Реализация репродуктивной функции у женщин с хронической болезнью почек (ХБП), возможности медикаментозной поддержки беременности, своевременная коррекция гестационных осложнений, выбор сроков родоразрешения и обеспечение адекватного качества жизни являются актуальной междисциплинарной проблемой. В последнее время отмечается четкая тенденция к увеличению распространенности ХБП, частота которой сопоставима с артериальной гипертензией и сахарным диабетом, составляет 10% и не различается между развитыми и развивающимися странами [1–3]. При этом большинство пациентов с ХБП находятся в репродуктивном возрасте, тогда как по достижении ХБП 3 стадии дальнейший почечный прогноз связан с неуклонным снижением функции почек, а по достижении 5 стадии или терминальной почечной недостаточности для многих первой линией в лечении является пожизненная заместительная почечная терапия, проведение которой сопряжено с большим количеством осложнений и значительным снижением качества жизни, в том числе со снижением возможностей реализовать репродуктивную функцию. Так, нарушения менструального цикла и аменорея у женщин, находящихся на диализе, встречаются в 73% случаев [4] и обусловливают низкую (0,9–7,0%) частоту наступления самостоятельной беременности, которая заканчивается благополучно лишь в 20–40% случаев [5–7]. Приоритетным методом лечения пациентов с терминальной почечной недостаточностью репродуктивного возраста является трансплантация почки. По данным реестров, около 40% реципиентов почечного трансплантата – женщины, каждая вторая из числа которых находится в возрасте до 30 лет [2, 4, 8]. Восстановление репродуктивной функции и способность к рождению здоровых детей стали важными показателями реабилитации пациентов с ХБП. После трансплантации почки сексуальная и репродуктивная функции восстанавливаются в течение 3–4 месяцев [5], а исходы беременности (часто неоднократной) более благоприятны по сравнению с таковыми на диализе [7, 9–11].
Впервые беременность после родственной трансплантации почки от сестры-близнеца у 21-летней пациентки с терминальной стадией ХБП была описана в 1963 г. J. Murray. Пациентка впоследствии родила двух детей и умерла спустя 55 лет после трансплантации [12]. Взгляды нефрологов в отношении беременности у реципиентов нефротрансплантата с конца 1980-х гг. трансформировались от категорических возражений до конструктивного взаимодействия с акушерами [13]. Так, описано более 14 000 успешных беременностей у пациенток с почечным аллотрансплантатом [14].
Вместе с тем особенности течения беременности, выбор вида и адекватных доз иммуносупрессивной терапии в соответствии с функцией нефротрансплантата и характером гестационных осложнений, оптимальный срок родоразрешения и дальнейшее функционирование трансплантированной почки являются актуальными вопросами, требующими детализации.
Благоприятный исход беременности после трансплантации почки возможен только при планировании беременности, мультидисциплинарном ведении акушером-гинекологом и нефрологом. В настоящее время нет единого консенсуса относительно сроков наступления беременности после трансплантации, поскольку имеются указания на взаимосвязь между временем наступления беременности и частотой акушерских и почечных осложнений. В рекомендациях Итальянского общества нефрологов 2018 г. были описаны «идеальные» условия для наступления беременности после трансплантации почки: удовлетворительная функция почки со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥60 мл/мин; отсутствие артериальной гипертензии или хорошо контролируемая артериальная гипертензия (однокомпонентная антигипертензивная терапия без повреждения органов-мишеней); отсутствие недавнего (в течение 1 года) эпизода отторжения трансплантата; протеинурия не более 500 мг/дл; низкие дозы иммуносупрессивной терапии (без использования тератогенных препаратов); интервал после трансплантации не менее 1–2 лет [15].
Известно, что физиологически протекающая беременность приводит к гиперфильтрации, внутрипочечной вазодилатации, увеличению потока плазмы без сопутствующего повышения внутригломерулярного давления. Возрастание СКФ примерно на 50% сопровождается снижением уровня сывороточного креатинина и мочевины [16]. Почечный аллотрансплантат также способен адаптироваться к физиологическим изменениям во время беременности: в I триместре увеличение СКФ приводит к снижению уровня креатинина, а к III триместру уровень креатинина постепенно возрастает и достигает исходного до беременности уровня [17]. По данным Davison, увеличение клиренса креатинина у реципиенток нефротрансплантата сопоставимо со здоровыми беременными на 10-й неделе гестации (34% и 38% соответственно) [18].
Вместе с тем многие исследователи сообщают о высокой частоте осложнений, возможно, связанных с иммуносупрессивной терапией: гипертензия, анемия, преэклампсия (ПЭ), преждевременные роды, маловесные плоды к сроку гестации, мертворождения, возможное ухудшение функции трансплантата [15, 19, 20].
В целом, если исключено применение тератогенных препаратов (микофеноловой кислоты и рапамицина), исходы беременности после трансплантации почки обусловлены теми же факторами риска, что и при ХБП (уровни сывороточного креатинина, СКФ, протеинурии, гипертензии) [15].
Согласно большинству исследований, иммуносупрессивная терапия подбирается индивидуально на основе концентрации препаратов в крови. Вследствие физиологического повышения СКФ даже небольшие изменения функции почек могут указывать на отторжение трансплантата, что диктует необходимость строгого мониторинга доз иммуносупрессивных препаратов в течение беременности [19, 21, 22].
Иммуносупрессивный механизм глюкокортикостероидов (ГКС) основан на ингибировании активности всех типов лейкоцитов. ГКС короткого действия являются предпочтительными в качестве иммуносупрессивной терапии, поскольку они инактивируются плацентарной 11-β-гидроксистеро-идегидрогеназой-2, уменьшая проникновение препарата к плоду на 90%. Учитывая, что длительное применение и/или высокие дозы ГКС могут быть ассоциированы с развитием гестационного диабета, развитием или нарастанием гипертензивных расстройств, преждевременным излитием околоплодных вод, дозировка препаратов ГКС должна быть снижена до максимально эффективной. Специальных рекомендаций по снижению дозировки препарата в период гестации в настоящий момент не существует, однако некоторые авторы считают максимально допустимой дозу, равную 15 мг/сут [23–25]. В нескольких исследованиях было исключено тератогенное влияние ГКС даже при внутривенном использовании больших доз [24, 25]. Прием ГКС показан беременным женщинам с почечным трансплантатом в качестве компонента основной иммуносупрессивной терапии [23].
Такролимус и циклоспорин, которые применяются в качестве поддерживающей иммуносупрессивной терапии, являются основными ингибиторами кальцинейрина. При схожих эффектах у этих препаратов различия в фармакокинетике обусловливают разные терапевтические дозы [23]. И такролимус, и циклоспорин метаболизируются ферментом цитохром Р-450, который синтезируется в печени и желудочно-кишечном тракте. При беременности активность цитохрома Р-450 увеличивается на 25–100%, что меняет метаболизм ингибиторов кальцинейрина [23, 26]. Концентрацию ингибиторов кальцинейрина (циклоспорина или такролимуса) рекомендуется определять 2 раза в неделю в I и II триместрах и 1 раз в неделю в III триместре [5]. В отсутствие протоколов по дозам иммуносупрессивной терапии во время беременности интерес представляют исследования Kim et al., которые на основании изучения уровней ингибиторов кальцинейрина (такролимуса и циклоспорина) рекомендуют с началом беременности увеличивать их дозу на 20–25% для поддержания оптимального уровня препаратов в крови [22], что согласуется с данными других исследователей [19].
Однако существенным недостатком ингибиторов кальцинейрина является васкулотоксичность. Циклоспорин вызывает обратимую дозозависимую вазоконстрикцию в связи с повышением продукции тромбоксана и эндотелина – одного из звеньев патогенеза преэклампсии. Проявлениями васкулотоксичности являются тромботическая микроангиопатия и хронический интерстициальный фиброз. Циклоспорин был первым оправданным препаратом в качестве иммуносупрессивной терапии после трансплантации; он чаще используется во время беременности по сравнению с такролимусом. Основные побочные эффекты связаны с васкулотоксичностью, гипертензией, высоким риском частоты инфицирования мочевыводящих путей [23, 25, 27]. Имеются данные о повышении концентрации циклоспорина в 5–10 раз в пуповинной крови по сравнению с материнским кровотоком, однако накопление препарата не было связано с риском врожденных пороков развития плода [28]. Распространенность врожденных аномалий плода среди женщин, получающих во время беременности циклоспорин, составляет 4–5%, что сопоставимо с соответствующим показателем в общей популяции (3–4%). Отмечен высокий риск преждевременных родов, маловесных к сроку гестации плодов. Следует отметить относительно высокий риск материнских осложнений, включая ПЭ и гестационную артериальную гипертензию (у 60–70% реципиенток, получающих циклоспорин) [5, 23].
Такролимус является ингибитором кальцинейрина, относящимся к группе природных макролидов. Согласно данным фармакологических исследований, в крови плода концентрация такролимуса составляет 50–70% материнской [29]. По сравнению с циклоспорином такролимус обладает более выраженным диабетогенным эффектом у матери, однако меньше влияет на гипертензивные расстройства [30]. Большое число литературных данных свидетельствует в пользу того, что применение такролимуса во время беременности у пациенток с нефротрансплантатом ассоциировано с благоприятными исходами, отсутствием повышенного риска отторжения трансплантата, потери трансплантата после беременности и снижения почечной функции [23, 31].
Открытие азатиоприна в 1962 г. впервые позволило осуществлять трансплантацию почки от генетически неидентичных доноров и стало настоящим прорывом в развитии трансплантологии. После появления микофенолата мофетила (ММФ) и циклоспорина препарат отошел на второй план, однако все еще активно применяется во время беременности вместо микофенолатов [15], обладающих тератогенным эффектом. Азатиоприн, или 6-меркаптопурин, не проникает через плаценту в значимых концентрациях; печень плода не способна метаболизировать азатиоприн в его активные метаболиты в связи с недостаточностью необходимого для этого фермента – инозинат фосфорилазы [28, 31]. Согласно результатам крупного мультицентрового ретроспективного исследования, проведенного в 2013 г., прием азатиоприна не оказывает негативного влияния на исходы беременности [32]. Азатиоприн является препаратом выбора для лечения пациенток группы высокого риска, страдающих аутоиммунными заболеваниями, во время беременности. Согласно ряду рекомендаций, азатиоприн также является препаратом выбора при ведении беременности у пациенток с трансплантатом [15, 23].
Микофеноловая кислота и ММФ строго противопоказаны во время беременности. ММФ ассоциирован с повышением риска врожденных дефектов лица и конечностей, в том числе гипоплазии ногтей, укороченного V пальца, микротии и врожденной расщелины губы и неба [33]. Всем женщинам репродуктивного возраста, впервые начинающим прием ММФ, необходимо проводить тест на беременность перед началом приема препарата с последующим контролем через 8–10 дней. Они должны быть информированы о важности применения эффективных методов контрацепции и рисках, связанных с незапланированной беременностью во время приема ММФ. Прием ММФ прекращают за 6 недель до планируемой беременности; чаще всего пациентки в этот период переводятся на безопасный для плода азатиоприн [15].
Вследствие применения иммуносупрессивных препаратов беременные после трансплантации подвержены высокому риску инфекционных осложнений, особенно инфекциям мочевыводящих путей. Частота последних, по данным литературы, достигает 40%. Физиологические изменения мочевых путей во время беременности, а также характерный для трансплантации гидронефроз предрасполагают к росту бактериальной флоры [5].
Длительное применение или высокие дозы ГКС, такролимуса могут быть ассоциированы с гестационным сахарным диабетом. Но, учитывая минимальные дозы, применяемые в качестве иммуносупрессивной терапии во время беременности, частота гестационного сахарного диабета, по данным различных авторов, варьирует от 3% до 8% [20, 34].
Побочные эффекты иммуносупрессивной терапии связаны с усугублением почечной дисфункции и риском отторжения нефротрансплантата, гипертензивных расстройств, в том числе преэклампсией (ПЭ), часто на фоне исходной хронической артериальной гипертензии, инфекциями мочевыводящих путей [35, 36].
Как правило, реципиенты нефротрансплантата страдают закономерной гипертензией. Нередко во время беременности отмечается усугубление гипертензивных расстройств, вплоть до развития ПЭ. По данным разных авторов, частота развития ПЭ после трансплантации колеблется от 15 до 38% [34, 37]. Также оказалась выше частота ранней ПЭ, диагностированной до 34 недель беременности. С одной стороны, при ПЭ имеют место изменения функционального состояния почек (гиперфильтрация, провоцирующая протеинурию, и гиперкоагуляция); с другой – сама почечная дисфункция у реципиенток нефротрансплантата создает условия для развития ПЭ. В связи с этим необходимы ранняя диагностика и профилактика ПЭ для предотвращения почечной недостаточности [38], поскольку гипертензивные расстройства во время беременности повышают риск преждевременных родов, задержку роста плода и риск потери трансплантата [39].
Дифференциальная диагностика ПЭ и гипертензии у реципиенток нефротрансплантата затруднена. Гиперурикемия не является надежным маркером для диагностики ПЭ, поскольку применяемые ингибиторы кальцинейрина могут повышать уровень мочевой кислоты. Кроме того, нарастание тяжести артериальной гипертензии и заметное увеличение протеинурии отмечаются при остром отторжении трансплантата, что затрудняет диагностику ПЭ. Надо отметить справедливое решение международных рекомендаций [40, 41] об исключении протеинурии как диагностического критерия ПЭ.
По данным You J.Y. et al., при развитии ПЭ дисфункция трансплантата отмечалась в 13,8% случаев, уровень креатинина выше 1 мг/дл был ассоциирован с увеличением риска развития ПЭ в 7,7 раза, а неблагоприятных исходов беременности – в 6,9 раза [42]. В этом плане заслуживают внимания несколько крупных исследований, которые рекомендуют назначение аспирина женщинам с высоким риском развития ПЭ, включая женщин с заболеваниями почек [5, 34, 43].
Представляют интерес неонатальные исходы у пациенток с нефротрансплантатом. Частота живорожденных детей у них сопоставима с общей популяцией – от 71% до 79%. Однако вследствие приема иммуносупрессивной терапии частота маловесных плодов к сроку гестации высока. Так, в метаанализе 2019 г. средний гестационный возраст новорожденных равнялся 34,9 недели, средняя масса новорожденных составила 2470 г [34].
Три фактора тесно связаны с потерей трансплантата или снижением его функции во время беременности: особенности антигипертензивной терапии, высокий уровень сывороточного креатинина, выраженная протеинурия [38, 44]. Реестр данных и исследования показывают, что сама беременность не оказывает влияния на функцию трансплантата в отсутствие этих факторов [45, 46]. В проспективном исследовании дисфункция трансплантата определялась как увеличение сывороточного креатинина на 0,3 мг/дл (до 215 мкмоль/л) или более во время беременности; при этом дисфункция трансплантата отмечалась в 44,1% [47], что было сопоставимо с ранее опубликованными данными о частоте дисфункции трансплантата, равной 49% [48]. По данным авторов, основной причиной дисфункции трансплантата явилась ПЭ, что согласуется с другими литературными данными [42].
Оценка функции почек во время беременности после трансплантации – сложная задача, что связано с отсутствием четких биохимических критериев, а стратификации на основе уровня сывороточного креатинина или сывороточного цистатина С не используются ввиду низкой информативности [38].
Выявление дисфункции трансплантата может быть затруднено вследствие физиологически возникающего снижения уровня креатинина, особенно в I и II триместрах. Однако в некоторых случаях отторжение трансплантата может манифестировать в виде незначительного повышения уровня сывороточного креатинина [49]. В связи с этим, основываясь на клиническом опыте, исследователи подчеркивают важность оценки наличия либо отсутствия физиологического увеличения функции почки для предикции исходов беременности после нефротрансплантации [10].
Во многих исследованиях авторы предлагают определять маркеры острого почечного повреждения (ОПП) в качестве предикторов гестационных осложнений при трансплантации почки, а также для оценки функции почек [50, 51].
При изучении прогностической значимости маркеров ОПП: ретинолсвязывающего протеина (RBP), молекулы почечного повреждения (KIM-1), липокалина, ассоциированного с желатиназой (NGAL), цистатина-С (Cystatin C), известного также под названием «ренальный тропонин», был показан высокий уровень чувствительности и специфичности комбинации маркеров ОПП в качестве прогнозирования ПЭ (sCystatin C, uRBP и uKIM-1 – 92% и 88% соответственно; sCystatin C, uNGAL и uKIM-1 – 94% и 80% соответственно; sCystatin C, uRBP и uNGAL – 90% и 72% соответственно; uRBP, uNGAL и uKIM-1 – 94% и 94% соответственно; тогда как в комбинации sCystatin C, uNGAL, uRBP и uKIM-1 чувствительность и специфичность были 100% и 98,20% соответственно) [50].
При оценке маркеров функции почек у беременных с нефротрансплантатом с наличием или отсутствием ПЭ авторы использовали определение уровня сывороточного креатинина, протеинурии, подоцитурии, соотношения белок/креатинин в моче (urinary protein/creatinin ratio (uPCR)), соотношения альбумин/креатинин в моче (urinary albumin/creatinin ratio (uACR)), ретинолсвязывающего протеина (RBP). Уровни сывороточного креатинина (Р<0,001), протеинурии (Р<0,001) и PCR (Р<0,001) постепенно повышались во время беременности и снижались после родов, в отличие от ACR, который сохранялся высоким в течение беременности и даже после родов (Р<0,001). Чувствительность и специфичность PCR в качестве предиктора ПЭ были высокими в исследуемой группе (96% и 94% ретроспективно). Подоцитурия достоверно не коррелировала с маркерами почечной функции или исходами для матери и плода (ПЭ, преждевременными родами, весом плода к сроку гестации). Увеличение ACR, уровня сывороточного креатинина и RBP было связано с преждевременными родами и ПЭ. Авторы отмечают, что до этого ни одно исследование не оценивало уровень RBP у реципиенток нефротрансплантата с ПЭ, однако их результаты указывают на возникновение дисфункции реабсорбции в проксимальных канальцах. Связано ли повышение уровня RBP с ПЭ, хронической дисфункцией или с обоими осложнениями, авторами не установлено [51].
Серьезным осложнением беременности для матери является отторжение трансплантата. В результате изменения объема циркулирующей крови определение концентрации иммуносупрессивных препаратов в крови может быть затруднено. Согласно рекомендациям Американского общества трансплантологов, чтобы предупредить отторжение трансплантата, дозы иммуносупрессивной терапии во время беременности должны быть адекватными, необходим постоянный мониторинг уровня препаратов в крови. В связи с развитием гиперфильтрации в трансплантированной почке при беременности диагностика отторжения трансплантата на основе мониторинга уровня сывороточного креатинина может быть затруднена. В подобных случаях при подозрении на отторжение трансплантата может быть рекомендовано проведение биопсии почки под ультразвуковым контролем [52].
Как было показано ранее, частота отторжения аллотрансплантата не увеличивается во время беременности или через 3 месяца после родов и варьируется от 1% до 14,5%, что сопоставимо с показателями для небеременных реципиентов [20].
Несколько исследований, анализирующих отдаленные результаты функции нефротрансплантата после беременности и сравнивающих их с таковыми у нерожавших, показали отсутствие различий в оценке функции почки через 1 год, 5 и 10 лет и сопоставимость с числом выживаемости трансплантата более 15 лет [53, 54].
Установлено отсроченное влияние беременности на функцию трансплантата: уровень креатинина до беременности (ОШ 1,71; ДИ 95%), возраст на момент трансплантации (ОШ 1,13; ДИ 95%), интервал между трансплантацией почки и наступлением беременности (ОШ 2,14; ДИ 95%) [54].
По данным литературы, возникновение почечной дисфункции во время беременности не оказывает дополнительного влияния на прогноз существования трансплантата, но этот вопрос требует дальнейшего изучения [47].
Несмотря на адаптивные изменения трансплантата, имеются противоречивые данные относительно влияния беременности на прогрессирование почечной дисфункции и выживаемость трансплантата. Адаптация трансплантата не у всех реципиентов одинакова; могут происходить морфологические и функциональные изменения, что повышает риск перинатальной смертности и заболеваемости [55].
Заключение
Таким образом, течение и исходы беременности у реципиенток нефротрасплантата во многом определяются его исходной функцией, особенностями и режимами иммуносупрессивной терапии, наличием гипертензии, инфекционных осложнений и т.д. Вместе с тем, учитывая обратимый характер дисфункции нефротрансплантата во время беременности, важным направлением исследований являются поиски предикторов почечного повреждения на ранних стадиях, которые в значительной мере, благодаря своевременным лечебно-диагностическим мероприятиям, позволят снизить частоту осложнений беременности, неблагоприятных ее исходов и продлить «возраст» нефротрансплантата в долгосрочной перспективе.
