Вопросы охраны материнства и детства являются одними из приоритетных направлений современной медицины. Неблагоприятная демографическая ситуация в нашей стране и большой процент потерь желаемых беременностей обусловливают не только медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы. В настоящее время практически у каждой пятой женщины беременность прерывается самопроизвольным выкидышем. Невынашивание беременности не имеет тенденции к снижению, а при современной демографической ситуации эта проблема приобретает особое значение.
К основным причинам гибели эмбриона, кроме анатомических, эндокринных и инфекционных
относятся генетические и иммунные аномалии, которые могут приводить к выкидышам (спорадическим или привычным).
Анатомические причины
Около 15% женщин с невынашиванием беременности имеют аномалии анатомического строения
матки, являющиеся основной причиной выкидышей [1, 2, 8]. Эти аномалии можно разделить на 3 категории: нарушения нормального процесса слияния зачатков матки (аномалии мюллерова протока: внутриматочная перегородка, однорогая матка, двурогая матка, удвоение матки); нарушения размеров или кровоснабжения матки за счет миомы, полипов эндометрия; нарушения функции шейки матки.
В настоящее время для постановки диагноза проводят ультразвуковое исследование, гистеросальпингографию, гистероскопию.
Оперативное лечение наиболее эффективно при наличии внутриматочной перегородки. Большинство специалистов отдают предпочтение гистерорезектоскопии. Частота последующих выкидышей у женщин данной группы составляет 10% по сравнению с 90% до операции [2, 17].
У большинства женщин миома матки не приводит к снижению фертильности и осложнениям во время беременности. Самопроизвольный выкидыш, связанный с миомой, возникает вследствие больших размеров или особенностей расположения узла миомы. Наиболее вероятно самопроизвольное прерывание беременности при подслизистом расположении миомы матки. Интрамуральные миоматозные узлы больших размеров, приводящие к сужению полости матки и тем самым нарушающие кровообращение в месте имплантации плодного яйца, также могут выступать в качестве причины прерывания беременности на ранних сроках [1, 8, 17].
Внутриматочные синехии являются редкой причиной самопроизвольного выкидыша. Диагноз устанавливается на основании гистеросальпингограммы или гистероскопии, лечение – разделение
внутриполостных спаек под визуальным контролем в процессе гистероскопии [2, 4, 16].
Расширение внутреннего зева во время беременности является грозным признаком. В начале беременности расширение внутреннего зева и кровотечение, как правило, означает начавшийся самопроизвольный аборт; в конце – расширение внутреннего зева на фоне схваткообразных болей – это признак начинающихся родов (которые считаются преждевременными, если начинаются ранее 37 нед гестации).
Известно, что причины истмико-цервикальной недостаточности могут быть врожденными и приобретенными. Различают врожденные нарушения строения шейки с относительным дефицитом
соединительнотканных волокон и относительным увеличением доли гладкомышечной ткани, врожденную гипоплазию шейки. Приобретенные причины возникают в результате травмы шейки
механическими дилататорами или кюреткой, при конизации или расширенной биопсии, а также
вследствие повреждения шейки в родах.
Несостоятельность шейки матки приводит к ее раскрытию во II триместре, что сопровождается пролабированием (выпячиванием) плодного пузыря или разрывом плодных оболочек и преждевременным прерыванием беременности. В некоторых ситуациях при преждевременном раскрытии шейки матки и неповрежденных плодных оболочках наложение швов на шейку матки позволяет сохранить беременность. В этой ситуации также может потребоваться применение лекарственных препаратов, снижающих тонус матки. Хирургическая коррекция истмико-цервикальной недостаточности в некоторых случаях может быть технически трудновыполнимой, и зачастую сохранить беременность не удается. Часто эффективные терапевтические мероприятия требуются во время последующей беременности. Как правило, наложение швов на шейку матки планируется во II триместре беременности [1, 2, 5, 7, 8].
Эндокринные причины
Эндокринные нарушения в структуре причин привычного выкидыша составляют 8–20%. Наиболее значимыми из них являются: недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), гиперандрогения, дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет [1, 3, 9, 10]. Самой частой известной причиной привычного выкидыша является НЛФ, заключающаяся в недостаточном влиянии прогестерона на эндометрий. По данным некоторых ученых [2, 3, 6, 10], доля НЛФ в этиологии привычного невынашивания составляет 5–40%. Для нормальной имплантации необходима синхронизация овуляции с «окном рецептивности»
эндометрия, ключевую роль в формировании которого играет прогестерон. Клинически снижение уровня прогестерона выражается в укорочении лютеиновой фазы (менее 11 дней) и подтверждается гистологически.
По данным ряда авторов, при гиперандрогении любого генеза наиболее часто прерывание беременности наступает в I триместре по типу неразвивающейся, или анэмбрионии. Повышение
уровня андрогенов приводит, с одной стороны, к гибели зародыша непосредственно, а с другой
– к плацентарной недостаточности [3, 6, 9, 13]. На более поздних сроках – 24–26, 28–32 нед возможны следующие нарушения: развитие тяжелой плацентарной недостаточности, задержка
роста плода, что в отдельных случаях приводит к антенатальной гибели плода.
Гормоны щитовидной железы также играют определенную роль в развитии беременности, поэтому нарушение функции железы как в сторону повышения, так и снижения, может оказать существенное влияние на течение беременности. Системные эндокринные заболевания, такие как сахарный диабет и нарушения функции щитовидной железы, безусловно, связаны с проблемой невынашивания беременности, однако при адекватной терапии они не увеличивают риск ее прерывания.
Тромбофилические причины
Склонность к избыточному свертыванию крови у женщин (тромбофилия) является одной из важных причин привычного невынашивания беременности. Для диагностики нарушений свертывания крови исследуют гемостазиограмму, определяют уровни Д-димера, волчаночного антикоагулянта, гомоцистеина, аутоантител.
По некоторым литературным источникам аутоиммунные состояния могут явиться причиной привычного невынашивания в 10% случаев [2, 4, 9, 11, 16, 19, 20]. Антифосфолипидный синдром (АФС) – аутоимммунная дисфункция, связанная с невынашиванием беременности. Фосфолипиды являются основными компонентами клеточных мембран, в том числе клеток плаценты. Антитела к фосфолипидам – это разнообразная группа иммуноглобулинов, взаимодействующих со многими фосфолипидами клеточной мембраны. Они способны повреждать клетки эндотелия и мембрану тромбоцитов, ингибировать синтез простациклинов [3, 10]. Результатом является повышение адгезии тромбоцитов и относительное увеличение уровня тромбоксана, что в целом повышает частоту тромбозов. Частота встречаемости АФС у пациенток с привычным выкидышем составляет 27–42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 90–95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам [7, 14]. Микротромбозы в сосудах формирующегося хориона нарушают его функцию, что заканчивается гибелью эмбриона.
Антитела к кардиолипину в средних или высоких титрах оказывают негативное влияние на исход беременности. Повышенные титры аутоантител к ДНК могут вызывать воспалительные изменения в плаценте и запускать реакцию отторжения плода. β-2-гликопротеин-I ингибирует внутренний путь свертывания крови, является кофактором для аутоантител к кардиолипину. Кроме того, β-2-гликопротеин-I является первичным антигеном для антифосфолипидных антител. Присутствие антител к β-2- гликопротеину-I может быть связано с развитием артериального и венозного тромбозов, венозной тромбоэмболии, тромбоцитопении и невынашиванием беременности.
Известно, что при аутоиммунном тиреоидите возникает аутоиммунный ответ на белок тиреоглобулин. На следующем этапе заболевания могут поражаться митохондрии клеток щитовидной железы, что сопровождается появлением антител к тиреоидной пероксидазе, а иногда и к микросомальному тиреоидному антигену. Далее следует включение в аутоиммунный процесс CD56+ NK-клеток и В1-клеток (CD19+5+). Считается, что именно повышение уровня CD56+ и B1-клеток и является решающим фактором запуска реакций отторжения беременности при аутоиммунных процессах.
В качестве рутинных тестов для скрининга АФС при привычном невынашивании беременности используют:
1. Один из коагуляционных тестов (АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время) для выявления активации протомбинактиваторного комплекса.
2. Определение антител к кардиолипину (положителен у 2–3% людей в популяции, у 7–45%
женщин с привычным невынашиванием).
3. Определение волчаночного антикоагулянта (положителен в 1–2% в популяции и у 10% женщин с привычным невынашиванием).
Волчаночный антикоагулянт является ингибитором противосвертывающей системы крови. Присутствуя в крови, он повышает свертывающую активность системы гемостаза, что неблагоприятно влияет на процесс имплантации зародыша, течение всей беременности, развитие плода.
Определение уровня Д-димера является высокоспецифичным и чувствительным маркером тромбообразования. Нормальный его уровень позволяет с точностью 98% исключить состояния, сопровождающиеся повышенным тромбообразованием.
Для диагностики гипергомоцистеинемии определяют уровень гомоцистеина в крови, который является продуктом метаболизма метионина – одной из 8 незаменимых аминокислот организма и обладает выраженным токсическим действием на клетку. В норме гомоцистеин не накапливается; циркулирует в крови, повреждает сосуды, тем самым повышая свертываемость крови, образование микротромбов в сосудах. Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты.
Инфекционные причины
Доказано неблагоприятное влияние на течение беременности персистирующей патогенной и условно-патогенной флоры: хламидий, уреаплазмы, микоплазмы, вируса простого герпеса, цитомегаловируса, токсоплазмы и др. [3, 4, 6, 15]. Инфекционные заболевания беременных оказывают неблагоприятное влияние на плод, как в результате непосредственного воздействия на него возбудителя, вызывающего первичную фетопатию, так и вследствие поражения плаценты, индуцируя плацентарную недостаточность и вторичную фетопатию [1, 3, 5, 17]. Вирусные заболевания могут приводить к анэмбрионии, неразвивающейся беременности, самопроизвольным выкидышам, порокам развития плода, внутриутробной инфекции, проявляющейся в постнатальном периоде. По данным некоторых
ученых, в 62,5% случаях в анамнезе беременных с привычным невынашиванием имеются сведения о наличии специфических антител к цитомегаловирусу [4, 7, 9, 20].
Антибактериальная терапия, подобранная индивидуально, помогает нормализовать иммунологические процессы в эндометрии, создать благоприятные условия для последующей имплантации и предотвратить инфекционное поражение эмбриона.
По некоторым данным, повышение частоты преждевременного прерывания беременности во II и III триместрах связано с бактериальным вагинозом, но для самопроизвольного аборта I триместра эта закономерность не обнаружена [7, 10, 14]. По другим сообщениям, лечение бактериального вагиноза во время беременности метронидазолом снижает риск преждевременных родов, но эффективность такой терапии была отмечена только у тех пациенток, у которых в прошлом были преждевременные роды.
Генетические причины
Как минимум 50% диагностированных беременностей, спорадически прерывающихся в I триместре, сочетаются с хромосомными аномалиями [3, 10]. При более позднем прерывании беременности их частота тоже повышена (более 30% – во II триместре и около 5% – в III). Хромосомные аномалии часто обнаруживают при спорадических выкидышах и гораздо реже – при привычных. Доля генетических нарушений в структуре причин привычного невынашивания относительно мала и составляет 3–6% у женщин с тремя и более выкидышами в анамнезе [9, 14]. Вероятно, это объясняется случайностью мутаций, что обусловливает редкое повторение этой патологии (например, аномалии в родительских клетках-предшественницах гамет). Так, триплоидия из-за нерасхождения хромосом при сперматогенезе приводит к полному или частичному пузырному заносу с пролиферацией трофобласта; трисомия, Х-моносомия, триплоидия из-за нерасхождения при овогенезе – к выкидышу с повреждением трофобласта.
При повторной неразвивающейся беременности измененный хромосомный набор эмбриона может быть обусловлен аномальным кариотипом родителей, встречающимся у 7% супружеских пар. В таких случаях необходимо обращать внимание на особенности семейного анамнеза: наличие в семье врожденных аномалий, детей с задержкой умственного развития, родственников с бесплодием и невынашиванием беременности неясного генеза, случаев перинатальной смертности. Целесообразно у пар с двумя и более выкидышами (особенно при отсутствии здоровых детей) тщательно собирать семейный анамнез, исследовать кариотип супругов.
Аллоиммунные причины
Каждый человек обладает индивидуальным набором HLA-антигенов. Короткое плечо шестой хромосомы человека содержит группу генов, известных как главный комплекс гистосовместимости – MHC (major histocompatibility complex). Другое наименование этой группы генов – гены HLA, поскольку именно они кодируют выработку в организме специфических белков – человеческих лейкоцитарных антигенов – HLA (human leucocyte antigens,). Выделяют 2 класса антигенов HLA. Антигены класса I присутствуют на поверхности всех клеток, антигены класса II – на поверхности клеток, участвующих
в иммунологических реакциях (B-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток).
Аллоантигенами являются любые антигены другого индивида. Плацента и эмбрион также наполовину состоят из отцовского, чужого генетического материала. Некоторые исследователи предполагают, что идиопатическое привычное невынашивание связано с аллоиммунными механизмами [3, 5, 11, 13, 18]. Существуют данные о том, что полное несовпадение HLA-генотипов благоприятно для развития беременности. У супружеских пар, имеющих общие аллели системы HLA класса II риск невынашивания беременности достоверно больше, чем у пар, не имеющих идентичных аллелей по HLA. Большое число
антигенов HLA, совпадающих у супругов, приводит к тому, что организм матери не распознает эмбрион как плод, а воспринимает его как измененную (мутированную, раковую) клетку собственного организма, против которой начинает работать иммунная система. Исследования на мышах показали, что эмбрионы, отличающиеся от матерей по антигенам MHC, имеют больше шансов на выживание, чем эмбрионы с большим соответствием по этим антигенам [6, 10, 11, 17, 19].
Таким образом, ребенок является наполовину чужеродным для организма матери. Эта «чужеродность» является нормальным физиологическим явлением, запускающим иммунологические реакции, направленные на сохранение беременности. Формируется клон иммунных клеток, вырабатывающий специальные «защитные» (блокирующие) антитела. Несовместимость супругов по HLA-антигенам и отличие зародыша от материнского организма является важным моментом, необходимым для сохранения и вынашивания беременности [11, 13, 16].
Адекватное обследование и выявление причин невынашивания беременности в каждом конкретном случае позволяет разработать оптимальные методы профилактики и рациональной подготовки супружеских пар, имеющих репродуктивные потери в анамнезе, к последующей беременности и добиться ее успешного завершения. Комплексная медикаментозная терапия в ряде случаев позволяет достичь вынашивания беременности. Однако остается категория больных, резистентных к лекарственной терапии, что диктует необходимость в проведении более расширенного обследования с последующей предгравидарной подготовкой.
