Многие пациенты с аутоиммунными заболеваниями сталкиваются с проблемами в реализации репродуктивной функции. Отрицательное влияние на фертильность могут оказывать изменение иммунологического статуса при развитии патологии и терапия основного заболевания [1]. Достижения репродуктивной медицины позволяют таким пациентам реализовать репродуктивную функцию в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), однако ограничением применения данных методик является снижение овариального резерва, связанное с приемом гонадотоксичной терапии, а также высокий риск обострений основного заболевания, обусловленный повышением уровня эстрогенов на фоне стимуляции суперовуляции.
Системная красная волчанка (СКВ) – это хроническое мультисистемное воспалительное аутоиммунное заболевание неясной этиологии, характеризующееся выработкой аутоантител и широким спектром клинических и иммунологических проявлений. Заболевание имеет хроническое волнообразное течение и сопровождается периодами обострений и ремиссии [2]. Нередко СКВ ассоциирована с антифосфолипидным синдромом (АФС) – тромбофилическим состоянием и связанными с ним потерями беременности, при котором аутоантитела продуцируются к множеству фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков [3]. Распространенность СКВ варьирует от 40 случаев на 100 тысяч населения среди стран Северной Европы до 250 случаев на 100 тысяч населения в США [4]. В России заболеваемость составляет примерно 220 случаев на 100 тысяч населения в год, причем пик заболеваемости приходится на возраст 15–25 лет [5]. Основными патофизиологическими особенностями заболевания являются образование аутоантител и отложение комплексов антиген-антитело в базальных мембранах тканей органов, где они вызывают воспалительные реакции. В ходе исследования Lahita R.G. et. al. (1999) была проведена оценка соотношения мужчин и женщин с СКВ в разных возрастных группах. Результаты показали, что соотношение между женщинами и мужчинами составляет 3:1 среди детей до пубертатного периода, тогда как у взрослых это соотношение увеличивается до 15:1, а после менопаузы снижается до 8:1 [6]. Высокую распространенность СКВ среди женщин репродуктивного возраста связывают с особенностями действия эстрогенов на иммунную систему [7]. Иммунные клетки (В-клетки, Т-клетки, моноциты, дендритные макрофаги) экспрессируют родственные рецепторы эстрогенов ERa и ERb (ядерные изоформы и/или мембранные рецепторы). Связываясь с этими рецепторами и активируя несколько сигнальных путей, эстрогены играют важную роль как в иммунитете, так и в развитии аутоиммунных реакций [8].
В то время как в прошлом наличие у женщины СКВ считалось абсолютным противопоказанием к реализации репродуктивной функции в связи с высоким риском обострения болезни и невынашивания беременности, на сегодняшний день репродуктивные исходы у пациенток с СКВ и АФС значительно улучшились благодаря планированию и правильному ведению беременности [9]. Однако несмотря на то, что некоторые пациентки способны достичь самостоятельной беременности, значительная часть больных с СКВ и АФС имеет проблемы с реализацией репродуктивной функции. Результаты продольного обсервационного исследования показали, что 64% пациенток с СКВ имеют меньше детей, чем планировали изначально [10]. Также в ходе исследования, проведенного в 2011 г., было установлено, что уровни антимюллерова гормона у пациенток с СКВ были значительно ниже контрольных значений [11].
Нарушения репродуктивной функции у пациенток с СКВ могут быть обусловлены следующими механизмами.
- 1. Хроническим воспалительным состоянием, которое влияет на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [12].
- 2. Наличием аутоиммунного оофорита, способного вызывать повреждение яичников и снижение овариального резерва [13].
- 3. Гиперпролактинемией, связанной с обострениями заболевания, и в свою очередь оказывающей влияние на процесс овуляции [14].
- 4. Аномальным маточным кровотечением, которое может быть вызвано тромбоцитопенией, наличием АФС и лекарственной терапией [15].
Цитотоксические иммуносупрессанты, такие как циклофосфамид (CYC), азатиоприн (АЗА), метотрексат и микофенолата мофетил применяются для лечения СКВ при волчаночном нефрите, поражении центральной нервной системы, легких и васкулите. Однако лечение CYC способно привести к преждевременной недостаточности яичников. Данный отрицательный эффект препарата является дозозависимым, а также коррелирует с возрастом пациентки [16]. Известно, что CYC индуцирует повреждение и апоптоз как клеток гранулезы, так и ооцита в фолликуле, вызывая преждевременное истощение овариального резерва [17].
Другой аспект, который следует учитывать, заключается в том, что женщины с СКВ часто откладывают беременность на более поздний срок, что ассоциировано и с физиологическим снижением фертильности [18].
Исходя из всего вышеперечисленного, в настоящее время все большее число женщин с данным заболеванием прибегают к программам ВРТ [19]. Однако существующие протоколы стимуляции суперовуляции способны увеличить риск обострения основного заболевания, тромботических осложнений и синдрома гиперстимуляции яичников [20]. А при наличии волчаночного антикоагулянта риск венозных тромбоэмболий в ходе стимуляции яичников увеличивается в шесть раз [21]. Активная СКВ, плохо контролируемая артериальная гипертензия, прогрессирующее заболевание почек, тяжелая вальвулопатия или сердечно-сосудистые осложнения, а также предшествующие тромботические явления – ситуации, которые ставят под вопрос возможность проведения программы ЭКО, в частности из-за высокого риска развития осложнений при наступлении беременности [22]. Учитывая все вышесказанное, крайне важно индивидуализировать подходы к применению программ ЭКО у данной группы пациенток. Мягкая стимуляция яичников, сегментация цикла, перенос одного эмбриона и применение антитромботической профилактики – меры, способные снизить риск осложнений у данного контингента больных [23].
Клиническое наблюдение
Представлено клиническое наблюдение успешного проведения программы ЭКО с последующей криоконсервацией эмбрионов у пациентки с тяжелым течением СКВ и АФС.
Больная Ш., 33 лет, без отягощенной наследственности и аллергологического анамнеза. Впервые обратилась в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» в апреле 2019 г. с жалобами на отсутствие беременности в течение 2 лет регулярной половой жизни без контрацепции. Наблюдается в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» с диагнозом «СКВ, хронического (по началу) течения, стадия медикаментозной ремиссии в сочетании с АФС: один случай потери беременности на раннем сроке, рецидивирующий тромбофлебит нижних конечностей, сочетанный митральный порок сердца с преобладанием недостаточности, сетчатое ливедо; позитивные антитела к фосфолипидам. В анамнезе: нефрит с нефротическим синдромом и артериальной гипертензией; эписиндром, эритематозные высыпания, гематологические (анемия, тромбоцитопения) и иммунологические нарушения, антинуклеарный фактор (+). Осложнения: Почечная недостаточность 1 ст. Снижение минеральной плотности костной ткани до степени остеопороза»
Больна ревматическим заболеванием с 10-летнего возраста (1997), когда после инсоляции появились эритематозные высыпания на коже лица и туловища, фебрилитет; перенесла тромбофлебит нижних конечностей. При обследовании в детской областной клинической больнице по месту жительства (г. Ульяновск), в ММИ им. И.М. Сеченова г. Москвы выявлены гематологические нарушения (гемоглобин 56 г/л, тромбоциты 70×109/л). Данными стернальной пункции исключено гематологическое заболевание, диагностирована СКВ в сочетании с АФС, проводилось лечение: пульс-терапия с преднизолоном (ПЗ) 150 мг №3 и циклофосфаном (ЦФ) 300 мг с последующим приемом внутрь 40 мг/сут. ПЗ и АЗА 50 мг/сут. В последующие 4 года (1998–2001) – 3 эпизода рецидива тромбофлебита нижних конечностей; к терапии добавлен синкумар с заменой позднее на тромбоАСС; с 2000 г. назначен плаквенил (Пл) 200 мг/сут на фоне постоянного приема ПЗ в поддерживающей дозе 5 мг/сут.
В 2002 г. присоединяется нефрит с артериальной гипертензией, была усилена глюкокортикоидная и цитотоксическая терапия (метипред (МП) внутрь 24 мг/сут, АЗА 100 мг/сут), на фоне которой появились симптомы медикаментозного синдрома Иценко–Кушинга (избыточный вес, стрии).
С 2005 г. – повышение креатинина (до 151 мкмоль/л) и мочевины крови (почечная недостаточность), выявлен остеопороз (по данным денситометрии костей). Терапия: МП 16 мг/сут, АЗА 100 мг/сут в сочетании с Пл 200 мг/сут. В 2009 г. (в течение 6 месяцев ежемесячно) проводился программный плазмаферез с ведением 500 мг солумедрола после каждой процедуры; продолжала прием МП 16 мг/сут внутрь, назначен микофенолата мофетил 1 г/сут. 2010 г. – пункционная биопсия почки, подтвержден волчаночный нефрит. По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга были зафиксированы ишемические очаги в левой лобной области. При эхокардиографии установлен сочетанный митральный порок сердца с преобладанием недостаточности. Выявлены синдром Рейно, сетчатое ливедо. Терапия: МП 32–16 мг/сут, продолжала прием микофенолата мофетила 1 г/сут (отменен в 2011 г.) и Пл; добавлен депакин 750 мг/сут (противоэпилептическое средство).
С 2010 г. – относительная стабилизация по ревматическому заболеванию. Планирование беременности.
Рекомендации ревматолога: забор яйцеклетки в естественном цикле с последующим вступлением в программу суррогатного материнства.
В 2014 г. – 1-я естественная беременность, закончилась полным самопроизвольным выкидышем в сроке 5–6 недель, без осложнений.
В 2016 г. – 2-я естественная беременность прервана в сроке 7–8 недель по медицинским показаниям (обострение ревматического заболевания: нарастание протеинурии, манифестация эписиндрома, к терапии был добавлен депакин) – вакуумная аспирация – без осложнений.
В 2018 г. – 2 программы ЭКО по месту жительства в протоколе с антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ) и рекомбинантным ФСГ (750 МЕ) без переноса и криоконсервации эмбрионов. В ходе первой программы, было получено 3 ооцита, в ходе второй программы – 4 ооцита, в обоих случаях эмбрионы остановились в развитии на 5-е сутки культивирования. Обострения по основному заболеванию не было.
В 2019 году на момент консультации сохранялась артериальная гипертензия (АД до 140/90 мм рт.ст.), суточная протеинурия 0,40–0,26 г, снижение клубочковой фильтрации почек до 47 мл/мин и повышение креатинина (134 мкмоль/л) и мочевины (9,5 ммоль/л) крови; гипопротеинемия 57 г/л, гиперхолестеринемия 7,64 ммоль/л; низко позитивные IgG антитела к фосфолипидам –12,8 ед/мл (норма до 10).
Терапия: МП 8 мг/сут, Пл 200 мг/сут, эналаприл 20 мг/сут, альфа D3 2 мкг/сут.
Рекомендации ревматолога по планированию беременности: стимуляции яичников является высоким риском для обострения СКВ и тромботических осложнений. Вынашивание беременности не рекомендуется.
Из гинекологического анамнеза.
Менархе в 13 лет, менструации регулярные, через 28 дней по 5 дней умеренные, безболезненные. Гинекологические заболевания и операции пациентка отрицает.
Уровни гормонов крови на 3-й день менструального цикла: ФСГ – 14,3 МЕ/л, эстрадиол – 112 пмоль/л, антимюллеров гормон – 0,22 нг/мл, тиреотропный гормон – 1,26 мкМЕ/мл.
По данным ультразвукового исследования органов малого таза на 3-й день менструального цикла: тело матки нормальных размеров и формы, М-эхо – 3 мм; правый яичник содержит функциональное образование диаметром 16 мм, левый яичник содержит 2 антральных фолликула.
Супругу 34 года, соматически здоров. Данные спермограммы: концентрация сперматозоидов в 1 мл - 46 млн, категория подвижности сперматозоидов (а + в) – 1,3 %, патологические формы сперматозоидов – 99%. Заключение андролога по месту жительства: астенотератозооспермия.
Диагноз, установленный в НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова: Бесплодие II. Мужской фактор. Снижение овариального резерва. Функциональное образование правого яичника.
Несмотря на существующие высокие риски возможных осложнений программы ЭКО и беременности, о которых с пациенткой проведена беседа, она продолжала настаивать на реализации репродуктивной функции.
В августе 2019 г. пациентка вновь обратилась в НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова для проведения программы ЭКО. Был проведен консилиум. Решение консилиума: учитывая настойчивое желание женщины реализовать репродуктивную функцию, предложено проведение программы ЭКО с криоконсервацией эмбрионов. Ввиду невозможности вынашивания беременности пациенткой самостоятельно рекомендовано проведение программы суррогатного материнства согласно приказу Минздрава России № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».
В октябре 2019 г. пациентке была проведена программа ЭКО/ИКСИ в модифицированном клинико-эмбриологическом протоколе с антГнРГ и дозреванием ооцитов in vitro (НМИЦ АГП). Стимуляция препаратами человеческого менопаузального гонадотропина в дозе 150 МЕ в день началась с 5-го дня менструального цикла (суммарная доза 1050 МЕ). Введение антГнРГ с целью минимизации риска гиперэстрогении начинали со 2-го дня гонадотропной стимуляции яичников и продолжали до дня введения триггера овуляции – хорионического гонадотропина (10 000 МЕ). При трансвагинальной пункции яичников получено 4 ооцита. Один зрелый ооцит М2 оплодотворили методом ИКСИ. Оставшиеся ооциты дозревали in vitro в течение 24 ч с использованием сред для in vitro maturation (IVM), которые затем были также оплодотворены методом ИКСИ. Произведена криоконсервация 2 эмбрионов на стадии дробления.
В ходе стимуляции суперовуляции неоднократно оценивались клинико-лабораторные параметры, в том числе общий и биохимический анализ крови, а также параметры гемостазиограммы и D-димер. Отклонений от референсных значений выявлено не было. Профилактически с первого дня стимуляции яичников был назначен низкомолекулярный гепарин (Эноксипарин натрия 0,4 мл), который был отменен за 24 ч до трансвагинальной пункции и возобновлен на следующий день после проведения процедуры.
На ноябрь 2019 г. состояние пациентки стабильное, пациентка продолжает терапию основного заболевания в полном объеме и готовится вступить в программу суррогатного материнства.
Обсуждение
В течение многих десятилетий вопрос реализации репродуктивной функции у пациенток с СКВ не освещался, в ряде случаев заболевание являлось абсолютным противопоказанием для наступления беременности. На сегодняшний день беременность таким пациенткам не противопоказана, однако вопрос о методах ее достижения остается открытым. Течение заболевания и применение некоторых лекарственных препаратов для его терапии могут оказывать отрицательное влияние на функцию репродуктивной системы, в ряде случаев приводя к бесплодию.
Представленное клиническое наблюдение наглядно демонстрирует с одной стороны снижение овариального резерва у пациентки с длительным течением СКВ с АФС и цитотоксичной терапией в анамнезе, и, с другой стороны, возможность обострения заболевания и повышение тромботического риска на фоне гиперэстрогении вследствие овариальной стимуляции. Однако риск обострений остается низким при хорошей компенсации заболевания, назначении адекватной терапии, соответствующей степени активности заболевания и антитромботической профилактики [20]. В свою очередь, применение стандартных протоколов стимуляции суперовуляции у данной группы пациенток затруднительно, необходимо создание индивидуальных модифицированных протоколов с учетом эффективности и безопасности проведения программы ЭКО в каждом конкретном случае, а также соблюдение мер профилактики осложнений у женщин с наличием АФС.
Определенный тип (низкодозовый аспирин (LDA), низкомолекулярный гепарин (LMWH)) и дозировку (профилактическая или клинически результативная) антитромботического лечения следует рекомендовать, как на этапе проведения программы ЭКО, так и во время беременности в соответствии с индивидуальным профилем риска. Применение LDA следует прекращать за три дня до трансвагинальной пункции яичников и возобновлять на следующий день. Пациенты, получающие LMWH, должны прекратить введение препарата по крайней мере за 12 ч до процедуры и возобновить его в тот же день в условиях отсутствия кровотечения. Пациенты с наличием антифосфолипидных антител, которые не принимают LDA во время периода стимуляции яичников, должны начать прием LDA в день переноса эмбрионов, обычно в комбинации с LMWH (прием которого будет продолжен во время беременности) [24].
Заключение
Таким образом, представленное клиническое наблюдение тяжелой СКВ в сочетании с АФС у пациентки с сочетанным бесплодием, снижением овариального резерва и невозможностью вынашивания беременности в связи с высоким риском осложнения основного заболевания свидетельствует о необходимости разработки и внедрения в клиническую практику индивидуальных протоколов стимуляции яичников с минимизацией риска осложнений заболевания, а также своевременного сохранения генетического материала при использовании гонадотоксичной терапии.
