Современные аспекты роли инсулинорезистентности, системного воспаления и оксидативного стресса в патогенезе гиперандрогении и нарушений фолликулогенеза у пациенток с синдромом поликистозных яичников

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.5.55-63

Белова И.С., Хащенко Е.П., Уварова Е.В.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой патологический симптомокомплекс, характеризующийся олиго-ановуляцией, гиперандрогенией, нарушением структуры и функции яичников. СПКЯ встречается у 8–13% пациенток раннего репродуктивного возраста. Несмотря на многочисленные исследования, нет единого понимания причин формирования СПКЯ. В патогенезе заболевания особое внимание уделяется сочетанным гормональным нарушениям на фоне метаболических. Манифестация метаболического синдрома к 20 годам отмечена в среднем у 20%, а к 30 годам –
у 35–50% пациенток с СПКЯ; у подавляющего большинства из них (35–90%) регистрируется инсулинорезистентность (ИР). При этом избыточный вес имеют 38–88% пациенток с СПКЯ. При изучении сигнальных путей, вовлеченных в развитие симптомокомплекса, установлена взаимосвязь порочного круга ИР и гиперандрогении. В данном обзоре литературы особое внимание уделено нарушениям внутриклеточной передачи сигналов инсулина в патогенезе СПКЯ. Представлены современные данные о быстрых и очень быстрых PI3K/Akt-путях, медленных и очень медленных МАРК- и mTOR-путях внутриклеточной сигнализации инсулина, влияющих на процессы гликолиза и глюкогенеза, липолиза и липогенеза, системного воспаления и оксидативного стресса, пролиферации и апоптоза, что имеет место при развитии симптомокомплекса СПКЯ. Представлены имеющиеся данные о механизмах влияния митохондриальной дисфункции и оксидативного стресса на усугубление ИР, гиперандрогении и нарушений фолликулогенеза при СПКЯ. Рассмотрена роль активации основного воспалительного сигнального пути фактора NF-kB и синтеза провоспалительных цитокинов в совокупности с накоплением конечных продуктов гликирования и активных форм кислорода в изменении стероидогенеза и усилении гиперандрогении при СПКЯ.
Заключение. Таким образом, в обзоре суммированы современные данные по вовлеченным в развитие симптомокомплекса СПКЯ сигнальным путям инсулина, которые подтверждают взаимное усугубление и прогрессирование ИР и гиперандрогении.

синдром поликистозных яичников

инсулинорезистентность

гиперандрогения

системное воспаление

внутриклеточная сигнализация

инсулин

оксидативный стресс

глюконеогенез

липолиз

кисспептин

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Azziz R., Carmina E., Chen Z., Dunaif A., Laven J.S., Legro R.S. et al. Polycystic ovary syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers. 2016; 2: 16057. https://dx.doi.org/10.1038/nrdp.2016.57.
Barber T.M., Hanson P., Weickert M.O, Franks S. Obesity and polycystic ovary syndrome: implications for pathogenesis and novel management strategies. Clin. Med. Insights Reprod. Health. 2019; 13: 1179558119874042. https://dx.doi.org/10.1177/1179558119874042.
Найдукова А.А., Каприна Е.К., Донников А.Е., Чернуха Г.Е. Генетические аспекты формирования синдрома поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2016; 3: 16-22.
Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F., Dokras A., Laven J., Moran L. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Clin. Endocrinol. 2018; 89(3): 251-68. https://dx.doi.org/10.1111/cen.13795.
Hochberg Z., Feil R., Constancia M., Fraga M., Junien C., Carel J.C. et al. Child health, developmental plasticity, and epigenetic programming. Endocr. Rev. 2011; 32(2): 159-224. https://dx.doi.org/10.1210/er.2009-0039.
Mohamed-Hussein Z.A., Harun S. Construction of a polycystic ovarian syndrome (PCOS) pathway based on the interactions of PCOS-related proteins retrieved from bibliomic data. Theor. Biol. Med. Model. 2009; 6: 18. https://dx.doi.org/10.1186/1742-4682-6-18.
Чернуха Г.Е., Найдукова А.А., Удовиченко М.А., Каприна Е.К., Иванец Т.Ю. Андрогенный профиль пациенток с синдромом поликистозных яичников и его взаимосвязь с метаболической дисфункцией. Акушерство и гинекология. 2019; 11: 122-8.
Moore A.M., Coolen L.M., Porter D.T., Goodman R.L., Lehman M.N. KNDy cells revisited. Endocrinology. 2018; 159(9): 3219-34. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-018-20563-2.
Coutinho E.A., Kauffman A.S. The role of the brain in the pathogenesis and Physiology of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Med. Sci. 2019; 7: 84. https://dx.doi.org/10.3390/medsci7080084.
Feng C., Jin Z., Sun L., Wang X., Zhang X., Lian S. Endogenous SHBG levels correlate with that of glucose transporters in insulin resistance model cells. Mol. Biol. Rep. 2019; 46(5): 4953-65. https://dx.doi.org/10.1007/s11033-019-04946-w.
Григорян О.Р., Жемайте Н.С., Волеводз Н.Н., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Отдаленные последствия синдрома поликистозных яичников. Терапевтический архив. 2017; 89(10): 75-9.
Дедов И.И., Бутрова С.А. Синдром поликистозных яичников и метаболический синдром. Ожирение и метаболизм. 2006; 3(1): 30-40.
Virtue S., Vidal-Puig A. Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the metabolic syndrome – an allostatic perspective. Biochim. Biophys. Acta. 2010; 1801(3): 338-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbalip.2009.12.006.
Dumesic D.A., Phan J.D., Leung K.L., Grogan T.R., Ding X., Li X. et al. Adipose insulin resistance in normal-weight women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019; 104(6): 2171-83. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2018-02086.
Trottier A., Battista M.C., Geller D.H., Moreau B., Carpentier A.C., Simoneau-Roy J., Baillargeon J.P. Adipose tissue insulin resistance in peripubertal girls with first-degree family history of polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2012; 98(6): 1627-34. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.08.025.
O’Reilly M.W., Kempegowda P., Walsh M., Taylor A.E., Manolopoulos K.N., Allwood J.W. et al. AKR1C3-mediated adipose androgen generation drives lipotoxicity in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017; 102(9): 3327-39. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2017-00947.
Zeng X., Xie Y.J., Liu Y.T., Long S.L., Mo Z.C. Polycystic ovarian syndrome: correlation between hyperandrogenism, insulin resistance and obesity. Clin. Chim. Acta. 2020; 502: 214-21. https://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2019.11.003.
Barber T.M., McCarthy M.I., Franks S., Wass J.A. Metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome. Endokrynol. Pol. 2007; 58: 34-41.
Munir I., Yen H.W., Geller D.H., Torbati D., Bierden R.M., Weitsman S.R. et al. Insulin augmentation of 17α-hydroxylase activity is mediated by phosphatidyl inositol 3-kinase but not extracellular signal-regulated kinase-1/2 in human ovarian theca cells. Endocrinology. 2004; 145(1): 175-83. https://dx.doi.org/10.1210/en.2003-0329.
Dumesic D.A., Phan J.D., Leung K.L., Grogan T.R., Ding X., Li X. et al. Adipose insulin resistance in normal-weight women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019; 104(6): 2171-83. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2018-02086.
Li X., Cui P., Jiang H.Y., Guo Y.R., Pishdari B., Hu M., Feng Y. Reversing the reduced level of endometrial GLUT4 expression in polycystic ovary syndrome: a mechanistic study of metformin action. Am. J. Transl. Res. 2015; 7(3): 574-86.
Mioni R., Chiarelli S., Xamin N., Zuliani L., Granzotto M., Mozzanega B. et al. Evidence for the presence of glucose transporter 4 in the endometrium and its regulation in polycystic ovary syndrome patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(8): 4089-96. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2003-032028.
Nakae J., Oki M., Cao Y. The FoxO transcription factors and metabolic regulation. FEBS Lett. 2008: 582(1): 54-67. https://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2007.11.025.
Zhang H.Y., Zhang Y.F., Han Y.K., Xue F.X., Zhao X.H., Zhang X.L. Activation and significance of the PI3K/Akt pathway in endometrium with polycystic ovary syndrome patients. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2012: 47(1): 19-23.
Oleszczak B., Szablewski L., Pliszka M., Głuszak O., Stopinska-Głuszak U. Transport of deoxy-d-glucose into lymphocytes of patients with polycystic ovary syndrome. Endocrine. 2014; 47(2): 618-24. https://dx.doi.org/10.1007/s12020-014-0174-5.
Witchel S.F., Oberfield S.E. Polycystic ovary syndrome: pathophysiology, presentation, and treatment with emphasis on adolescent girls. J. Endocr. Soc. 2019; 3(8): 1545-73. https://dx.doi.org/10.1210/js.2019-00078.
Li H., Chen Y., Yan L.Y., Qiao J. Increased expression of P450scc and CYP17 in development of endogenous hyperandrogenism in a rat model of PCOS. Endocrine. 2012; 43(1): 184-90. https://dx.doi.org/10.1007/s12020-012-9739-3.
Gonzalez E., Guengerich F.P. Kinetic processivity of the two-step oxidations of progesterone and pregnenolone to androgens by human cytochrome P450 17A1. J. Biol. Chem. 2017: 292(32): 13168-85. https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M117.794917.
Auchus R.J. The backdoor pathway to dihydrotestosterone. Trends Endocrinol. Metab. 2004; 15(9): 432-8.
Harlow C.R., Shaw H.J., Hillier S.G., Hodges J.K. Factors influencing follicle-stimulating hormone-responsive steroidogenesis in marmoset granulosa cells: effects of androgens and the stage of follicular maturity. Endocrinology. 1988; 122(6): 2780-7.
Jeppesen J.V., Kristensen S.G., Nielsen M.E., Humaidan P., Dal Canto M., Fadini R. et al. LH-receptor gene expression in human granulosa and cumulus cells from antral and preovulatory follicles. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(8): 1524-31. https://dx.doi.org/10.1530/repabs.1.P352.
Webber L.J., Stubbs S., Stark J., Trew G.H., Margara R., Hardy K., Franks S. Formation and early development of follicles in the polycystic ovary. Lancet. 2003; 362(9389): 1017-21. https://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(03)14410-8.
Stanek M.B., Borman S.M., Molskness T.A., Larson J.M., Stouffer R.L., Patton P.E. Insulin and insulin-like growth factor stimulation of vascular endothelial growth factor production by luteinized granulosa cells: comparison between polycystic ovarian syndrome (PCOS) and non-PCOS women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007: 92(7): 2726-33. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2006-2846.
Ng E.H.Y., Chan C.C.W., Yeung W.S.B., Ho P.C. Comparison of ovarian stromal blood flow between fertile women with normal ovaries and infertile women with polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 2005; 20(7): 1881-6. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deh853.
Khashchenko E., Vysokikh M., Uvarova E., Krechetova L., Vtorushina V., Ivanets T.,Volodina M., Tarasova N., Sukhanova I., Sukhikh G. Activation of systemic inflammation and oxidative stress in adolescent girls with polycystic ovary syndrome in combination with metabolic disorders and excessive body weight. J. Clin. Med. 2020; 9(5): 1399. https://dx.doi.org/10.3390/jcm9051399.
Lee D.Y. Roles of mTOR signaling in brain development. Exp. Neurobiol. 2015; 24(3): 177-85. https://dx.doi.org/10.5607/en.2015.24.3.177.
Skov V., Glintborg D., Knudsen S., Jensen T., Kruse T.A., Tan Q. et al. Reduced expression of nuclear-encoded genes involved in mitochondrial oxidative metabolism in skeletal muscle of insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome. Diabetes. 2007; 56(9): 2349-55. https://dx.doi.org/10.2337/db07-0275.
Захаров И.С., Букреева Е.Л. Оксидативный стресс при синдроме поликистозных яичников: прогностическое значение, возможности коррекции. Гинекология. 2018; 20(1): 35-8.
Zhang J., Bao Y., Zhou X., Zheng L. Polycystic ovary syndrome and mitochondrial dysfunction. Reprod. Biol. Endocrinol. 2019; 17: 67. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-019-0509-4.
Liu A.L., Liao H.Q., Li Z.L., Liu J., Zhou C.L., Guo Z.F. et al. New insights into mTOR signal pathways in ovarian-related diseases: polycystic ovary syndrome and ovarian cancer. Asian Pac. Cancer Prev. 2016; 17(12): 5087-94. https://dx.doi.org/10.22034/APJCP.2016.17.12.5087.
Johnson S.C., Rabinovitch P.S., Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013; 493(7432): 338-45. https://dx.doi.org/10.1038/nature11861.
Roa J., Garcia-Galiano D., Varela L., Sánchez-Garrido M.A., Pineda R., Castellano J.M. et al. The mammalian target of rapamycin as novel central regulator of puberty onset via modulation of hypothalamic Kiss1 system. Endocrinology. 2009; 150(11): 5016-26. https://dx.doi.org/10.1210/en.2009-0096.
Smith J.T., Acohido B.V., Clifton D.K., Steiner R.A. KiSS-1 neurones are direct targets for leptin in the ob/ob mouse. J. Neuroendocrinol. 2006; 18(4): 298-303. https://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2826.2006.01417.x.
Morrison C.D., Xi X., White C.L., Ye J., Martin R.J. Amino acids inhibit Agrp gene expression via an mTOR-dependent mechanism. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007; 293(1): E165-E171. https://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00675.2006.
Yaba A., Demir N. The mechanism of mTOR (mammalian target of rapamycin) in a mouse model of polycystic ovary syndrome (PCOS). J. Ovarian Res. 2012; 5(1): 38. https://dx.doi.org/10.1186/1757-2215-5-38.
Yaba A., Bianchi V., Borini A., Johnson J.A. Putative mitotic checkpoint dependent on mTOR function controls cell proliferation and survival in ovarian granulosa cells. Reprod. Sci. 2008; 152: 128-38. https://dx.doi.org/10.1177/1933719107312037.
Song X., Shen Q., Fan L., Yu Q., Jia X., Sun Y. et al. Dehydroepiandrosterone-induced activation of mTORC1 and inhibition of autophagy contribute to skeletal muscle insulin resistance in a mouse model of polycystic ovary syndrome. Oncotarget. 2018; 9(15): 11905-21. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.24190.

Поступила 13.10.2020

Принята в печать 15.02.2021

Белова Ирина Сергеевна, ординатор, ФГБУ «НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(903)707-48-93. Е-mail: irsenb@inbox.ru.
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Хащенко Елена Петровна, с.н.с. гинекологического отделения (гинекология детского и юношеского возраста), ФГБУ «НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)438-85-42. Е-mail: khashchenko_elena@mail.ru. ORCID: 0000-0002-3105-5640. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Уварова Елена Витальевна, д.м.н., профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекология детского и юношеского возраста),
ФГБУ «НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)438-85-42. Е-mail: elena-uvarova@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-3195-307X.
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Для цитирования: Белова И.С., Хащенко Е.П., Уварова Е.В. Современные аспекты роли инсулинорезистентности, системного воспаления и оксидативного стресса в патогенезе гиперандрогении и нарушений фолликулогенеза у пациенток с синдромом поликистозных яичников.
Акушерство и гинекология. 2021; 5: 55-63
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.5.55-63

Белова И.С., Хащенко Е.П., Уварова Е.В.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме