Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание с разнообразными клиническими проявлениями, нередко выступающими под маской различных заболеваний, и непредсказуемым прогнозом. Почки наиболее часто вовлекаются в патологический процесс при СКВ из-за способности задерживать циркулирующие иммунные комплексы. Так, морфологические изменения в почках присутствуют практически у всех больных с СКВ, а волчаночный нефрит (ВН) клинически выявляется в 50–70% случаев. Диапазон клинических вариантов почечного поражения достаточно широк ввиду отсутствия специфических проявлений ВН. Кроме того, у значительного количества пациентов заболевание дебютирует именно с почечных нарушений, которые нередко доминируют в клинической картине и формируют так называемые «нефритические маски» СКВ [1].
В контексте изложенного первоочередной задачей является оценка риска передачи заболевания ребенку – развития неонатальной волчанки. Данное заболевание встречается у 1–2% новорожденных от матерей с СКВ. При этом важно помнить, что антитела к Ro- и La-антигенам не регистрируются при «изолированном» гломерулонефрите, а только при СКВ и некоторых других аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани (болезни Шегрена, ревматоидном артрите) [2].
Клиническое наблюдение
Приводим описание наблюдения за течением беременности у пациентки с СКВ и вторичным антифосфолипидным синдромом (АФС), манифестными признаками нефрита и отрицательными Ro/SSA- и/или La/SSB-антителами, исследованными однократно до наступления беременности.
Пациентка Р., 38 лет, с 14 лет обследовалась по поводу слабости и прочих явлений астении; по лабораторным данным была выявлена протеинурия (ПУ) 1,65 г/сут в сочетании с минимальной эритроцитурией. Для уточнения диагноза в 1996 г. была выполнена нефробиопсия, по заключению которой диагностирован мембранопролиферативный гломерулонефрит. ПУ во время госпитализации достигала нефротического уровня (6–8 г/сут), мочевой осадок оставался скудным, функция почек была сохранена. Послеоперационный период осложнился появлением множественных изъязвлений на внутренней поверхности губ и слизистой полости рта, что было расценено как проявление герпетической инфекции. На фоне терапии ацикловиром наступил быстрый терапевтический эффект. Одновременно была выявлена «выраженная тромбоцитопения, предположительно вирусного характера». На фоне лечения преднизолоном (в том числе в сверхвысоких дозах) и циклофосфаном (800 мг/сут) ПУ нефротического уровня сохранялась в течение двух последующих лет. Одновременно присоединилась артериальная гипертензия II–III степени. Была подобрана двухкомпонентная антигипертензивная терапия (эналаприл и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов). В этот же период появились артралгии в области суставов нижних конечностей в виде кратковременных периодических спонтанно регрессирующих «припухлостей», с утренней скованностью и ограничением объема движений. В 1998 г. была выполнена повторная нефробиопсия в связи с недостаточным эффектом от сочетанной иммуносупрессивной терапии, выставлен диагноз хронического гломерулонефрита. Продолжена иммуносупрессивная терапия преднизолоном, на фоне которой заметно регрессировал нефротический синдром в течение последующих 6 месяцев, ПУ не превышала 2 г/сут.
В 2005 г. впервые исследованы LE-клетки, антинуклеарный фактор (АНФ), антитела к двуспиральной ДНК – в пределах допустимых значений. Диагноз хронического гломерулонефрита не подвергался сомнению.
В 2006 г. наступила 1-я беременность, осложнившаяся развитием ранней тяжелой преэклампсии (ПЭ): с 24 недель повышение АД до 200/100 мм рт.ст., ПУ – до 3,3 г/сут. В 26 недель выполнено кесарево сечение, родилась живая недоношенная девочка массой 800 г, длиной 35 см, с оценкой состояния по шкале Апгар 3/4 балла; умерла в 1-е сутки. Уровни гемоглобина, тромбоцитов, печеночных ферментов оставались в пределах нормы; ПУ после родоразрешения достигла 4,95 г/сут. Антигипертензивная терапия была постепенно скорригирована, обострения нефрита зарегистрировано не было. Обращали на себя внимание повышенный уровень сывороточного креатинина – 110 мкмоль/л, снижение скорости клубочковой фильтрации – 50 мл/мин, сохранявшиеся после выписки из стационара.
В январе 2015 г. при планировании следующей беременности впервые исследованы антифосфолипидные антитела (АФА): выявлено изолированное повышение антител к β2-гликопротеину-1 (антиβ2-ГП1) IgG до 12,4 Ед/мл (норма менее 5), эпизод удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) до 42 с, положительный волчаночный антикоагулянт (ВА) 1,5 у.е. В 2015 г. наступила 2-я беременность, с ранних сроков которой начата антигипертензивная терапия (Допегит, Нифедипин). В 9 недель по данным ультразвукового исследования диагностирована неразвивающаяся беременность, выполнено генетическое исследование абортуса – кариотип 69 ХХХ. С целью выявления активности аутоиммунного процесса после перенесенной потери беременности вновь исследованы АФА: антикардиолипиновые антитела (АКЛ) IgM/IgG – 25,0/14,2 Ед/мл (норма менее 7), анти β2-ГП1 IgM/IgG – 4,1/16,4 Ед/мл (норма менее 5), положительный ВА.
В сентябре 2016 г. женщина обратилась в НМИЦ АГиП в связи с планированием беременности.
Для достижения целевых значений АД (по дневникам самоконтроля и суточного мониторирования АД) применяла 5 мг «Конкора» и 2,5 мг «Амлодипина». При осмотре обращали на себя внимание очаговая алопеция с истончением волос, выраженная хрупкость волос при перегибе – с видимыми обломанными участками (пациентка наблюдалась у трихолога), минимальные явления лекарственного гиперкортицизма (единичные стрии, перераспределение жировой клетчатки, индекс массы тела 24 кг/м2).
Повторно были исследованы АФА: выявлено двукратное повышение АКЛ IgG (40,7 GPL) при нормальном уровне IgM, а также двукратное повышение анти β2-ГП1 IgG до 13,2 Ед/мл (при IgM 5, норма менее 5), ВА 1,32 у.е. (слабо положительный). Однократно исследованы Ro/SSA- и/или La/SSB-антитела – значения в пределах нормы (2,6 и 4,2 Ме/мл при норме 0–15), антитела к двуспиральной ДНК 14,3 (норма менее 20), АНФ 1/320 h+sp. Из всего иммунологического спектра обращало на себя внимание только незначительное снижение С3-компонента комплемента до 0,78 г/л (норма 0,9–1,8), С4 – 0,11 г/л (норма 0,1–0,4).
Учитывая наличие гломерулонефрита, персистенцию АФА, значимый титр АНФ, указание на «тяжелую» тромбоцитопению в анамнезе, диагноз был пересмотрен в пользу СКВ (4 критерия ACR) подострого течения, с поражением системы крови в дебюте (тяжелая тромбоцитопения с 1996 г.), суставов (артриты(?)/летучие артралгии суставов нижних конечностей от 1998 г.), почек (ВН V класса нефротического типа, хроническая болезнь почек 2–3а стадии), пролеченная преднизолоном и циклофосфаном, в том числе в сверхвысоких дозах. При дообследовании выявлена гетерозиготная мутация гена протромбина G20210A; диагностирован вторичный АФС с поражением почек (АФС-нефропатия); артериальная гипертензия III степени высокого риска. Индекс активности составил 4 балла (низкий), рекомендован прием метилпреднизолона («Метипред» 4 мг/сут). В связи с подтвержденным СКВ, вторичным АФС и планированием беременности в терапию добавлен гидроксихлорохин («Плаквенил») 400 мг/сут.
В декабре 2016 г. наступила 3-я беременность. С момента подтверждения беременности начата терапия низкомолекулярными гепаринами («Эноксапарин» 0,6 мл 2 раза/сут); по поводу хронической артериальной гипертензии получала «Допегит» 750 мг/сут, «Амлодипин» 5 мг/сут. Однако в сроке 6–7 недель произошел самопроизвольный выкидыш. По данным последующего обследования – АКЛ незначительно превышали норму (27 GPL), анти β2-ГП1 были повышены до 1,5 норм, ВА – положительный. Через 3 месяца повторно консультирована, С3- и С4-компоненты комплемента оставались нормальными; сывороточный креатинин достигал 107 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации – 72 мл/мин, АНФ – 1:320, антитела к двуспиральной ДНК – 8,93. Учитывая низкую активность процесса и длительный (в течение 6 месяцев) прием «Плаквенила», терапия преднизолоном была отменена.
В мае 2016 г. наступила 4-я беременность – самопроизвольная дихориальная диамниотическая двойня. С начала беременности производился подбор дозы низкомолекулярного гепарина по уровню анти Ха активности плазмы; инъекции «Эноксапарина» 0,8 мл (1,5 мг/кг в сутки) позволили достигнуть целевого уровня антиХа-активности (в течение всей беременности уровень антиХа находился в диапазоне 0,6–0,9). При проведении первого скрининга выявлено снижение плацентарного фактора роста (PLGF) до 0,56 МоМ, высокий риск ПЭ. К терапии добавлена ацетилсалициловая кислота в дозе 150 мг/сут [3]. В 16 и 20 недель беременности повторно исследованы маркеры ПЭ: уровень PLGF составил 216 пг/мл (190–490 пг/мл) и 585 пг/мл (240–1555 пг/мл) соответственно; растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) – 2949 пг/мл (950–6750 пг/мл) и 3132 пг/мл (950–6750 пг/мл) соответственно; sFlt-1/PLGF – 13,61 (2,1–26,3) и 5,35 (1,8–14,3) соответственно. Продолжено динамическое наблюдение на фоне комбинированной терапии низкомолекулярным гепарином и ацетилсалициловой кислотой. Еженедельно проводилась оценка общего анализа мочи (ПУ не превышала 0,5‰, мочевой осадок оставался пустым); ежемесячно – оценка показателей общего анализа крови, пробы Реберга, суточной протеинурии, биохимических показателей – сывороточный креатинин, АЛТ, АСТ, ЛДГ. Уровень сывороточного креатинина варьировал от 88 до 106 мкмоль/л. Дополнительное исследование маркеров ПЭ в 26–27 недель беременности не выявило отклонений (PLGF – 2997 пг/мл (210–21000 пг/мл); sFlt-1 – 4069 пг/мл (750–5290 пг/мл); соотношение sFlt-1/PLGF – 1,36 (1,3–8,8)).
В 29–30 недель впервые диагностированы признаки задержки роста одного из плодов при нормальных показателях ультразвуковой допплерометрии. В течение 2 последующих недель, учитывая отсутствие темпов роста одного из плодов на фоне проводимой терапии, госпитализирована, продолжена терапия низкомолекулярным гепарином. К существующему диагнозу добавлена ПЭ на фоне хронической артериальной гипертензии. В очередной раз исследование маркеров ПЭ выявило существенное повышение уровня sFlt-1 – 13535 пг/мл (950–6750 пг/мл), повышение соотношения sFlt-1/PLGF – 39,60 (1,1–8,3). Отмечен рост ПУ до 0,7 г/сут. Печеночные ферменты, уровень тромбоцитов оставались в пределах нормы. Данные суточного мониторинга АД указывали на адекватность антигипертензивной терапии. В 33 недели отмечена выраженная задержка роста 1 плода (процентиль составил 0,5); плодово-плацентарный кровоток оставался в пределах нормы. Отмеченные нарушения указывали на развитие тяжелой ПЭ. Спустя 3 дня выявлено нарушение состояния плодов по данным кардиотокографии (ПСП 2,8 и 1,8 соответственно). Было принято решение о родоразрешении путем кесарева сечения. Родились живой недоношенный мальчик массой 1840 г, длиной 44 см и живая недоношенная девочка массой 1905 г, длиной 43 см, с оценкой состояния новорожденных по шкале Апгар 5/7 баллов. На 1–2-е сутки состояние детей было среднетяжелым, стабильным, обусловлено течением респираторного дистресс-синдрома. Последовательно снижались параметры вентиляции. Гемодинамически оба ребенка оставались стабильными, без кардиотонической терапии, однако у девочки была выявлена транзиторная атриовентрикулярная блокада I степени с удлинением интервала P–Q до 140 мс (норма до 130 мс), зарегистрирован эпизод атриовентрикулярной блокады II степени тип Мобитц II (2:1), неполная блокада правой ножки пучка Гиса. У мальчика впоследствии также была выявлена тенденция к удлинению атриовентрикулярной проводимости с неспецифическим нарушением процессов реполяризации в миокарде желудочков (II, III, aVF отв), неполной блокадой правой ножки пучка Гиса. Девочка консультирована кардиологом, и, учитывая наличие у матери СКВ и диагностированное нарушение ритма сердца (атриовентрикулярная блокада I–II степени), назначен преднизолон в дозе 0,5 мг/кг/сут в 2 введения (внутривенно). На фоне терапии эпизодов атриовентрикулярной блокады при проведении ЭКГ не регистрировалось. Уже после инициации терапии преднизолоном исследованы титры Ro/SSA- и La/SSB-антител – 18,1 и 15,6 Ме/мл при норме 0–15 соответственно. Титр у мальчика составил 12,6 и 5,1 Ме/мл, при этом у матери – 5,2 и 4,6 Ме/мл соответственно. Дети выписаны через 1 месяц с рекомендацией продолжить наблюдение у кардиолога. Мать в течение 6 недель получала профилактику низкомолекулярным гепарином, продолжена терапия гидроксихлорохином, учитывая лактацию и возможный риск перехода Ro/SSA- и La/SSB- антител.
Обсуждение
Описанный нами случай показателен и уникален одновременно. Тщательный мониторинг и своевременная коррекция выявленных аутоиммунных нарушений позволили добиться положительного акушерского исхода, завершения беременности рождением жизнеспособных детей. Установленная волчаночная этиология гломерулонефрита, наличие хронической болезни почек в исходе сочетания ВН и АФС-ассоциированной нефропатии определили дальнейшую тактику и терапию с учетом множества неблагоприятных прогностических факторов (комбинированной тромбофилии, позитивности по всем трем классам АФА, перенесенной тяжелой ранней ПЭ в анамнезе). Описанный пример указывает на сложность диагностики, важность верификации диагноза СКВ у женщин детородного возраста и подтверждает возможность развития ВН при малосимптомном течении основного заболевания. Своевременный диагноз важен не только в отношении терапии матери, но и профилактики патологии плода. Неонатальная волчанка является пассивно приобретенным аутоиммунным заболеванием, развивающимся при трансплацентарном переходе материнских Ro/SSA- и La/SSB-антител. Считается, что более 85% матерей детей с неонатальной волчанкой имеют анти-SSA/Ro антитела, тогда как само заболевание по не вполне ясным причинам развивается только у 1–5% новорожденных [4]. Интересно, что бессимптомное течение СКВ отмечается у каждой второй матери ребенка с неонатальной волчанкой. Зачастую первоначально диагностированная неонатальная волчанка становится инициирующим моментом поиска ревматического заболевания матери [2, 5]. Таким образом, неонатальная волчанка может являться вероятным диагностическим маркером субклинического аутоиммунного ревматоидного заболевания матери.
Но остается открытым вопрос, почему при многоплодной беременности заболевание развивается не у всех детей, от чего зависит различное проявление признаков болезни [6, 7]. По-видимому, для развития неонатальной волчанки необходимы не только плацентарный перенос анти-SSA и/или анти-SSB, но и дополнительные, в первую очередь иммунные факторы [8].
В исследовании Izmirly et al. было показано, что назначение гидроксихлорохина беременным с СКВ, позитивным по Ro/SSA-антителам, снижает риск возникновения фетальных кардиальных нарушений или уменьшает их выраженность при последующих беременностях [9]. Гидроксихлорохин нами был назначен как компонент патогенетической терапии при СКВ и профилактической – в плане фетальных нарушений проводящей системы сердца. Добавление гидроксихлорохина, возможно, улучшает исходы таких беременностей и уменьшает выраженность симптомов неонатальной волчанки [10].
Заключение
Таким образом, данный случай демонстрирует возможность благоприятного исхода беременности у пациенток с СКВ и ВН, АФС при условии своевременной диагностики и адекватной терапии. В этой связи исследование анти-SSA и/или анти-SSB даже при полной клинико-лабораторной ремиссии должно входить в спектр обследования пациенток с ревматологическими заболеваниями, а также при подозрении на них. Использование низкомолекулярного гепарина в сочетании с ацетилсалициловой кислотой может считаться золотым стандартом ведения пациенток с АФС. При этом должна использоваться доза ацетилсалициловой кислоты 150 мг.
