Определение
Антифосфолипидный синдром (АФС) диагностируется при наличии клинических и лабораторных критериев [1]. Он может развиться как осложнение уже существующей системной патологии (воспалительные, инфекционные, неопластические заболевания: вторичный АФС) или как изолированная патология (первичный АФС), которая иногда предшествует возникновению системного заболевания. Установленные в настоящее время клинические проявления АФС поражают две системы: сосудистую, вызывающую тромботические проявления, и маточно-плацентарный кровоток, что приводит к осложнениям беременности.
Классификация
О первичном АФС говорят при наличии клинических признаков синдрома и отсутствии симптомов различных заболеваний соединительной ткани, включая системную красную волчанку, ревматоидный артрит, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру. АФС на фоне заболеваний соединительной ткани, различных аутоиммунных заболеваний, злокачественных опухолей, инфекционно- и лекарственно обусловленный считается вторичным АФС.
При наличии антифосфолипидных антител (АФА) риск тромбозов значительно увеличивается.
Критерии диагностики
В 1999 г. в Саппоро были предложены диагностические критерии АФС. Однако в дальнейшем появилось много работ, посвященных клиническим и лабораторным проявлениям синдрома, в связи с чем на XI Международном конгрессе по АФА (2005 г.) сложившиеся в Саппоро критерии диагностики АФС были пересмотрены (табл. 1) [1].
Как видно из табл. 1, диагноз АФС ставится при наличии сосудистого тромбоза и таких патологий беременности, как три необъяснимых последовательных спонтанных выкидыша (эмбриональные потери) до 10-й недели беременности, независимо от материнских анатомических или гормональных особенностей, а также отцовских и материнских хромосомных причин; по крайней мере, одну гибель морфологически нормального плода на сроке до 10-й недели беременности; или, по крайней мере, одни преждевременные роды до 34 недель беременности морфологически нормального новорожденного из-за эклампсии или тяжелой преэклампсии или диагностированных признаков плацентарной недостаточности.
К другим клиническим критериям относятся: сердечно-сосудистые заболевания клапанов, сетчатое ливедо, тромбоцитопения и нефропатия, которые могут присутствовать по отдельности или в сочетании с тромбозом и/или патологиями беременности.
Сосудистый тромбоз может быть артериальным, венозным или тромбозом сосудов маленького калибра в любых тканях или органах и должен быть объективно подтвержден исследованиями или гистопатологией, при этом не должно быть признаков воспаления в стенке сосуда.
Лабораторные критерии АФС включают наличие аутоантител, так называемых АФА, первичными мишенями которых являются фосфолипидсвязывающие белки; наличие АФА также должно быть официально подтверждено. Лабораторными критериями подтверждения АФС в настоящее время также являются: ВА, который определяется в плазме крови в 2 и более случаях с 12-недельным промежутком, аутоантитела: АКА и АТ к β2-GpI, изотипы IgG и/или IgM. Они должны быть положительными в двух или более случаях по крайней мере с 12-недельным промежутком, с IgG и IgM при значительных титрах, то есть >99-й перцентили набора, наблюдаемой в нормальной контрольной популяции.
Таким образом, АФС является весьма гетерогенным синдромом с первоначально выделенными тромботическими проявлениями АФС (тАФС), первоначально изолированными акушерскими проявлениями АФС (аАФС), первоначально смешанными проявлениями (сАФС) и некоторыми изолированными проявлениями, прогрессирующими до смешанной формы с течением времени. Клиническая патофизиология на данный момент изучена только частично, но такая гетерогенность синдрома предполагает, что могут быть вовлечены несколько патогенных процессов. Предполагается, что АФС является клиническим последствием опосредованной активации АФА ключевых сосудистых и плацентарных клеток [2], а также тромбоцитов, моноцитов, эндотелиальных клеток, макрофагов и клеток трофобласта с его дифференцировкой на два слоя, вследствие чего образуются синцитиотрофобласт и цитотрофобласт.
История вопроса
В 1906 году Август Пол фон Вассерман и его коллеги сообщили о реакции связывания комплемента для выявления антител к сифилису. Они разработали метод серологической диагностики сифилиса, основанный на фиксировании комплемента при взаимодействии аутоантител из сыворотки больных сифилисом и «сифилитического антигена», выделяемого из органов животных. Но лишь в 1941 году Пангборн доказал, что химической основой этой реакции является кардиолипин, содержащийся в спиртовом экстракте бычьего сердца и используемый в качестве антигена в реакции Вассермана.
Эта новая нозологическая форма, тесно связанная с системной красной волчанкой, генетически, клинически и серологически отлична от нее. Акцент при первичном АФС ставится на сосудистых нарушениях. Многочисленные клинические и морфологические исследования свидетельствуют о том, что основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, связанная с тромботическим окклюзирующим поражением сосудов. Отсутствие в большинстве случаев воспалительных или дегенеративных изменений сосудистой стенки подчеркивает патогенетическое своеобразие поражения сосудов при АФС. Эти изменения при АФС имеют генерализованный характер, в их генезе участвуют антитела к фосфолипидам.
Грэхэм Хьюс в 1983 году впервые описал новое заболевание, отличное от системной красной волчанки – АФС, у пациентов с тромбозом, невынашиванием или церебральными нарушениями, связанное с наличием АФА или ВA [3].
В конце 1990-х годов было выяснено, что АФА не распознают анионные фосфолипиды, как считалось ранее, но направлены к протеинам плазмы, которые располагаются на анионных поверхностях фосфолипидов. К таким наиболее важным антигенным мишеням АФА относятся β2-GpI и протромбин.
Помимо β2-GpI и протромбина имеется еще множество белков-кофакторов, являющихся мишенью для АФА (табл. 2).
Таким образом, самое современное определение AФС предполагает, что это аутоиммунное заболевание, приводящее к синтезу аутоантител, способных активировать непосредственно ключевые клетки сосудистой и/или плацентарной патофизиологии. Фосфолипиды исчезают, когда аутоиммунизация эффективна. Однако его традиционные маркеры являются следствием исторического фосфолипид-зависимого артефакта. Поэтому возникает вопрос, следует ли распространить общее предположение на тромботический и/или акушерский синдромы, индуцированные любыми типами активирующих аутоантител: так называемые АФА являются всего лишь одной разновидностью аутоантител.
Нормальные АТ к β2-GpI, роль β2-GpI и влияние АТ к β2-GpI
Важным ключом к лучшему пониманию патофизиологии АФС является разгадка биологии β2-GpI. Он состоит из 5 доменов, 5-й положительно заряжен и с ним связываются анионные фосфолипиды, а 1-й домен содержит эпитоп GLY40-ARG43, который распознаtт антитела к β2-GpI, обладает ВА активностью и строго ассоциирован с тромбозами.
Существует известная связь между АФА и АТ к β2-GpI, АФС и инфекционными агентами. Среди инфекционных заболеваний, связанных с наличием АТ к β2-GpI, есть вирусы (парвовирус B19, цитомегаловирус, ВИЧ, вирус ветрянной оспы, вирус Эпштейна–Барр, гепатиты В/C, аденовирус, Т-лимфотропный вирус человека-1), бактерии (Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Salmonella typhi, Mycobacterium leprae, Escherichia coli, Rickettsia typhi, Mycobacterium tuberculosis, Coxiella burnetti, Chlamydophila psittaci, Mycoplasma pneumoniae) и паразиты (Plasmodium falciparum, Borrelia burgdorferi, leptospirosis, leishmania). Согласно исследованиям экспериментальных моделей АФС, β2-GpI-связанные синтетические пептиды, и инфекционные агенты имеют высокую гомологию и демонстрируют молекулярную мимикрию между синтетическими пептидами, родственными β2-GpI, предназначенными для обеспечения эпитопов для АТ к β2-GpI и патогенных структур.
β2-GpI представляет собой молекулу-уборщика со специфическим сайтом связывания для отрицательно заряженного фосфолипидного фосфатидилсерина (ФС) [4]. Благодаря связыванию с ФС β2-GpI облегчает удаление частиц и апоптотических тел из кровообращения. Клеточные микрочастицы являются основными источниками экспрессии ФС в кровообращении. Таким образом, АТ к β2-GpI могут вызывать нарушения клеточных микрочастиц путем маскировки молекул β2-GpI; следствием чего является накопление клеточного «мусора», который влияет на аутоиммунитет и воспалительные состояния.
β2-GpI – АТ к β2-GpI – основа акушерских проявлений АФС
В рамках международного многоцентрового исследования была проверена связь между циркулирующими АФА против домена I β2-GpI и проявлениями АФС [5]. Они включали пациентов из девяти различных центров, которые соответствовали критериям включения по наличию АТ к β2-GpI в их плазме/сыворотке. Суб-анализ был проведен у 201 беременной женщины. Принимая во внимание осложнения беременности в целом, только анти-β2GpI домен I IgG и АКА IgG являлись значимыми факторами риска, а не ВА и АТ к β2-GpI IgG или IgM. Только анти-β2GpI домен I IgG являлся фактором риска преждевременных родов до 34-й недели беременности на фоне преэклампсии или плацентарной недостаточности [5].
Другие АФА в структуре акушерских проявлений АФС
Исследование, проведенное среди итальянских пациенток с плацента-ассоциированными осложнениями, показало, что АТ к протромбину/ФС являются независимыми факторами риска тромбоза и ВА, но не патологии беременности [6].
Практическое применение нестандартных АФА у пациентов с клиническим аАФС было недавно исследовано в моноцентровом проспективном французском реестре. После стандартных АФА дополнительное тестирование включало АТ к протромбину/ФС IgG/IgM, АТ к аннексину V IgG/IgM и АТ к фосфатидилэтаноламину. Пациенты с клиническими критериями для аАФС, но серонегативные по стандартным АФА, могут иметь нестандартные АФА, что подтверждает результаты с более низкими показателями потерь беременности вследствие предложенного лечения аАФС [7].
Основной орган-мишень АФА в структуре акушерских проявлений АФС: плацента
Одной из главных мишеней АФА во время беременности является плацента. Синдром потери плода, внутриутробная задержка роста плода и преэклампсия – это последствия нарушений функции плаценты. Маточно-плацентарную недостаточность часто относят к васкулопатии терминальных спиральных артерий, которые кровоснабжают межворсинчатое пространство. На самом деле, гибели плода при АФС предшествуют внутриутробная задержка роста плода, маловодие, нарушение фето-плацентарного кровотока, отражающие гипоксию плода и плацентарную дисфункцию.
АФА напрямую или опосредовано влияют на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии. К 21-му дню после овуляции ворсины трофобласта уже достаточно васкуляризированы, и можно констатировать факт установления маточно-плацентарного кровотока. Именно с этого момента начинается активный контакт с плазмой матери, а значит, и циркулирующими АФА.
Однако патологические процессы при тАФС и аАФС не могут быть абсолютно разными. Результаты, полученные с использованием моноклональных АФА от пациенток для характеристики АФА-индуцированных потерь беременности у мышей, показали, что можно предотвратить потери с помощью антитромботических препаратов, таких как гирудин и фондпаринукс, что также подтверждает роль тромбоза в данной патологии [8]. Долгосрочное обсервационное исследование «NOH-APS», проведенное Жан-Кристофом Гри (Университет Монпелье, Франция) у женщин с клиническими критериями аАФС, также показало, что женщины с АФА имеют склонность к развитию венозных тромботических осложнений (1,46% (1,15–1,82%) в год) и артериального тромбоза (0,32% (0,18–0,53%) в год) по сравнению с женщинами с мутацией фактора V Leiden или протромбина, а также с женщинами без генетической тромбофилии [9].
Традиционная терапия АФС: факторы риска осложнений беременности
Ведение беременности у женщин с АФС традиционными терапевтическими средствами требует предварительной тщательной оценки клинических рисков, которые могут возникнуть.
Повторное тестирование на наличие АФА на протяжении всей беременности не нужно.
Риск потерь беременности должен быть оценен. Анамнез тромбоза, антенатальной гибели плода, аутоиммунных заболеваний и тройного положительного результата на АФА связаны с частичной резистентностью к традиционным профилактическим методам лечения, основанным на противотромботической терапии во время новой беременности. Обычный аАФС в анамнезе и единственный положительный анализ на АФА имеют лучший общий прогноз. Ранние отклонения концентраций PIGF и sFlt1 у беременных женщин с аАФС при стандартной терапии могут помочь обнаружить пациентов с низким риском плацента-ассоциированных осложнений.
Лечение женщин с АФС для профилактики осложнений во время беременности
Для женщин с аАФС с тремя или более случаями потери плода и без тромбоза в анамнезе 9-е рекомендации «ACCP» рекомендуют введение до родов профилактических или средних доз нефракционированного гепарина (НФГ) или профилактических доз низкомолекулярного гепарина (НМГ) в сочетании с низкими дозами аспирина (НДА) (75–100 мг/сут) без лечения (класс 1B) [10]. Терапевтические дозы НМГ с поправкой на вес пациентки рекомендуются в случае тромбозов в анамнезе с регулярным контролем активности показателя анти-Xa [10]. Несмотря на то, что комбинированная терапия с использованием НДА и НМГ является основой лечения для женщин с аАФС, достоверность доказательств эффективности этого подхода остается спорной.
Наша возможность улучшить ведение беременности у женщин с аАФС должна быть оценена [11].
Европейское совместное исследование среди 49 женщин с аАФС с неблагоприятными акушерскими исходами в анамнезе, несмотря на лечение НМГ + НДА, показало, что дополнительные методы лечения, такие как стероиды (13%) и гидроксихлорохин (71%), могут снизить показатели потери беременности с 76 до 14%, с 33 до 10%: однако этого не было в рандомизируемых контролируемых исследованиях (РКИ) [12].
Данные о регулярном применении иммуноглобулинов внутривенно во время беременности противоречивы. Тем не менее, группа Ware Branch сообщила об использовании 1 г/кг в течение двух дней каждые четыре недели в дополнение к лечению НФГ + НДА среди 17 женщин высокого риска: рецидива потери беременности не наблюдалось [13]. Описаны несколько случаев замещения плазмы, а иногда – иммуноадсорбции на экстракорпоральных аффинных колонках.
Применение гидроксихлорохина и статинов набирает обороты. Гидроксихлорохин описан как препарат для восстановления слияния трофобластов, пораженных АФА [14, 15].
Экулизумаб – конечный комплексный ингибитор комплемента, в основном используется в случаях катастрофической формы АФС, причем беременность является редким провоцирующим фактором [13].
Лечение беременных женщин с высоким риском АФС остается реальной проблемой. Рекомендации, основанные на советах экспертов, но не подтвержденные доказательствами, по поводу лечения, которые относятся к таким случаям, включают: начало НДА более чем за четыре недели до зачатия, начало НМГ сразу после зачатия, увеличение дозы НМГ (от профилактической до средней терапевтической дозы), добавление гидроксихлорохина и низких доз преднизолона в первом триместре беременности, а также добавление иммуноглобулинов к стандартному лечению. Нужно срочно разработать хорошо продуманные многоцентровые РКИ, принимая во внимание неоднородность АФС. Концепция и разработка новых физиопатологически приемлемых методов лечения оправданы.
Диагноз, который не должен оставаться незамеченным: катастрофический антифосфолипидный синдром во время беременности
Катастрофический антифосфолипидный синдром (кАФС) – редкое, опасное для жизни состояние, приводящее к полиорганной ишемии и недостаточности, 3/4 случаев среди женщин, в основном репродуктивного возраста [16]: 4–6% случаев, происходящих в течение третьего триместра или послеродового периода. Более половины женщин, у которых развивается кАФС во время беременности, имеют в анамнезе первичный АФС или клинические критерии для тАФС или аАФС; треть случаев ассоциируется с системной красной волчанкой, остальные – с другим аутоиммунным заболеванием. Провоцирующие факторы, такие как инфекции и хирургические вмешательства, встречаются довольно часто.
Диагноз включает в себя развитие полиорганного тромбоза в течение одной недели, поражая по крайней мере три органа или системы, включая критерии тАФС и аАФС, положительные АФА в двух случаях и гистопатологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов. Также часто встречается васкулопатия с компонентом тромботической микроангиопатии. Общая симптоматика варьирует от недомогания, боли в животе, одышки и гипертонии до изменения психического состояния и судорог [16]. Стремительное ухудшение может произойти в любой момент, с пагубными последствиями как для матери, так и для плода. Последующие осложнения включают инфаркт печени, кровотечение, диффузное альвеолярное кровотечение. Неверно поставленный диагноз или задержка с постановкой диагноза довольно часто встречаются во время беременности, из-за сходства с гемолизом (повышенный уровень ферментов печени), низким уровнем тромбоцитов (при HELLP синдроме), тромботической тромбоцитопенической пурпурой и гемолитико-уремическим синдромом.
За последние 15 лет смертность снизилась с половины до трети из-за более раннего диагноза и использования агрессивной тройной терапии, включающей антикоагулянты (гепарин), высокие дозы стероидов и внутривенное введение иммуноглобулина (0,4 г/кг/день, 4–5 дней) и/или плазмозамещение (удаление 2–3 литров плазмы в течение минимум 3–5 дней). Изучается использование экулизумаба.
Заключение
Почти через 40 лет после первого описания некоторых осложнений беременности у женщин с АФА, несмотря на некоторые значительные успехи, аАФС все еще недостаточно изучен. АФС является неспецифическим механизмом очень многих заболеваний. Эффекты АФА чрезвычайно многообразны, в отличие от изолированной формы генетической тромбофилии, что обусловлено, по-видимому, большой гетерогенностью АФА.
Прогностическая ценность клинических и лабораторных маркеров пока не определена. Дискуссия по-прежнему слишком часто затмевается исследованиями низкой методологической достоверности, чьи парадоксальные результаты хаотичны.
Доступные нам методы лечения имеют очевидные ограничения и иногда противоречия, но улучшениям часто не хватает методологических и контролируемых исследований. Только появление действительно патофизиологических методов лечения, всесторонне оцененных, позволит нам сделать шаг к этой точной медицине, которая нам нужна. Тем временем мы принимаем наши терапевтические руководства с осторожным прагматизмом, пытаясь наилучшим образом поддержать наших пациентов, одновременно минимизируя побочные эффекты.
