Нарушения сердечного ритма и проводимости у плода до недавнего времени во многих случаях являлись причиной мертворождения, неонатальной и младенческой смертности, что послужило импульсом к развитию нового междисциплинарного направления в перинатологии – фетальной кардиологии-аритмологии.
Фетальные нарушения ритма, по данным литературы, встречаются с частотой от 0,1% до 5% беременностей и подразделяются на тахиаритмии с частотой сердечных сокращений выше 160 в минуту и брадиаритмии с частотой сердечных сокращений ниже 110 в минуту [1]. Среди брадиаритмий ведущее место по тяжести последствий для проводящей системы плода занимает полная атриовентрикулярная (AV) блокада сердца, которая встречается с частотой 1 на 20 000–30 000 беременностей [1, 2]. Именно AV-блокада чаще других нарушений ритма приводит к развитию неиммунной водянки, в каждом втором случае ассоциируется с врожденными пороками развития сердца плода и до 25% – с хромосомными и синдромальными патологиями [3]. Неонатальная смертность от данного вида аритмии составляет 30%, особенно в ситуации ранней манифестации, и достигает 100% при сопутствующем эндокардиальном фиброэластозе и/или дилатационной кардиомиопатии [2, 4, 5].
В то время как фетальные тахиаритмии активно поддаются лечению, даже своевременно предпринятое лечение нарушений ритма сердца плода по типу брадикардии далеко не всегда обеспечивает благоприятный исход. В связи с чем предикция и профилактика развития фетальной AV-блокады до настоящего времени являются предметом активного изучения [1].
По данным литературы, в патогенезе брадиаритмии плода описаны две большие группы этиологических факторов: фетальные (врожденные аномалии развития сердца и генетические каналопатии), вызывающие блокады проведения импульса, и материнские [2].
Врожденные пороки развития сердца (дефект предсердно-желудочковой перегородки, тетрада Фалло, корригированная транспозиция магистральных сосудов) и генетически обусловленные каналопатии (синдром Бругада, синдром слабости синусового узла, синдром длинного Q–T, синдром Андерсена–Танила) нарушают электрофизиологическую преемственность между предсердиями и желудочками, составляют до 25% всех случаев брадиаритмии [2, 6].
Материнский фактор имеет место в 3 из 4 случаев всех брадиаритмий плода и обусловлен [2, 7]:
- заболеваниями обмена веществ у матери (фенилкетонурия, сахарный диабет 2 типа);
- инфильтративными заболеваниями миокарда, связанными с трансплацентарным переходом материнских Ro/La-аутоантител;
- вирусными инфекциями (цитомегаловирус, Коксаки, аденовирус);
- приемом лекарственных средств (антиконвульсанты, ретиноиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, препараты лития, препараты аденозинпревращающего фермента);
- ишемическими заболеваниями миокарда.
Патогенез
Наибольшую распространенность – от 50% до 80% всех случаев внутриутробной брадиаритмии, по данным различных авторов [2–5], имеет аутоиммуноопосредованная брадикардия плода (АОБП), которая связана с наличием у матери аутоиммунного заболевания (синдром Шегрена, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром, заболевания соединительной ткани, недифференцированная дисплазия соединительной ткани и т.д.) или бессимптомного носительства анти-Ro/La-антител.
Описанный в литературе симптомокомплекс преходящих кожных высыпаний и AV-блокады у новорожденных от матерей с аутоиммунным ревматологическим заболеванием называется неонатальной волчанкой (НВ). В то время как некардиальные проявления волчанки у новорожденных имеют преходящий характер и проходят по мере выведения материнских антител из кровотока новорожденного, болезнь проводящей системы, по существу, необратима. Важно отметить, что в подавляющем большинстве случаев нарушение ритма сердца плода является первым сигналом о подозрении заболевания у матери и служит основанием для ее обследования [7].
Наибольшее значение в развитии ревматологических заболеваний имеют пептид SSB/La 48 кДа и два пептида SSA/Ro 52 кДа и 60 кДа, являющиеся антинуклеарными антителами [7, 8].
Антинуклеарные антитела, специфичные для ряда аутоиммунных заболеваний матери и в норме отсутствующие в организме, вырабатываются к растворимым компонентам ядра клетки – рибонуклеопротеинам (RNP).
По данным ряда авторов [7, 9], анти-Ro-антитела (SSA) и анти-La-антитела (SSB), попав в кровоток плода, могут напрямую связываться с кальциевыми каналами L-типа кардиомиоцитов и обратимо подавлять их активность. Однако в ряде случаев, по неустановленным до настоящего времени причинам, длительное воздействие данных антител приводит к интернализации кальциевых каналов, нарушая метаболизм кальция в кардиомиоцитах плода, что служит причиной апоптоза клетки. Иммуногистохимическими исследованиями было показано, что поглощение макрофагами апоптотических клеток приводит к выработке провоспалительных цитокинов, экспрессия которых, наряду с компонентами комплемента, генерирует устойчивую воспалительную реакцию в миокарде плода. Данная стадия морфофункциональных нарушений является обратимой, однако длительно текущий воспалительный процесс в конечном итоге приводит к постоянному повреждению проводящей системы сердца и вызывает полную AV-блокаду [6]. Эта теория получила название «теории кальциевых каналов» и на сегодняшний день наиболее полно и логично объясняет патогенез патологии проводящей системы сердца плода при аутоиммунных заболеваниях матери [10].
Поиск иных путей патогенеза, объясняющих развитие брадиаритмии плода, состоит в исследовании сопутствующих материнских аутоантител, отличных от анти-Ro- и анти-La-антител, зависящих от основного ревматологического заболевания матери. Эти антитела включают антитела к двуспиральной ДНК (dsDNA), антинуклеарные антитела (anti-Sm), ревматоидный фактор и антитела против RNP [2]. Так как частота развития НВ составляет 2–5% случаев всех беременностей с положительными анти-Ro/SSA и антителами к La/SSB, в настоящее время идет поиск дополнительных экологических и генетических факторов риска. Учитывая редкость АОБП в общей популяции (1 на 20 000 новорожденных), поиск генетической предрасположенности к развитию данного заболевания является сложной задачей и предметом дальнейших исследований [6].
Поскольку АV-блокада I степени может внутриутробно перейти в полную AV-блокаду, ранняя диагностика, своевременная пренатальная оценка и надлежащее лечение имеют решающее значение для предотвращения прогрессирования и необратимого повреждения проводящей системы сердца плода [1].
Диагностика внутриутробной AV-блокады
Наиболее информативным методом диагностики фетальной аритмии на сегодняшний день является магнитоэлектрокардиография. Однако этот метод малодоступен ввиду дороговизны и отсутствия в техническом обеспечении перинатальных центров [1]. Поэтому в настоящее время золотым стандартом диагностики AV-блокады сердца плода является эхокардиография (Эхо-КГ).
По степени нарушения проведения электрического импульса из предсердий в желудочки разделяют три степени AV-блокады, однако при Эхо-КГ плода возможно обнаружение II и III степени данной патологии. Так, AV-блокада II степени при ультразвуковом сканировании определяется как закономерное выпадение желудочковых сокращений, а блокада III степени представлена диссоциацией сокращений предсердий и желудочков [11].
Нарушения ритма сердца плода, в том числе и брадиаритмии, наиболее часто диагностируются при проведении ультразвукового исследования и допплерометрии. Эта методика является наиболее доступной и позволяет точно диагностировать нарушения ритма сердца плода [1]. Однако в стандартном протоколе ультразвукового исследования указывается только частота сердечных сокращений (ЧСС) плода, в то время как для диагностики аритмии принципиальное значение имеет измерение ЧСС плода в предсердиях и желудочках [12]. Отсутствие в протоколах ультразвукового исследования дифференцированной оценки ЧСС плода в различных камерах сердца зачастую приводит к неправильной диагностике и выбору ошибочной акушерской тактики (досрочное родоразрешение без лечения), которая становится фатальной для плода/новорожденного. Так, полная AV-блокада у плода может быть диагностирована как выраженная брадикардия и расценена в качестве дистресса плода, в то время как измерение ЧСС на уровне предсердий (в области овального окна) и выводного отдела левого желудочка позволяет увидеть разницу в ЧСС между предсердиями и желудочками [13].
Тактика лечения
Учитывая представленные данные о предполагаемом патогенезе развития фетальной AV-блокады, тактика лечения складывается из терапии основного заболевания матери, попытки снижения системного воспалительного ответа плода и снижения титра циркулирующих аутоантител и иммунных комплексов аферезными методиками. Однако эффективность пренатального лечения и возможности выбора препаратов для терапии брадикардии плода ограничены.
Гидроксихлорохин является одним из наиболее часто назначаемых лекарств у пациентов с ревматическим заболеванием вследствие блокады Toll-подобных рецепторов [7]. В контролируемом исследовании P.M. Izmirly et al. (2012) было показано, что назначение гидроксихлорохина беременным с системной красной волчанкой c позитивными Ro/SSA-антителами снижает риск возникновения кардиальных нарушений у плодов и новорожденных [14].
Кортикостероиды (преднизолон, бетаметазон и дексаметазон) использовались в качестве базовой терапии ревматологического заболевания и исторически являются первыми препаратами для терапии АОБП. 11β-Дегидрогеназа плаценты 2-го типа инактивирует до 67% вещества нефторированных стероидов (преднизолон) и до 2% вещества фторированных стероидов (дексаметазон или бетаметазон), чем и обусловлен выбор последней группы препаратов при проведении пульс-терапии брадиаритмии у плода [15, 16].
Доказано, что дексаметазон и бетаметазон уменьшают материнскую нагрузку аутоантител, но не действуют непосредственно для защиты миокарда и проводящей системы сердца плода от иммунологического воздействия [17, 18].
Согласно данным ретроспективного исследования, в 28 из 47 случаев с АОБП было проведено лечение фторированными стероидами (дексаметазоном или бетаметазоном). Авторами не отмечалось различий в смертности, недоношенности, степени AV-блокады к моменту родоразрешения или потребности в кардиостимуляторе для новорожденного, вне зависимости от вида кортикостероидной терапии. Однако на фоне приема кортикостероидов имели место уменьшение перикардиального или плеврального выпотов, а также степени выраженности асцита и водянки плода. Высказано предположение, что использование фторированных стероидов способствует регрессу AV-блокады сердца, что, возможно, предотвращает необходимость в установке кардиостимулятора в первые дни после рождения. В целом это исследование, хотя и ограниченное по количеству пациентов и основанное на ретроспективных данных, помогло популяризировать использование фторсодержащих стероидов в качестве лечения АОБП [19]. Многие клиницисты используют дексаметазон в дозировке от 4 до 8 мг в сутки, однако схемы лечения подбираются эмпирически и зачастую базируются на клиническом опыте врачей ввиду отсутствия четких стандартов лечения [5, 15–18].
Известный побочный эффект в виде тахикардии плода во время использования β-агонистов в качестве токолитического средства нашел новое применение в терапии АОБП. Некоторые авторы отмечают, что применение β-симпатомиметиков (тербуталина, сальбутамола и изопреналина) позволяет увеличить частоту сокращений желудочков плода (при <55 в минуту) и улучшить сократительную способность миокарда, независимо от иммуноопосредованного или анатомически обусловленного развития брадиаритмии плода [17, 20]. Важно отметить единство мнений исследователей в предотвращении дальнейшего снижения ЧСС. Однако, к сожалению, применение β-симпатомиметиков ни в одном исследовании не показало снижение смертности от АОБП; в настоящее время данная терапия применяется крайне редко.
Эффективность высоких доз иммуноглобулина (Ig) в лечении иммуноопосредованных и воспалительных заболеваний в настоящее время не вызывает сомнений [4, 5, 17, 21, 22]. Многие из предполагаемых эффектов применения иммуноглобулина неспецифичны, опосредованы конъюгацией с неонатальным Fc-рецептором (FcRn) синцитиотрофобластов плаценты и блокированием трансплацентарного перехода материнского IgG к плоду [21]. Таким образом, каскад развития АОБП может быть приостановлен в связи с уменьшением количества аутоантител, доступных для связывания с кардиомиоцитами и их последующего апоптоза. Дозировка препарата составляет, как правило, 0,4 мг/кг массы тела беременной [23]. Влияние применяемой дозировки иммуноглобулина на темп снижения материнских антител и активности АОБП продолжает активно исследоваться [4, 7].
Применение плазмафереза у беременных с АОБП снижает уровень анти-Ro-и анти-La-антител, однако он не был описан в крупных исследованиях в качестве терапии, исключающей другие виды лечения [4, 15, 17].
Экспериментальные исследования in vitro выявили потенциальный механизм терапии с использованием β2-гликопротеина I. Данный гликопротеин связывается с Ro-60 на поверхности апоптотических клеток, блокируя дальнейшее развитие АОБП [24]. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования для оценки эффективности этой потенциальной терапии в клинических условиях.
В литературе имеются данные о спонтанном регрессе и/или отсутствии прогрессирования нарушения ритма без проведения специфической терапии. Так, L.M. Lopes et al. (2008) в когортном исследовании ретроспективно выявили 22 плода с AV-блокадой второй степени, чьи матери во время беременности не получали медикаментозную терапию. Согласно данному исследованию, в 9 случаях к моменту родоразрешения оставалась блокада II степени; в 4 – восстанавливался синусовый ритм, а в 9 случаях отмечалось прогрессирование нарушения ритма и проводимости до III степени [25].
По данным ряда авторов, до 64–70% новорожденных с АОБП при полной AV-блокаде сердца требуют имплантации кардиостимулятора, причем подавляющее большинство пациентов – 75–80% – нуждаются в проведении этой операции в первые 2 недели жизни [26, 27]. Дети с данным заболеванием проводящей системы сердца требуют тщательного наблюдения, поскольку четверть всех смертей, связанных с аутоиммунным поражением сердца, регистрируется в течение первого года жизни [2].
Предикция и профилактика постнатальной прогрессии блокады являются предметом дальнейшего изучения. Девять новорожденных из Реестра исследований НВ имели на ЭКГ удлиненный интервал P–Q при рождении; из них у четверых впоследствии развилась AV-блокада. Двое детей, матери которых получали терапию дексаметазоном во время беременности с диагностированной внутриутробно AV-блокадой II степени, к моменту родоразрешения имели синусовый ритм, однако в 5–7-летнем возрасте у них была диагностирована AV-блокада III степени. У четырех детей была AV-блокада II степени при рождении, из них у двоих – прогрессировала до III степени [28].
Сроки и методы родоразрешения
По данным систематического обзора 2015 г., только 81% беременностей с АОБП приводит к рождению живого ребенка в 34–37 недель гестации. Согласно P. Brito-Zerón et al., частота родоразрешения путем операции кесарева сечения при данной патологии проводящей системы сердца плода составляет 75% [2].
Вопрос о сроках и методе родоразрешения определяется степенью AV-блокады сердца, состоянием плода и необходимостью решения вопроса о терапевтическом и хирургическом лечении новорожденного (имплантации искусственного водителя ритма) в срочном порядке.
Профилактика
В настоящее время имеется ряд публикаций, указывающих на повышенный риск в развитии НВ, связанный со старшим возрастом матери и зимним сезоном во время беременности. Описанное A. Ambrosi влияние низкого уровня витамина D и повышенного риска вирусной инфекции было предложено в качестве возможных факторов риска, объясняющих связь пика НВ с зимним сезоном [9, 27].
Предупреждение тяжелых случаев AV-блокады сводится к тщательному сбору анамнеза у беременной с целью выявления симптомов, настораживающих в отношении возможного развития соединительнотканного заболевания у нее и НВ у плода и новорожденного. Современные данные показывают, что акушерский анамнез матери является основным фактором, увеличивающим риск АОБП: матери, имеющие НВ в предыдущую беременность, имеют в 9 раз больший риск (16%) при последующей беременности [2].
Женщинам, у которых есть дети с врожденной AV-блокадой сердца любой степени, эндокардиальным фиброэластозом или врожденным пороком развития клапанов сердца, необходимо в плановом порядке проверить наличие или отсутствие анти-Ro- и анти-La-антител в крови. При положительном результате следует провести тщательное клинико-лабораторное обследование на наличие системных аутоиммунных ревматологических заболеваний. Женщинам детородного возраста с диагностированным системным аутоиммунным ревматологическим заболеванием необходимо определение наличия и количества анти-Ro- и анти-La-антител за 6 месяцев до беременности. Беременных с положительным результатом на анти-Ro- и анти-La-антитела следует направлять в специализирующиеся на ведении беременных с нарушениями ритма сердца плода перинатальные центры, имеющие в своем составе кардиологическое подразделение или возможность быстрой транспортировки новорожденного в кардиохирургический стационар.
По данным ряда авторов, большинство случаев АОБП диагностировано начиная с 18-й недели беременности, однако описание единичных случаев, диагностированных в сроке 16–17 недель, позволяет рекомендовать начало проведения скрининга с 16 недель беременности. Еженедельная Эхо-КГ плода может быть отменена при отсутствии данных за наличие АОБП после 26-й недели гестации, так как, по данным литературы, менее 20% случаев брадикардии плода диагностируется после 30-й недели беременности [29].
Согласно рекомендациям P. Brito-Zerón (2015) [2], при отсутствии патологии проводящей системы сердца плода, обнаруженной внутриутробно или в течение первого месяца жизни новорожденного, отрицательных титров анти-Ro- и La-антител динамический мониторинг сердца ребенка не рекомендуется.
Для предотвращения формирования нарушений ритма сердца плода у беременных высокого риска развития НВ различные авторы предлагают в профилактических целях применение гидроксихлорохина в таблетках, внутривенного иммуноглобулина, плазмафереза и азатиоприна. Согласно ретроспективному исследованию Tunks et al. (n=33) [23], воздействие гидроксихлорохина на этапе до зачатия или во время беременности снижает частоту полной AV-блокады у плодов с высоким риском. Из 25 плодов, у которых не развивалась какая-либо степень AV-блокады, 13 получали терапию гидроксихлорохином во время беременности. В группе плодов, развивших AV-блокаду (n=8), только один получал гидроксихлорохин.
Заключение
Несмотря на высокую частоту антенатальной гибели плода и последующей заболеваемости новорожденных, в Российской Федерации до настоящего времени не существует общепринятого акушерского протокола ведения беременных с нарушением ритма сердца плода. Единственный имеющийся протокол терапии фетальных нарушений ритма, предложенный Е.Л. Бокерия в 2012 г., учитывая непрерывное развитие методов диагностики и точек приложения терапии, на данный момент требует доработки.
Ранняя диагностика фетального нарушения ритма сердца и комплексное обследование беременной способствуют своевременному началу терапии и профилактики необратимого повреждения проводящей системы сердца плода. Описанные в ряде работ противоречивые данные терапии внутриутробных нарушений ритма сердца обусловливают необходимость поиска наиболее безопасного и эффективного препарата для первой линии терапии и, соответственно, оптимального алгоритма лечения плодов с нарушениями сердечного ритма и проводимости.
Решение этих вопросов позволит выбрать оптимальную тактику ведения беременности, срок и метод родоразрешения при фетальных нарушениях ритма сердца, а также будет способствовать развитию перинатальной кардиологии и улучшению перинатальных исходов.
