Сформировавшиеся классические подходы диагностики, лечения и профилактики рака шейки матки (РШМ), к сожалению, не привели к ожидаемому снижению заболеваемости [1–4]. Так, ежегодно в мире диагностируется около 500 тыс. новых случаев РШМ, из которых почти половина заканчиваются летально [5], по сокращению продолжительности жизни составляя примерно 24 потерянных года [3, 6–8].
Известно, что основным этиологическим фактором РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ) [9–11]. Реализацию в заболевание при инфицировании ВПЧ определяет состояние иммунной системы. Наиболее неблагоприятным является персистенция вируса, когда последний «обманывает» иммунную систему макроорганизма и длительно может находиться в этом состоянии в силу своих эволюционно приобретенных особенностей (репликационный цикл ВПЧ ограничен эпителием, нет виремии и цитолиза, локальная иммуносупрессия осуществляется за счет вирусных белков) [12–14].
Установлено, что переход ПВИ в интегративную фазу является ключевым моментом запуска канцерогенеза. Именно в эту фазу происходит синтез онкобелков [15, 16]. Репликация вирусной ДНК и синтез связанных с ней капсидных белков изменяют клеточный цикл и приводят к клеточной атипии, занимая время от 1 года до 3 лет [17]. Именно поэтому, пока вирус находится в эписомальном состоянии, наблюдаются доброкачественные процессы. Эпителиальная дисплазия возникает при интеграции вируса в геном клетки, что сопровождается делецией гена Е2, влияющего на синтез белков онкогенеза Е6 и Е7, а их повышенный уровень, в свою очередь, влияет на белки апоптоза: р53 (Е6) и Rb (Е7), что преждевременно активирует переход клетки в S-фазу цикла [16, 18, 19]. Кроме того, онкобелок Е7, связываясь с интерлейкинами, инактивирует их, в результате чего возникает вирус-индуцированная иммуносупрессия [2]. В связи с этим уже на стадии дисплазии большинство противовирусных препаратов бессильны остановить процесс опухолевой трансформации, так как инфицированные клетки не содержат вирус в традиционном понимании.
В этой ситуации становится логичным применение деструктивных методов лечения. В связи с тем, что ВПЧ поражает клетки базального слоя, не всегда удается удалить все пораженные клетки даже при хирургическом вмешательстве, что приводит к персистенции вируса и рецидиву заболевания [20, 21]. Известно, что эффективность лечения деструктивными методами составляет 45–97%, при этом частота рецидивов достигает 10–15% [22]. В то же время данные разных авторов свидетельствуют о вероятности самостоятельного регресса CIN I в 40–75% [5, 23]. Выбор метода лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) зависит от результатов клинических, кольпоскопических, морфологических методов исследования, наличия и типа ВПЧ и его вирусной нагрузки [24].
Персистенция папилломавирусной инфекции является ключевым фактором для возникновения и рецидива заболевания, что диктует необходимость противовирусной терапии как второго этапа после деструкции, включая иммуномодулирующие препараты [5, 13, 17, 25, 26].
Одним изученных препаратов с системным иммуномодулирующим действием при ПВИ является инозин пранобекс (изопринозин) [13, 27–29] Несмотря на наличие исследований по эффективности инозин пранобекса при клинической и субклинической формах ПВИ (остроконечных кондиломах и ЦИН) в комбинации с деструктивным лечением, остаются невыясненными вопросы, касающиеся схем и продолжительности лечения. В качестве монотерапии допускается применение изопринозина однократным курсом 14 и 28 дней, а также трехкратным курсом по 14 дней с 10-дневными интервалами [27].
В связи с этим целью нашего исследования стала оптимизация лечения ВПЧ-ассоциированных начальных поражений шейки матки с использованием однократного 28-дневного курса инозин пранобекса в сравнении с трехкратным.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 64 больных в возрасте 20–40 лет (средний возраст 25,1±3,4 года), у которых были цитологические признаки ПВИ или плоскоклеточного поражения легкой степени (LSIL) и/или кольпоскопические изменения эпителия, соответствующие низкоатипическим. У всех выбранных больных патология ассоциировалась с ПВИ высокого канцерогенного риска. Количественное определение ВПЧ проводилось путем ПЦР в режиме реального времени с использованием диагностических систем «Амплисенс». Цитологическое исследование проводилось путем жидкостной цитологии BD Sure Path с окрашиванием по Папаниколау и оценивалось по системе Бетесда. Кольпоскопия проводилась с использованием видеокольпоскопа Dr. Camscope (Medonica, Корея) с сохранением изображений и дальнейшим их сравнением.
Общими для всех исследуемых критериями включения служили:
- Возраст от 20 до 40 лет с подтвержденным цитологическим диагнозом LSIL или ASCUS, но с кольпоскопической картиной начальных поражений плоского эпителия;
- Обнаружение ВПЧ одного из 12 высокоонкогенных типов в количестве более 3 lg на 10 в 5 степени клеток методом ПЦР real time;
- Отсутствие сопутствующих инфекций (хламидий, трихомонад, уреаплазм, микоплазм) по данным ПЦР-исследования;
- Отсутствие признаков кольпита в мазке на флору из влагалища;
- Удовлетворительное общесоматическое состояние пациенток;
- Адекватное предохранение от беременности на период исследования;
- Интеллектуальная адекватность пациенток.
Критериями исключения служили (один из них или их сочетание):
- Наличие противопоказаний к приему инозин пранобекса;
- Наличие серьезных соматических заболеваний;
- Период беременности и лактации;
- Прием любых противовирусных или иммуномодулирующих препаратов за 3 месяца до начала исследования.
Обследования проводились на базе АНМО «СКККДЦ».
Все больные были разделены на 3 группы: больные первой группы (n=26) получали инозин пранобекс в дозе 1000 мг (2 таб.) три раза в день трехкратным курсом по 14 дней с 10-дневными интервалами; второй (n=20) – получали препарат единым курсом в течение 28 дней; третью контрольную группу (n=18) составили пациентки, не получавшие никакого лечения, находившиеся под динамическим наблюдением.
Оценка эффективности лечения проводилась через 6 месяцев после полного курса медикаментозной терапии на основании количественного определения ВПЧ путем ПЦР в режиме реального метода, цитологического и кольпоскопических методов.
Статистическая обработка данных проводилась с учетом коэффициента t-критерия Стьюдента – непараметрическим методом (для малых цифр).
Результаты исследования и их обсуждение
Больные всех групп по исходным сравнительным характеристикам соответствовали критериям отбора и были практически однородны. По данным цитологического исследования нормальная цитологическая картина была обнаружена у 20,3%, LSIL – у 42,2%, ASCUS – у 37,5% обследованных. Нормальная кольпоскопическая картина наблюдалась у 32,8%, низкоатипические кольпоскопические изменения – у 67,2% больных. Расхождение цитологического и кольпоскопического диагнозов наблюдалось в 17% случаев. У всех исследуемых женщин определялось клинически значимое количество ДНК ВПЧ (более 3 lg на 105 клеток).
После проведенного лечения у больных первой группы при контрольном обследовании через 6 мес цитологическая норма была выявлена в 73% случаев, второй – в 65% случаев, в группе контроля – в 38,8% (р<0,05). Нормальная кольпоскопическая картина через 6 месяцев после медикаментозной терапии наблюдалась у 61,5% больных из первой и у 55% – из второй групп, тогда как в третьей группе – лишь у 38,8% (р<0,05). По данным ПЦР-диагностики полная элиминация вируса произошла у 88,5% пациенток первой и 80% второй групп, и лишь у 33,3% – из группы контроля (р<0,05). У остальных пациенток первой и второй групп вирус был выявлен в клинически незначимом количестве (менее 3 lg на 105 клеток), в то время как в группе контроля у 55,6% больных вирус остался в клинически значимом количестве.
Заключение
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности терапии инозином пранобексом (изопринозином) пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки и о преимуществах трехкратного курса инозин пранобекса по сравнении с однократным, связанную с механизмом противовирусного действия препарата [30]. Дополнительным указанием этого является более низкая элиминация вируса в группе контроля. Наши исследования подтверждают современные знания об этиологии и патогенезе рака шейки матки, диктующие необходимость активной тактики при ведении пациенток, инфицированных ВПЧ, с начальными изменениями цервикального многослойного плоского эпителия.
