Согласно статистическим данным Министерства здравоохранения Российской Федерации за 2019 г. [1], в год в России регистрируется до 640 391 новых случаев злокачественных новообразований. С совершенствованием методов лечения онкологических заболеваний и повышением эффективности лечебных и профилактических воздействий возрастает выживаемость пациентов [2] и улучшается качество жизни.
По данным некоторых исследований [2], до 99% случаев онкологических заболеваний регистрируются в репродуктивном возрасте. Вместе с этим, в связи с техническим прогрессом и возможностями социально-личностного роста для женщин, в мире наблюдается тенденция к откладыванию деторождения на поздний репродуктивный возраст.
Согласно Ruggeri M., Pagan E., Bagnardi V. et al. [3], около 64% женщин репродуктивного возраста с онкологическими заболеваниями выражают озабоченность по поводу риска бесплодия, и до 15% решают по этим причинам отказаться от назначенного лечения. У 54% женщин, нуждающихся в гонадотоксичном лечении, репродуктивная функция не реализована. Все это свидетельствует об актуальности вопроса сохранения репродуктивной функции у женщин с онкологическими заболеваниями.
На сегодняшний день противоопухолевая химиотерапия является одним из основных и интенсивно развивающихся методов лечения онкологических заболеваний. Противоопухолевая химиотерапия – это метод лечения злокачественных новообразований путем воздействия на них комплекса токсических веществ. Проведение противоопухолевой терапии основано на неспецифическом воздействии клеточных ядов на процесс митоза, которое особенно заметно в популяциях быстро делящихся клеток с активной репликацией ДНК. Помимо опухолевых клеток, к быстро делящимся и, соответственно, подверженным максимальному повреждению относятся также клетки костного мозга, пищеварительного тракта, кожи и ее придатков, а также половые клетки. Многие побочные эффекты проводимой терапии, такие как алопеция, широко известны и очевидны пациентам; тем не менее, зачастую пациенты оказываются недостаточно проинформированы о влиянии терапии на репродуктивную систему. В то же время приблизительно у 2/3 пациенток, прошедших химиотерапевтическое лечение, впоследствии диагностируется преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) [4]. Ооциты не обладают способностью к регенерации, поэтому поврежденный овариальный резерв не восстанавливается. В случае развития ПНЯ не только снижается качество жизни за счет бесплодия и менопаузальной симптоматики, но и возрастает риск возникновения остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и деменции [5]. До 30% женщин моложе 20 лет не восстанавливают менструальный цикл после проведенной полихимиотерапии; в то же время у женщин старше 30 лет частота данного осложнения достигает уже 80%. Необходимость откладывать реализацию репродуктивной функции на несколько лет после лечения при некоторых видах опухолей (иногда до 5–10 лет) вносит вклад в увеличение распространенности бесплодия среди таких пациенток [4].
В связи с вышеперечисленными факторами невозможно отрицать важность применения методов, направленных на сохранение фертильности у онкологических пациенток. В большинстве современных рекомендаций [6–9] существует указание на необходимость консультации репродуктолога перед началом лечения онкологических заболеваний.
На данный момент практически в любом режиме противоопухолевой терапии присутствуют агенты, в той или иной степени оказывающие негативное влияние на здоровые клетки репродуктивной системы. Brydøy M., Fosså S.D., Dahl O., Bjøro T. [10] разделяют цитотоксичные препараты на группы по степени риска возникновения нарушений репродуктивной системы. В группу высокого риска входят алкилирующие антинеопластические препараты (циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил, хлорметин) и прокарбазин; в группу среднего риска – препараты платины (цисплатин и карбоплатин), доксорубицин. Согласно результатам систематического обзора [11], максимальный риск возникновения ПНЯ возникает при лечении циклофосфамидом, мелфаланом, бусульфаном и производными бис-в-хлорэтиламина.
Степень гонадотоксичности также варьирует в зависимости от длительности лечения, доз препаратов (большинство пациентов получают полихимиотерапию), а также возраста пациентов. С течением жизни наблюдается снижение не только количества, но и качества ооцитов. Закономерно ожидать, что у пациенток, подвергшихся противоопухолевому медикаментозному лечению, риск бесплодия и ПНЯ будет повышаться одновременно с увеличением возраста на момент получения терапии [12]. Современные исследования показали, что у женщин моложе 40 лет частота возникновения ПНЯ после противоопухолевой химиотерапии достоверно ниже [13].
В настоящее время нет единых критериев, способных предсказать сохранность овариального резерва после проведения химиотерапии. Учеными совершаются попытки установить такие критерии. Так, сегодня в качестве одного из предикторов сохранения овариального резерва используется антимюллеров гормон (АМГ) – вещество, секретируемое клетками гранулезы антральных и преантральных фолликулов. АМГ, среди прочих показателей, используется для оценки овариального резерва и является одним из самых точных его индикаторов. Уровень АМГ не изменяется на протяжении цикла [14] и поэтому может быть оценен в любой день, что особенно важно для пациентов с онкологическими заболеваниями, когда время, отведенное на вмешательство, ограничено.
Уровень АМГ резко снижается во время проведения противоопухолевой химиотерапии и остается на низком уровне на протяжении всего лечения [15].
Из проведенных ранее исследований уже известно, что чем выше уровень АМГ у пациентки, тем больше у нее шанс на восстановление менструальной функции [13, 16].
Вместе с тем современный уровень знаний позволяет не только оценить состояние овариального резерва пациентки на момент исследования, но и в определенной степени прогнозировать ее репродуктивные возможности в перспективе, что широко применяют в программах вспомогательной репродукции. Вероятно, использование прогностических моделей, учитывающих возраст и состояние овариального резерва до лечения, так же, как и степень гонадотоксичности планируемой химиотерапии, позволило бы оценить индивидуальные риски потери репродуктивной функции, что, в свою очередь, способствовало бы формированию четких планов сохранения функции яичников и репродуктивного материала. К сожалению, таких моделей пока еще нет.
В то же время широко развиваются технологии, направленные на сохранение репродуктивного материала у онкологических больных перед гонадотоксичной терапией, разрабатываются методики получения и криоконсервации гамет и эмбрионов, ткани яичек и яичников [17–19].
В настоящее время единственным широко признанным методом сохранения и восстановления фертильности у онкологических пациенток является криоконсервация ооцитов и эмбрионов. Этот метод рекомендован как доказанно эффективный [7, 20] для всех пациенток, за исключением женщин с опухолями яичников. К сожалению, применение данного метода ограничивается его доступностью в условиях различных медицинских учреждений, невозможностью надолго откладывать лечение и высокой стоимостью для пациентов. К тому же метод криоконсервации не позволяет снизить риск возникновения ПНЯ (и связанной с ней потери костной массы и раннего возникновения менопаузальных симптомов), а только сохраняет возможность реализации репродуктивной функции в будущем; в связи с этим интерес к методам защиты яичников перед гонадотоксичной терапией не теряет актуальности.
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Одним из активно исследуемых способов защиты овариального резерва является подавление функции яичников перед и во время химиотерапии. Уже давно [21] было замечено, что у неполовозрелых пациентов нарушения репродуктивной функции после проведения противоопухолевой терапии наблюдаются значительно реже по сравнению с более взрослыми больными. На основе этих данных возникла идея использования агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) для защиты яичников. Действительно, ранние исследования показали эффективность подавления функции яичников аГнРГ для сохранения овариального резерва у молодых пациенток, даже при получении высоких доз противоопухолевых препаратов [22, 23]. Несмотря на то что данный метод исследуется уже более 30 лет, его эффективность до настоящего времени остается под сомнением, а механизм действия аГнРГ до конца неизвестен.
Интересно, что в одном исследовании [13] была показана защитная роль аГнРГ вне зависимости от наличия гормональных рецепторов в опухолевой ткани.
На данный момент обсуждаются несколько возможных механизмов, обеспечивающих защиту овариального резерва. Первое – снижение секреции гонадотропинов, подавление гипоталамо-гипофизарной оси. Во время приема аГнРГ возникает состояние ятрогенной аменореи, характеризующееся значительным снижением уровня гонадотропных гормонов в плазме крови и, как следствие, обратимым подавлением функции яичников. Высказывается предположение, что клетки яичника, находящиеся в неактивном состоянии (в том числе фолликулы, не подвергаемые рекрутингу), более устойчивы к воздействию алкилирующих агентов [21].
Следующий вероятный механизм защиты яичников – это снижение их перфузии и вследствие этого – проникновения гонадотоксичных препаратов в ткань яичников. Концентрация эстрогенов в плазме крови является важным фактором, влияющим на кровоснабжение яичников. Так, показано, что повышение уровня эстрогена коррелирует с усилением кровотока в яичниках [11]. Гипоэстрогения, наблюдаемая при назначении аГнРГ, сопровождается относительным снижением кровотока в яичниках [24]. Сходный принцип защиты клеток от повреждения противоопухолевыми агентами используется при применении локальной гипотермии кожи головы, когда путем сосудосуживающего воздействия холода предпринимается попытка снизить поступление препарата в волосяные фолликулы.
В последнее время предполагается также и прямое воздействие аГнРГ на яичники – предотвращение апоптоза. Эксперименты на клеточных линиях карциномы яичника показали, что активация рецепторов ГнРГ снижает апоптоз клеток in vitro [25, 26]. Кроме того, аГнРГ активируют в яичниках молекулы сфингозин-1-фосфата, обладающие противоапоптотическими свойствами. Scaruffi P., Stigliani S., Cardinali B. et al. было показано, что добавление аГнРГ к среде вызывает антиапоптотическую активность в клетках кумулюса, что влияет на устойчивость ооцитов к воздействию циклофосфамида [27].
В последних исследованиях имеются свидетельства в пользу повышения безрецидивной выживаемости при применении аГнРГ совместно с основной терапией при гормональнозависимом раке молочной железы [28]. Более того, препарат из данной группы включен в стандарт лечения рака молочной железы в Российской Федерации [29] и, согласно результатам крупных исследований [30, 31], повышает общую и безрецидивную выживаемость у больных раком молочной железы даже в случае рецептор-негативного варианта.
Благодаря предотвращению ежемесячных маточных кровотечений, аГнРГ способствуют уменьшению кровопотери у пациенток со сниженным в результате химиотерапии уровнем тромбоцитов [6] и панцитопенией [32].
Однако существует немалое количество исследований, в которых использование аГнРГ для защиты фолликулярного резерва во время химиотерапии не показало достоверной эффективности [33, 34]. В данных исследованиях в качестве конечной точки использовались время до восстановления менструальной функции или доля пациенток, восстановивших менструальную функцию.
В исследовании [32] наблюдалась сходная частота возникновения ПНЯ и похожие уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у пациенток, прошедших лечение как под медикаментозной защитой яичников, так и в группе без медикаментозной защиты. Тем не менее среди женщин с полностью восстановившейся овариальной функцией уровень АМГ после химиотерапии был достоверно выше в случае назначения аГнРГ, что свидетельствует о том, что аГнРГ способствуют сохранению овариального резерва и, скорее всего, должны применяться с учетом вероятности развития ПНЯ у пациентки. Свидетельства об успешном сохранении овариального резерва были отмечены и в исследовании [35], где в течение пятилетнего периода наблюдения было показано, что аГнРГ улучшил сохранность овариального резерва после химиотерапии. В данной работе не было найдено достоверного различия в частоте возникновения ПНЯ и спонтанной беременности, а аГнРГ назначался в среднем за 2 дня до начала химиотерапии. Это означает, что противоопухолевая химиотерапия оказывала цитотоксическое воздействие на яичники в период их максимальной активации. На этом факте хотелось бы остановиться подробнее.
Как показывает клиническая практика, зачастую химиотерапию назначают одновременно с аГнРГ, не учитывая механизм действия препарата. Известно, что при введении аГнРГ в течение первых 10 дней имеет место активация яичников, т.е. стимуляция фолликулов, проявляющаяся в увеличении их размеров и количества, и лишь потом начинается фаза десенситизации, подавления яичников. Возможно, назначение аГнРГ без учета механизма действия препарата является одной из причин столь противоречивых мнений по поводу его эффективности.
В исследовании Blumenfeld Z., Dann E. [32] связанные с гипоэстрогенией симптомы могли отмечаться у пациенток в течение первого года после окончания химиотерапии вне зависимости от назначения препарата для защиты яичников, в связи с чем авторы отметили, что на оценку эффекта от защиты яичников может уходить до года.
Behringer K., Thielen I., Mueller H. et al. [36] была отмечена более высокая частота беременности в группе женщин, получавших аГнРГ. Это отличие было отмечено именно среди пациенток с щадящим режимом химиотерапии, в то время как возраст и уровень ФСГ при мультивариантном анализе не влиял на сохранение фертильности и восстановление менструального цикла.
Парадоксально, но, несмотря на столь длительную клиническую практику, нет единого мнения об эффективности защиты яичников с помощью аГнРГ. Публикации оценивают определенный фактор – возраст, уровень АМГ, гонадотоксичность предстоящей терапии, даже день введения аГнРГ по отношению ко времени начала химиотерапии, но практически нет исследований, оценивающих все вышеназванные факторы. Именно совокупность изначальных параметров способна более объективно прогнозировать токсическое действие химиотерапии и показать, в каких случаях назначение аГнРГ действительно предохраняет яичники от повреждения.
Оральные контрацептивы
Нельзя не коснуться еще одного метода, позиционируемого как защита яичников и довольно широко используемого ранее в клинической практике, – назначения оральных контрацептивов (ОК) на период лечения. Смысл терапии понятен – блокировать рост фолликулов и овуляцию, т.е. также осуществить десенситизацию яичников. При этом нет неблагоприятных вегетативных последствий, обусловленных гипоэстрогенией, которые имеют место при использовании аГнРГ. Но защищает ли эта терапия яичники? Публикаций по поводу использования ОК для защиты яичников мало, а сведения об эффективности указанной терапии неоднозначны [37].
Несмотря на отсутствие убедительных данных, подтверждающих или опровергающих эффективность применения аГнРГ и ОК для защиты яичников перед химиотерапией, можно с уверенностью сказать, что эти методы далеко не идеальны и не являются средствами, обеспечивающими надежное сохранение функции яичников у всех пациенток, без учета индивидуальных характеристик репродуктивной системы. В связи с этим продолжается поиск новых средств, способных обеспечить отсроченную реализацию репродуктивной функции у этого контингента больных.
Перспективные направления поиска новых средств для защиты яичников
В отношении сохранения овариального резерва рассматривались антагонисты ГнРГ, препараты, относящиеся к группе аналогов ГнРГ, но, в отличие от аГнРГ не имеющие фазы активации. Свидетельства об эффективности этих препаратов также противоречивы и недостаточны [38]. Кроме того, эти препараты вводят, как правило, ежедневно, хотя есть и пролонгированные формы, действующие в течение 3 дней. Вряд ли такая форма является удобной и экономически оправданной.
Определенные надежды возлагаются на новое средство – рекомбинантный АМГ, показавший эффективность в исследовании на мышах [39]. Пока препарат не зарегистрирован, и его использование можно рассматривать лишь теоретически.
Рассматривается возможность применения Иматиниба – конкурентного ингибитора тирозинкиназы [40], сфингозин-1-фосфата (S1P) – ингибитора апоптотического пути, стимулируемого церамидом [41]; колониестимулирующего фактора роста гранулоцитов (G-CSF) [42], АМГ [43], иммуномодулятора AS101 [44] в качестве агентов, предотвращающих гонадотоксический эффект химиотерапевтического лечения.
Интенсивность поиска новых средств для защиты яичников внушает определенный оптимизм и надежды на решение этой проблемы.
В то же время возрастающая востребованность программ, направленных на предварительное сохранение гамет/эмбрионов перед гонадотоксичной терапией, включающих стимуляцию яичников, привела к возникновению новой, пока еще не освещенной в литературе проблемы. В клинической практике достаточно широко используют протоколы стимуляции яичников, позволяющие получить достаточное число ооцитов [45]. Как правило, после извлечения яйцеклеток начинается химиотерапия – указанная тактика прописана в большинстве клинических рекомендаций [9, 46]. Также хорошо известно, что любая стимуляция яичников сопровождается гиперстимуляцией, выраженной в различной степени. В связи с этим возникает дилемма: с одной стороны, необходимо получить достаточное число ооцитов, с другой – применить методы быстрой десенситизации яичников, чтобы избежать повреждающего действия токсичных препаратов на гиперстимулированный яичник. Определенные методики десенситизации были взяты из практики ВРТ. Известно, что при риске развития синдрома гиперстимуляции яичников в качестве триггера овуляции назначают аГнРГ, а с момента пункции яичников вводят антагонисты ГнРГ в течение 3–4 дней. В ряде публикаций показана эффективность такой тактики [47, 48]. Вместе с тем объективная оценка методики не приведена, нет ясности в дозах вводимого антагониста, длительности его назначения. Именно эти аспекты значимы, когда речь идет о быстрой ликвидации явлений гиперстимуляции перед химиотерапией. Интересными являются исследования von Wolff M. [45, 46], в которых автор предлагает совершенно новую методику проведения стимуляции яичников, когда в качестве триггера овуляции назначают депо-аГнРГ, который в последующем исполняет роль препарата для защиты яичников. Предложенный автором протокол, несомненно, интересен и требует апробации.
Рекомендации по включению ингибиторов ароматазы в протоколы стимуляции при эстрогензависимых опухолях и данные об улучшении эффективности протоколов с ингибиторами ароматазы [49] наводят на мысль о возможности использования этих препаратов как антиэстрогенов после проведения пункции яичников для их дальнейшей защиты.
Заключение
Приведенные данные свидетельствуют о важности и востребованности разработки методов защиты яичников перед гонадотоксичной терапией. К сожалению, длительное применение известных способов, назначение аГнРГ и ОК не привели к отчетливому пониманию эффективности указанных методик. В то же время происходит поиск новых средств для защиты яичников. Очевидно, существует настоятельная необходимость оценить клиническую значимость используемых методов, определить группы больных, которым будет показано назначение известных препаратов, и проводить дальнейший поиск эффективных способов защиты яичников, дающих возможность пациенткам, нуждающимся в проведении химиотерапии по поводу онкологического заболевания, сохранить репродуктивную и эндокринную функции яичников, а значит, полноценную жизнь после излечения.
