Среди заболеваний щитовидной железы гипотиреоз различной этиологии занимает лидирующие позиции. Несмотря на длительную историю изучения, достаточно хорошо изученные этиологию и патогенез, несложность клинической и лабораторной диагностики, а также возможности высокоэффективной заместительной терапии, до настоящего времени являются отнюдь не редкими случаи поздней диагностики гипотиреоза. Во многом это связано с медленно прогрессирующим течением гипотиреоза, стертостью клинической картины заболевания [1]. Согласно результатам метаанализа, частота встречаемости различных форм гипотиреоза, включая субклинический гипотиреоз, достигает 5% [2]. Особенно велика заболеваемость гипотиреозом у женщин.
Выделяют 4 основные формы гипотиреоза [3, 4]:
- первичный (дефицит тиреоидных гормонов вследствие первичной патологии щитовидной железы);
- вторичный (дефицит тиреоидных гормонов вследствие патологии гипофиза);
- третичный (дефицит тиреоидных гормонов вследствие патологии гипоталамуса);
- периферический (гипотиреоз, обусловленный резистентностью тканей к тиреоидным гормонам)
По частоте встречаемости заметно преобладает первичный гипотиреоз, обусловленный первичной патологией щитовидной железы (на его долю приходится до 95–99% всех случаев гипотиреоза).
Кроме того, среди всего разнообразия эндокринных нарушений часто встречается гиперпролактинемия – состояние, характеризующееся стойким повышением содержания пролактина в сыворотке крови [5, 6]. По данным эпидемиологических исследований, распространенность патологической гиперпролактинемии составляет от 10 до 30 случаев на 100 000 населения. Среди женщин репродуктивного возраста распространенность патологической гиперпролактинемии достигает 5% [7].
Развитие гиперпролактинемии при гипотиреозе
Существует несколько концепций механизмов развития гиперпролактинемии при гипотиреозе. Суть главной концепции заключается в физиологическом эффекте тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ). В 1971 году две группы исследователей под началом L.S. Jacobs [8] и C.Y. Bowers [9] выявили повышение концентрации пролактина в ответ на внутривенное введение ТРГ в экспериментальных условиях. Повышенный ТРГ вызывает, как увеличение базальной секреции пролактина, так и усиливает увеличение секреции данного гормона в ответ на введение ТТГ [10]. Более высокая частота развития гиперпролактинемии у женщин объясняется модулирующим эффектов эстрогенов на чувствительность лактотрофов к ТРГ [11].
В большинстве случаев повышение содержания пролактина при первичном гипотиреозе является небольшим (до 100 нг/мл), однако даже при таком «неопухолевом» повышении уровня пролактина у части пациентов возможно развитие клинических признаков лактореи-аменореи. Следует отметить, что в литературе неоднократно описывались случаи развития классической клинической картины лактореи-аменореи у данной когорты пациентов; при этом развитие развернутой клинической картины может объясняться повышенной чувствительностью периферических тканей к пролактину [12].
Впервые K.S. Honbo et al. [13] в 1978 г. провели клиническое исследование, в котором выявили статистически значимое повышение концентрации пролактина у не леченных тиреоидными гормонами пациентов с гипотиреозом, по сравнению с пациентами с эутиреозом; однако данная закономерность выявлялась только у женщин. Кроме того, была показана статистически значимая корреляционная связь между логарифмами концентрации ТТГ и пролактина [13].
Еще одно исследование, подтверждающее влияние гипотиреоза в развитии гиперпролактинемии было опубликовано K. Notsu et al., в котором повышенный уровень пролактина встречался у 14 из 74 пациентов с заболеваниями щитовидной железы (18,9%); при этом в группе пациентов с гипотиреозом распространенность гиперпролактинемии составила 42,4% [14].
Одно из крупнейших исследований (более 2 тыс. пациентов) в данной области было опубликовано L.K. Sharma et al. [15] в 2016 г. У женщин с манифестным гипотиреозом частота выявления гиперпролактинемии составила 42,95%, у женщин с субклиническим гипотиреозом – 35,65%, у женщин с эутиреозом – 2,32%. В данной работе была подтверждена связь между риском развития гиперпролактинемии и уровнем ТТГ: при ТТГ в диапазоне 5–7,5 мЕд/л гиперпролактинемия выявлялась в 25,56% случаев, при ТТГ 7,5–10 мЕд/л – в 49,07% случаев, при ТТГ более 10 мЕд/л – в 61,43% случаев [15].
Однако имеются противоречивые данные других исследований [16, 17], в которых гиперпролактинемия встречается значительно реже (от 19 до 21,3% случаев) у пациенток с гипотиреозом, хотя не было выявлено существенных различий между критериями отбора пациентов.
Некоторые авторы обращают внимание на гетерогенность гиперпролактинемии у пациентов с гипотиреозом. В ряде случаев при выявлении высоких концентраций пролактина у пациентов с гипотиреозом дополнительно обнаруживается пролактинома [14, 18].
Таким образом, спорные данные в частоте встречаемости гиперпролактинемии у пациентов с гипотиреозом требуют дальнейшего расширенного изучения данного вопроса.
Развитие гипотиреоза при гиперпролактинемии
Изучая литературные данные о влиянии гипотиреоза на развитие гиперпролактинемии, естественным образом возникает вопрос об обратном влиянии уровня пролактина на функцию щитовидной железы. Подтверждающие данные патогенетической значимости гиперпролактинемии в развитии гипотиреоза были получены в исследовании, проведенном Ю.Г. Гнадь в 2009 г. [19]. В своем труде автор показал, что в 40% случаев при гиперпролактинемии выявляется гиперплазия щитовидной железы. Кроме того, были выявлены значимые различия содержания тиреоидных гормонов, ТТГ и антител к тиреопероксидазе у пациенток в зависимости от содержания пролактина. У женщин с гиперпролактинемией было выявлено статистически значимое увеличение содержания ТТГ, которое сопровождается развитием субклинического гипотиреоза. Следует также отметить, что в данном исследовании была выявлена корреляционная связь между содержанием пролактина и ТТГ у женщин разного возраста [19].
M. Sayki Arslan et al. сравнили уровни тиреоидных гормонов, ТТГ и антитиреоидных антител у пациентов с гиперпролактинемией, получавших и не получавших лечение, а также у здоровых добровольцев. Ученые пришли к выводу, что повышенный титр антитиреоидных антител, гетерогенность щитовидной железы и узловые образования в ней значительно чаще встречаются у пациентов с гиперпролактинемией, не получавших лечение, по сравнению с группой пациентов, получающих терапию, и группой условно здоровых. По данным множественного линейного регрессионного анализа была выявлена статистически значимая связь между уровнем пролактина и объемом щитовидной железы [20].
Пролактин может выступать в качестве иммуномодулятора, контролируя клеточный иммунный ответ и регулируя реактивность Т-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов. В частности, пролактин стимулирует врожденный и приобретенный иммунный ответ, модулируя созревание CD4-CD8- тимоцитов до CD4+CD8+-лимфоцитов. Установлена статистически значимая корреляционная связь между уровнем пролактина и содержанием Т- и В-лимфоцитов [21].
У пациентов с гиперпролактинемией может выявляться достаточно широкий спектр аутоантител [22]. Считается, что повышение уровня пролактина может быть одной из причин частой манифестации аутоиммунных заболеваний во время беременности.
Безусловно, данная концепция заслуживает внимания, поскольку предполагает возможность наличия обратной связи между гиперпролактинемией и гипотиреозом: высокие концентрации пролактина могут являться патофизиологической основой развития аутоиммунного процесса в щитовидной железе и приводить к развитию гипотиреоза вследствие аутоиммунного тиреоидита [19].
В этом аспекте значительный интерес представляют данные, полученные S.C. Dogansen et al. [23]. В исследование было включено 78 пациентов с акромегалией и 83 пациента с гиперпролактинемией. Аутоиммунный тиреоидит Хашимото в группе пациентов с гиперпролактинемией встречался в 33%, в то время как при акромегалии – в 17%. Результаты этого исследования косвенно подтверждают возможную роль гиперпролактинемии в развитии аутоиммунного поражения щитовидной железы.
Данные о достаточно высокой частоте развития гипотиреоза, в том числе, субклинического, у пациенток с пролактиномами были получены и в ряде других работ. Например, в работе, проведенной A. Elenkova et al. [24], на крупной выборке пациентов (n=456) показано, что частота встречаемости аутоиммунной патологии щитовидной железы у женщин с гиперпролактинемией составляет 23,2%, при этом первичный гипотиреоз выявляется в 16,4% случаев. Интересно отметить, что в половине случаев первоочередным было развитие гиперпролактинемии, при этом примерно в трети случаев предшествовала патология щитовидной железы.
В другом кросс-секционном исследовании показано, что у пациентов с гиперпролактинемией частота встречаемости аутоиммунных заболеваний щитовидной железы составляет 29,9%, что примерно в 3 раза выше, чем в контрольной выборке. Субклинический гипотиреоз был выявлен в 9,7% у пациентов и 2,8% случаев в контрольной группе. Практически все идентифицированные случаи аутоиммунной патологии щитовидной железы были представлены аутоиммунным тиреоидитом, приводящим к гипотиреозу. Гипертиреоз был выявлен только в 1,3% случаев, что сопоставимо с общей популяцией [25].
Заключение
Хотя в большинстве случаев функциональная гиперпролактинемия при гипотиреозе характеризуется небольшим («неопухолевым») повышением содержания пролактина и имеет стертую клиническую картину, в литературе представлено описание наблюдений развития классической клинической картины синдрома галактореи-аменореи у данной категории пациентов. Предложено несколько гипотез, объясняющих связь между гиперпролактинемией и гипотиреозом. Наиболее общепринятой является концепция, объясняющая повышение уровня пролактина увеличением содержания при первичном гипотиреозе ТРГ и стимуляцией лактотрофов гипофиза. Дополнительными факторами могут быть нарушение клиренса пролактина, увеличение чувствительности к нему периферических тканей и ослабление дофаминергического ингибиторного контроля.
Наш литературный обзор указывает на тесную взаимосвязь между уровнями гормонов щитовидной железы и пролактина. Однако ряд авторов указывают, что гипотиреоз является триггером к повышению уровня пролактина, в то время как другие авторы считают, что гиперпролактинемия влечет за собой повышение уровня гормонов щитовидной железы. Приведенные результаты указывают на многолетний опыт изучения данной взаимосвязи и отсутствие единого консенсуса, что позволяет прийти к выводу, что данный вопрос все еще остается открытым. Но опираясь на статистические данные, указывающие на взаимосвязь между гипотиреозом и гиперпролактинемией, можно предположить, что выбор метода лечения только одного из патологических состояний повлечет за собой нормализацию уровня другого.
Крайне актуальным представляется дальнейшее изучение данного вопроса с выбором оптимальной лечебной тактики и разработкой алгоритма лечения пациенток с гиперпролактинемией в сочетании с гипотиреозом.
