Согласно экспериментальным и клиническим данным последних десятилетий, воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды в критические периоды развития физиологических систем плода оказывают негативное влияние на их формирование и функционирование [1–3]. Регуляция становления нейроэндокринной, иммунной и репродуктивной систем осуществляется при их тесном взаимодействии уже в раннем онтогенезе [4, 5]. Изменения, возникшие в развитии одной из них, программируют развитие других взаимодействующих систем. Именно в раннем развитии реализуются эпигенетические механизмы, обеспечивающие адаптационную пластичность физиологических систем в изменившихся условиях. Воздействия инфекционных факторов на организм матери, фармакологические воздействия, неправильные питание и образ жизни матери в период беременности могут лимитировать функции систем на длительный срок.
Взаимодействия нейроэндокринной, иммунной и репродуктивной систем плодов реализуются нейрогормонами, иммуномедиаторами, в частности, цитокинами, половыми стероидами. Воздействия различных стрессогенных стимулов на мать могут изменять у плодов их физиологические концентрации и нарушать регуляторные механизмы развития [5, 6].
Значимым фактором риска, вызывающим невынашивание беременности, или изменяющим структуру и функции взаимодействующих систем организма плода является воспаление, индуцированное инфекционными факторами у матери [7–11]. Основной мишенью для негативного воздействия продуктов воспаления является мозг [3, 12]. Нарушения в его развитии приводят в дальнейшем к дезадаптации, а в ряде случаев – инвалидизации детей. После рождения у них увеличивается риск возникновения таких заболеваний, как шизофрения, депрессия, аутизм [3, 13, 14]. Происходящие в мозге изменения могут приводить также к нарушениям развития гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, снижению репродуктивной способности или бесплодию у половозрелого потомства [15–18]. В детородном возрасте лечение нарушенных в раннем развитии функций гонад часто бывает неэффективно. В связи с этим для своевременного предупреждения вызванных стрессом нарушений у людей в пре- и раннем постнатальном периодах необходимо проводить исследования на экспериментальных моделях, позволяющих определить критические периоды развития, конкретные сигнальные молекулы и механизмы их действия.
Процессы становления физиологических систем характеризуются чувствительностью ко многим регуляторным факторам. К настоящему времени накапливаются данные о возможности предотвратить или отменить последствия внутриутробного воспаления [19–22]. Создаются принципиально новые противовоспалительные биологические препараты [23].
В обзорной статье представлен анализ собственных и литературных данных о негативном влиянии различных стрессорных стимулов на развитие и функционирование нейроэндокринной, иммунной и репродуктивной систем и о подходах к пренатальной коррекции нарушений у потомства, вызванных воспалительными процессами в раннем онтогенезе.
Нарушения развития мозга и психоневрологические заболевания
В процессе развития нейроэндокринная и иммунная системы плода отвечают на воздействия окружающей среды. Благодаря их пластичности развивающийся организм адаптируется к условиям, превалирующим в раннем онтогенезе, и выживает; при этом у потомства увеличивается риск возникновения различных патологических состояний. Воздействие неблагоприятных факторов на развивающиеся системы, вызывающее длительные или необратимые изменения их структуры и функции, известно как пренатальное программирование [1, 24]. Пищевое воздействие на развивающийся плод известно как метаболическое программирование [24].
Предполагается, что изменение пищевого рациона, прием различных биологических добавок, а также воздействия инфекционных факторов на организм матери в период беременности вызывают у детей расстройства аутистического спектра (РАС), представляющие комплекс нарушений, в основном, в развитии нервной системы [3, 25]. В крови таких детей выявляют повышенное содержание моноаминов, с преимущественным содержанием серотонина. Предполагается, что избыточный прием некоторых витаминов, особенно на последних сроках беременности, может вызывать нарушения процессов инактивации моноаминов, в результате чего они накапливаются в организме ребенка, создавая тем самым фактор риска для развития РАС [26]. В экспериментальных моделях на животных было показано, что повышенные дозы витамина A и его дериватов, ретиноидов, могут оказывать эффекты, подобные нейротоксинам, и увеличивать риск эмбриональной смертности [27].
К настоящему времени накапливаются данные, доказывающие, что многие неврологические заболевания, развивающиеся после рождения ребенка, связаны с нейровоспалением в пренатальный период [3, 12, 13]. В наибольшей степени при нейровоспалении поражается белое вещество мозга плода, что часто приводит к развитию церебрального паралича у новорожденных. Ключевым маркером нейровоспаления является интерлейкин (ИЛ)-6 [28]. Экспериментально доказано, что активация иммунной системы самок крыс липополисахаридом (ЛПС), основным компонентом наружной мембраны грамотрицательных бактерий, на ранних сроках беременности приводит к прогрессивной гибели дофаминовых нейронов черной субстанции у плодов. При этом снижение численности нейронов сопровождается повышенным содержанием ИЛ-6 и фактора некроза опухоли (ФНОα). Впоследствии у взрослого потомства происходит подавление синтеза дофамина [29]. Подобные патологические изменения наблюдали у людей при развитии болезни Паркинсона [30]. Подавление активности дофаминергической системы вызывает также развитие дистимии (подавленность/депрессия), нарушение способности к обучению, повышение риска развития некоторых форм зависимости. Вирусное инфицирование матери во время беременности может усиливать секрецию дофамина и индуцировать развитие характерных признаков шизофрении у потомства [13]. В мозге плодов выявляют повышенное содержание ФНОα.
Нейровоспаление у плода может быть генерировано сигналами от цитокинов, попадающих в мозг от матери из плаценты, а также синтезируемых локально в мозге плода. Свои эффекты они могут реализовывать, как непосредственным влиянием на структуры мозга через специфические рецепторы, так и опосредованно, путем секреции других медиаторов.
Следует отметить, что воспалительные процессы, индуцированные воздействием инфекционных факторов на организм матери в период беременности, могут приводить не только к нарушениям развития различных структур мозга, но и к невынашиванию плода. Многочисленными исследованиями, проводимыми сотрудниками НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова, было доказано, что у женщин с привычным невынашиванием беременности в результате внутриутробного инфицирования плода повышено содержание провоспалительных цитокинов [7, 9–11].
Морфогенетическое влияние нейрогормонов на развитие иммунной системы
В раннем онтогенезе, в отличие от постнатального периода, нейроэндокринная система осуществляет не только регуляторные, но и морфогенетические функции. Многие нейромедиаторы и гормоны обнаруживают у плодов в высоких концентрациях в общей циркуляции крови. В постнатальном периоде они участвуют в регуляции функций иммунной системы, тогда как в эмбриональном развитии влияют на становление этих функций. Нарушения в развитии центральных органов иммунной системы, вызванные различными стрессогенными воздействиями в период беременности, приводят впоследствии к нарушениям в функционировании периферических лимфоидных органов [5]. Однако информация о негативном влиянии стресса на развитие иммунной системы плода и последствиях в ее функционировании у взрослого потомства практически отсутствует. Отдельные данные получены в основном в экспериментальных моделях на грызунах. Согласно нашим данным, пренатальный дефицит серотонина, вызванный введением беременным самкам крыс ингибитора синтеза серотонина в критический период развития тимуса, нарушает его развитие. В дальнейшем у потомства наблюдается усиление функциональной активности клеточного и гуморального иммунитета. Подобный эффект был выявлен и после центральной блокады антагонистом Htr1-рецепторов серотонина у плодов [6, 31]. В то же время дефицит дофамина у плодов приводит к повышению численности регуляторных Т-лимфоцитов в тимусе взрослых животных и, как следствие, к подавлению у них клеточного иммунитета [32]. Нарушение развития тимуса и подавление клеточного иммунитета у половозрелого потомства мышей наблюдалось также после блокады антагонистом рецептора к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГРГ) у плодов [5]. В реализацию эффектов нейромедиаторов и гормонов на ранних этапах развития тимуса вовлекаются тимические регуляторные цитокины, синтез которых увеличивается под их воздействием [5, 32].
Влияние системного воспаления при беременности на половое созревание потомства
Воздействия инфекционных факторов на организм матери при беременности может приводить к различным нарушениям в развитии плода без ее прерывания. Последствия этих нарушений могут развиваться у детей в течение всего постнатального онтогенеза. Однако влияние этих воздействий на развитие патологии репродуктивной системы у рожденного потомства исследовано недостаточно хорошо.
Согласно экспериментальным данным, бактериальный ЛПС индуцирует синтез провоспалительных цитокинов в плаценте, амниотической жидкости, в периферической крови матери и плодов, а также в мозге и спинномозговой жидкости плодов через час после инъекции [33]. Предполагается, что провоспалительные цитокины являются связующим звеном между инфекцией матери и последующими нарушениями в развитии репродуктивной системы у потомства [3, 34]. Развитие и функции гонад у самцов и самок модулируются цитокинами [15]. Клетки урогенитального гребня экспрессируют рецепторы к лейкемия-ингибирующему фактору, а на клетках яичников плода человека выявлены рецепторы к ИЛ-6 [35].
В серии наших работ показано, что введение ЛПС (E. coli) крысам на ранних сроках беременности приводит к снижению содержания в гипоталамусе ГРГ, а в крови – гонадотропинов и половых стероидов у половозрелых животных [16]. Кроме того, наблюдается повышение содержания половых стероидов в препубертате у самцов и самок и нарушение структуры и функции семенников и яичников в половозрелом возрасте [17, 18]. У самцов-потомков мышей в семенных канальцах было выявлено большое число симпластных сперматид на разных стадиях деградации, снижение числа клеток Сертоли, снижение количества попыток спаривания [34]. У самок наблюдалось снижение числа фолликулов, увеличение их числа в стадии атрезии и снижение репродуктивной способности [18]. Таким образом, системное воспаление в раннем онтогенезе запускает повышенный синтез провоспалительных цитокинов и половых стероидов. Их повышенное содержание вызывает нарушение формирования репродуктивной системы, что приводит к увеличению риска развития различных репродуктивных расстройств и бесплодия у половозрелого потомства.
Подходы к коррекции нарушений развития плода
Наряду с генетической предрасположенностью, воздействие различных неблагоприятных социальных, экологических и физиологических факторов на плод в критические периоды его формирования способствуют развитию различных патологических состояний в постнатальном периоде онтогенеза. К настоящему времени накапливаются данные о возможности предотвратить или отменить кратковременные и долгосрочные последствия негативных воздействий на плод. Эффективным протекторным средством для плода является сульфат магния, который назначают женщинам при угрозе прерывания беременности [36, 37]. Под действием магния снижается повышенное содержание свободных радикалов и провоспалительных цитокинов. Антиоксидант N-ацетил-цистеин также снижает синтез ФНОα и ИЛ-6 и подавляет локальное нейровоспаление в мозге плодов [21].
Недостаток цинка у беременных женщин, особенно на поздних сроках беременности, может приводить к повреждениям развития мозга плода. В экспериментальных моделях показано, что воспаление, вызванное бактериальным ЛПС, индуцирует продукцию металлотионеина, перераспределяющего цинк у матери, ограничивая его поступление в плод. Цинк, введенный совместно с ЛПС мышам в середине беременности, предотвращает астроглиоз, гибель клеток в мозге и повышенный синтез ФНОα [38]. Протекторные противовоспалительные свойства выявлены также у полиненасыщенных жирных кислот ('n-3 PUFAs', известного, как омега-3), витамина D [21]. Установлено, что наличие омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в составе специализированных витаминно-минеральных комплексов, используемых для поддержки беременности, снижает риск развития нарушений функции зрения и перинатальной энцефалопатии у плода [39].
Накоплен большой опыт использования иммуноглобулинов человека в терапии привычного невынашивания беременности [19, 20, 22, 40]. Существенный вклад в их действие вносит цитокин из суперсемейства трансформирующего фактора роста активин А, синтез которого увеличивается после введения IgG [41].
Иммуноглобулин человека для внутривенного введения рекомендован также для профилактики инфекции у недоношенных новорожденных и у новорожденных с низкой массой тела при рождении [42].
Перспективными корригирующими препаратами, подавляющими воспаление на ранних стадиях развития, могут оказаться рекомбинантные моноклональные антитела к провоспалительным цитокинам и их рецепторам [23]. Однако использование такого подхода у беременных женщин требует особой осторожности, и необходимым этапом является апробирование использования моноклональных антител при беременности на экспериментальных животных.
Согласно нашим данным, моноклональный IgG1 мыши, введенный самкам мышей через час после введения ЛПС на ранних сроках беременности, модулирует половое созревание самцов-потомков, параметры которого оценивали в половозрелом возрасте [34]. Кроме того, IgG модулировал дисбаланс половых стероидов у самцов, вызванный воспалением в пренатальном периоде: снижал повышенное содержание эстрадиола и повышал сниженное содержание тестостерона в крови в препубертатном периоде. Это приводило к увеличению числа спариваний у половозрелых самцов [34].
В совокупности представленные данные свидетельствуют о том, что противовоспалительная терапия при беременности позволяет не только сохранить потомство, но и может быть эффективным подходом к предотвращению гормонального дисбаланса у ребенка, который приводит к нарушению эндокринной регуляции репродуктивной функции в пубертатном периоде.
Повышенное содержание половых стероидов в крови самцов и самок крыс в препубертатном периоде нормализовалось также после введения антагонистов половых стероидов в этот период [17, 18].
Заключение
Таким образом, воздействия различных неблагоприятных факторов на материнский организм могут приводить к нарушениям развития нейроэндокринной, иммунной и репродуктивной систем плода и вызывать длительно текущие или необратимые изменения их функций в постнатальном периоде. В результате увеличивается риск возникновения у потомства различных метаболических, психоневрологических, иммунологических и репродуктивных расстройств. Оценка маркеров стресса, в том числе провоспалительных цитокинов, у беременных женщин и контроль иммуноэндокринных показателей в неонатальном и раннем инфантильном периодах открывает возможности коррекции нарушений и сохранения здоровья у потомства.
