Ежегодно в мире происходит увеличение количества трансплантаций органов. По количеству пересадок трансплантация сердца существенно отстает от лидирующих в этом аспекте почек и печени [1].
Благодаря современным достижениям медицины, пациенты с терминальной стадией заболевания сердца имеют возможность на спасение. Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT), с 1967 года по 2014 год в мире было выполнено 120 992 трансплантаций сердца [2]. В 2014 году в России выполнено 162 пересадки сердца, что на 30 больше, чем в 2012 г. [3].
Среди реципиентов донорского сердца большую часть занимают пациенты репродуктивного возраста, что представляет особый интерес с позиции наступления и исхода беременности. Ведение беременности после трансплантации требует мультидисциплинарного подхода акушеров – гинекологов, трансплантологов, кардиологов и неонатологов [4].
По данным Национального реестра беременностей после трансплантации в США за последние 25 лет к 2015 г. зарегистрировано 143 беременности у 84 реципиентов сердечного трансплантата [5].
Среди гестационных осложнений в данной группе пациентов описаны: артериальная гипертензия (до 45%), преэклампсия – 22%, гестационный сахарный диабет – 7%, острое отторжение трансплантата – 10%. По данным реестра, только в 66% случаев беременность завершилась рождением живого новорожденного. Частота неразвивающихся беременностей и самопроизвольных выкидышей составила 5 и 27% соответственно, внематочной беременности и мертворождения – по 1%. В 45% случаев пациентки были родоразрешены путем операции кесарева сечения. 40% новорожденных были недоношенными, из них у 18% гестационный возраст был меньше 34 недель. Средний вес при рождении составил 2587±680 г, менее 2500 г – 38%, менее 1500 г – 8%. У 7,4% детей встречались врожденные дефекты: пороки развития лица, атрезия двенадцатиперстной кишки, тетрада Фалло, дефект AV-канала (матери получали микофенолат мофетил), синдром Денди–Уокера, удлинение интервала QT, воронкообразная грудная клетка [5]. Все женщины получали двухкомпонентную иммуносупрессивную терапию, включающую такролимус и циклоспорин, 23% пациентов дополнительно получали микофенолат мофетил, 7,8% – сиролимус [5]. Согласно Протоколу иммуносупрессивной терапии, применяемому в ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова, пациентам после трансплантации сердца назначается метилпреднизолон, такролимус в сочетании с препаратами микофеноловой кислоты [6]. С 2007 года, согласно решению Управления по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA), изменена категория микофенолата мофетила с С на D на основе данных NTPR, которые показывают более высокую частоту выкидышей (от 32 до 45%) и множественных врожденных дефектов у новорожденных (26%) [3], в связи с чем, данный препарат необходимо отменить беременным женщинам с трансплантированными органами [6]. Альтернативой микофенолата мофетила является азатиоприн [6]. При применении данного препарата у женщин отмечено повышение частоты преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода, однако корреляции с возникновением пороков развития не выявлено [7, 8]. На основании данных NTPR и других крупных когорт такролимус не вызывает увеличение частоты врожденных пороков развития у плода [9]. Вместе с тем в настоящее время в литературе встречаются лишь единичные публикации о влиянии иммуносупрессивных препаратов во время беременности на состояние здоровья детей, что заслуживает дополнительного изучения.
Описание клинического наблюдения
Недоношенный мальчик В. родился в ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России на 31-й неделе беременности у женщины с трансплантированным сердцем. Из анамнеза известно, что у пациентки в возрасте 23 лет диагностирована сердечная недостаточность в исходе диффузного миокардита после серий перенесенных острых респираторно-вирусных инфекций, в связи с чем по витальным показаниям она была включена в лист ожиданий на трансплантацию сердца. Через 2 года (в апреле 2004 г.) выполнена ортотопическая трансплантация сердца. Назначена иммуносупрессивная (циклоспорин, метилпреднизолон, азатиоприн) и антиагрегантная терапия (тромбо-асс, плавикс). Посттрансплантационный период протекал с кризами отторжения трансплантата, проводились курсы пульс-терапии метилпреднизолоном с положительным эффектом. С 2004 по 2009 гг. на фоне хронического отторжения трансплантата, проявляющегося болезнью коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС), выполнено 4 стентирования и 8 ангиопластик коронарных артерий, 1 тромбэктомия из передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии (ПМЖВ ЛКА). Изменена схема иммуносупрессии (циклоспорин заменен на такролимус), дополнительно назначен варфарин, который пациентка получала до февраля 2011 г. На фоне стабилизации состояния в 2011 году наступила самостоятельная беременность.
Данная беременность первая, протекала с токсикозом легкой степени в первом триместре, угрожающим выкидышем в 5–6 недель беременности. Пациентка была предупреждена о чрезвычайно высоком риске тромботических осложнений на фоне болезни коронарных артерий трансплантированного сердца, потребовавших в прошлом выполнения неоднократного стентирования, ангиопластики и тромбэктомии, однако от прерывания беременности она категорически отказалась. В связи с этим проводилась терапия, направленная на сохранение беременности совместно специалистами ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России и ФГБУ ФНЦТИО им. акад. В.И. Шумакова Минздрава России. Во 2-м триместре пациентка перенесла острую респираторную инфекцию, осложнившуюся острым бронхитом, потребовавшую назначения антибактериальной терапии. За время беременности пациентка дважды госпитализировалась в ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова для стабилизации состояния, непрерывно продолжалась иммуносупрессивная терапия азатиоприном 25 мг/сутки и такролимусом 2 мг/сутки. На 31-й неделе беременности в связи с нарастанием сердечной недостаточности пациентке выполнено кесарево сечение. На первой минуте извлечен недоношенный мальчик с оценкой состояния по шкале Апгар 7/8 баллов массой тела 1940 г, длиной 42 см. Учитывая наличие дыхательных нарушений, недоношенность, ребенок с момента рождения находился в отделении интенсивной терапии новорожденных. Проводилась респираторная терапия методом назально СРАР с потребностью в кислороде до 35%. В возрасте 3,5 ч жизни в связи с нарастанием дыхательных нарушений вводился сурфактант 240 мг/кг методом INSURE, далее продолжена неинвазивная искусственная вентиляция легких (Biphasic) в течение 8 часов со снижением FiO2 до 21% и переводом на СРАР. При проведении рентгенографии органов грудной клетки в 1-е сутки жизни отмечается понижение прозрачности легочных полей, сгущение и обогащение легочного рисунка. С 1-х суток жизни начата антибактериальная терапия (пенициллин + аминогликозид), учитывая течение врожденной пневмонии у ребенка с наличием дыхательных нарушений и потребностью в дополнительной дотации кислорода с первых часов жизни. В динамике состояние ребенка со стабилизацией, однако на 3-и сутки жизни в связи с эпизодом десатурации до 70%, нарастанием дыхательных нарушений, появлением потребности в дополнительной дотации кислорода, ребенок вновь переведен на неинвазивную искусственную вентиляцию легких методом Biphasic, на которой находился в течение суток, далее на СРАР, потребность в котором сохранялась до 12-х суток жизни. На 3-и сутки жизни ребенку выставлен диагноз: Врожденная пневмония. Гипербилирубинемия недоношенных. Легкая асфиксия при рождении. Недоношенность 31 неделя. Проводилась целенаправленная смена антибактериальной терапии по результатам бактериологического обследования и определения чувствительности, сохраняющимися маркерами воспаления по данным лабораторного исследования и клинического состояния ребенка. На 30-е сутки жизни антибактериальная терапия завершена (линезолид+карбапенем). Энтеральное питание начато с 1-х суток жизни молочной смесью «пренутрилон» через желудочный зонд. Проводилось постепенное расширение энтерального кормления на фоне снижения парентерального. С 11-х суток жизни парентеральное питание отменено. С 19-х суток жизни (постконцептуальный возраст (ПКВ) 33 недели) кормление продолжено через соску, питание усваивал. В 33 недели ПКВ ребенок осмотрен неврологом – психомоторное развитие соответствовало возрасту.
С конца первых суток жизни отмечалась гипербилирубинемия за счет повышения непрямого билирубина, с достижением максимальных значений на 3-и сутки жизни до 200 мкмоль/л, что обусловлено морфофункциональной незрелостью, недоношенностью. Проводилась фототерапия, в динамике билирубин со снижением.
По данным ЭХО-кардиографии была выявлена малая аномалия развития сердца (дополнительная хорда левого желудочка) и открытое овальное окно 2,5 мм.
На 18-е сутки жизни ребенок переведен в отделение патологии новорожденных для дальнейшего лечения и выхаживания с диагнозом: Врожденная пневмония, реконвалесцент. Неонатальная желтуха. Легкая асфиксия при рождении. Анемия недоношенных. Недоношенность 31 неделя. При поступлении в отделение состояние ребенка средней степени тяжести. Двигательная активность снижена. Мышечный тонус снижен. Рефлексы новорожденных вызываются, симметричные, быстро угасают. Костно-суставная система без патологии. Кожные покровы розовые с иктеричным оттенком. Отмечается цианоз носогубного треугольника. Дыхание через нос свободное. При аускультации легких дыхание жесткое, проводится симметрично во все отделы. Хрипы не выслушиваются. Частота дыхания 46–50 в мин. Тоны сердца ритмичные, выслушивается легкий систолический шум в области сердца. Границы относительной и абсолютной сердечной тупости в пределах нормы. Частота сердечных сокращений 136–146 в мин. Пульс на сосудах удовлетворительного наполнения, не напряжен. Живот правильной формы, доступен пальпации. Печень +1,5 см из-под края реберной дуги по среднеключичной линии. Селезенка не пальпируется. Стул самостоятельный регулярный. Мочеиспускание свободное.
За время наблюдения в отделении патологии новорожденных состояние ребенка с улучшением. Увеличилась двигательная активность. Кожные покровы бледно-розовые. Сердечно-легочная деятельность удовлетворительная. Проводилось расширение энтерального питания, витаминотерапия (мальтофер, фолиевая кислота, витамины А, Е, D) и пробиотическая терапии. При осмотре ребенка офтальмологом выявлена ретинопатия недоношенных 1-й степени. На 37-е сутки жизни (ПКВ 36 недель 2 дня) в удовлетворительном состоянии ребенок выписан домой. Массо-ростовые показатели при выписке в пределах нормативных значений для данного ПКВ (масса тела 2986 г, длина 48 см), ребенок соответствовал 50-му перцентилю.
После выписки из стационара наблюдение ребенка осуществлялось в научно-консультативном педиатрическом отделении ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова и по месту жительства. Показатели физического развития достигли соответствующих паспортному возрасту нормативов к 4 месяцам и в дальнейшем оставались в пределах нормы. Ребенок с рождения находился на искусственном вскармливании. В течение первых двух месяцев жизни отмечались функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта в виде срыгиваний, синдрома кишечных колик и склонности к запорам, что характерно для большинства недоношенных детей. Получал курсы пробиотических и ветрогонных препаратов с положительным эффектом. До 3 месяцев наблюдался офтальмологом с диагнозом ретинопатия недоношенных 1-й степени с последующим самопроизвольным регрессом. В течение первого полугодия отмечалась умеренная задержка темпов моторного развития, в дальнейшем психомоторное развитие соответствовало возрасту. С 7 месяцев вставал у опоры, активно ползал, в 1 год ходил у опоры. Отмечалось позднее прорезывание зубов, после 10 месяцев. В течение первого года жизни ребенок 3-кратно перенес острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). После года эпизоды ОРВИ сопровождались обструктивным бронхитом. Однако частота заболеваемости ребенка в целом не превышала данный показатель в общей популяции [10].
Вакцинация в рамках Национального календаря профилактических прививок выполнялась по индивидуальному графику, учитывая частые респираторные инфекции и отсутствие единой тактики у данной категории детей. Первая вакцинация против туберкулеза выполнена в возрасте 1 год 6 месяцев, предварительно был получен отрицательный результат пробы Манту. С возраста 2 лет 6 месяцев выполнена 3-кратная вакцинация против дифтерии, коклюша, столбняка и инактивированной вакцины полиомиелита соответственно. Поствакцинальных осложнений не было. Учитывая повышенный риск инфицирования матери ребенка, постоянно получающей иммуносупрессивную терапию, вакцинация живыми вакцинами ребенку не проводилась.
В пятилетнем возрасте при обследовании в научно-консультативном педиатрическом отделении ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова: состояние удовлетворительное. Нервно-психическое развитие соответствует возрасту. Ребенок контактен. Отмечается дизартрия легкой степени. Эмоционально лабилен, повышенный мнительно-тревожный фон. Физическое развитие среднее, гармоничное, индекс массы тела -1,6 SDS. Выполнен комплекс ультразвуковых исследований. По данным ЭХО-кардиографии: полости сердца не увеличены, фракция выброса 68%, отмечается минимальная регургитация на легочном и трикуспидальном клапанах, межпредсердное сообщение 2,6 мм с непостоянным лево-правым сбросом. Имеется дополнительная хорда левого желудочка. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости: реактивные изменения поджелудочной железы и стенок желчного пузыря. При осмотре отмечается плоско-вальгусная установка стоп, а также расширение пупочного кольца, не требующее коррекции.
Учитывая анамнез матери, течение беременности на фоне приема иммуносупрессивной терапии, ребенку проведено лабораторное обследование: клинический анализ крови, фенотипирование лимфоцитов периферической крови методом проточной цитометрии с использованием флюоресцентно меченных моноклональных антител для исследования субпопуляций Т- и В-клеточного звена иммунитета. По результатам клинического анализа крови патологических изменений не выявлено. По данным иммунологического обследования отмечается снижение абсолютных значений CD3+ (Т-лимфоцитов) 1,7×109 (норма 1,8–3,0) и субпопуляции CD4+Т-хелперов – 0,92×109 (норма 1,0–1,8), что может свидетельствовать о недостаточности клеточного звена иммунитета [11]. Уровень CD8+цитотоксических клеток без изменений – 0,61×109 при норме 0,5–1,3×109/л. Отмечается снижение CD16+CD56+(NK-клетки) – 0,16×109 (норма 0,2–0,6×109 /л. Снижение NK-клеток – признак клеточно-эффекторного иммунодефицита, обусловленный тяжестью течения онкологических заболеваний, вирусных инфекций, наблюдается при приеме иммунодепрессантов [11]. При количественном определении иммуноглобулинов, IgG и IgA в пределах возрастной нормы 8,39 г/л (норма 4,9–14,5 г/л) и 0,61 г/л (норма 0,4–2,0 г/л) при некотором снижении IgM 0,45 г/л (норма 0,5–1,4 г/л).
Обсуждение
В настоящее время в литературе встречаются единичные публикации о состоянии здоровья детей, родившихся у матерей с трансплантированными органами, а особенно с трансплантированным сердцем, внутриутробное развитие которых протекало на фоне приема матерью иммуносупрессивных препаратов. Это обусловлено отсутствием единого реестра наступления беременности после трансплантации, как у нас в стране, так и большинстве стран. Одним из существующих является Национальный реестр беременности после трансплантации (National Transplant Pregnancy Registry, NTPR), созданный в Филадельфии более 20 лет назад. Однако данная организация ведет статистику наступления беременности, осложнений со стороны матери и трансплантированного органа, а также основных характеристик новорожденного на момент рождения, такие как гестационный возраст, масса при рождении, наличие врожденных пороков развития, без представления данных о дальнейшем развитии новорожденных [5]. В литературе имеются данные об отсутствии серьезных нарушений функции почек и печени у детей, рожденных у матерей с трансплантированной печенью [12]. В другом исследовании показано, что неврологическое развитие данной категории детей в возрасте от 7 недель до 10 лет не отличается от неврологического развития детей того же гестационного возраста при рождении, у матерей, не получавших во время беременности иммуносупрессивные препараты [13]. В одном из последних исследований, выполненном группой авторов из Бразилии, получена более высокая частота госпитализаций детей в первые месяцы жизни, по сравнению с контрольной группой, что требовало более частого применения антибактериальной терапии. Учитывая течение беременности на фоне приема иммуносупрессивной терапии, необходимо проведение целенаправленной антибактериальной терапии у данной категории детей [14, 15].
В нашем наблюдении ребенок родился преждевременно в связи с ухудшением состояния женщины, нарастанием признаков сердечной недостаточности. Основным диагнозом при рождении была врожденная пневмония, фактором риска, развития которой можно считать иммуносупрессивную терапию во время беременности. В литературе описано серьезное истощение В-клеток [16], ухудшение развития Т-, В- и NК-клеток, низкие уровни сывороточных иммуноглобулинов [17] у детей, рожденных у матерей с трансплантированными органами. В дальнейшем у ребенка также отмечались инфекционные заболевания, однако частота их развития в целом не превышала данный показатель в общей популяции [10]. У пациента выявлено снижение абсолютных значений CD3+(Т-лимфоцитов) и субпопуляции CD4+Т-хелперов, что может свидетельствовать о недостаточности клеточного звена иммунитета [11], а также снижение NK-клеток, что может быть обусловлено вирусными инфекциями и наблюдается при приеме иммунодепрессантов. При этом показатели гуморального звена иммунитета оставались в пределах нормы.
К моменту выписки из стационара показатели физического развития ребенка, родившегося с низкой массой тела, соответствовали ПКВ. Дальнейшее развитие ребенка, как физическое, так и психомоторное, в течение 5-летнего периода было в пределах нормы.
Заключение
Таким образом, представленное клиническое наблюдение свидетельствует о том, что ребенок, рожденный у женщины с трансплантированным сердцем, не имеет грубой патологии в развитии, соответствует в психомоторном и физическом развитии возрасту, не имеет отличий от своих сверстников, рожденных у матерей без трансплантации органов.
Тем не менее, данное клиническое наблюдение показывает отсутствие единого подхода к срокам профилактических осмотров, схеме вакцинации, в связи с отсутствием в настоящее время алгоритма катамнестического наблюдения детей, рожденных у матерей с трансплантированными органами, беременность у которых протекала на фоне иммуносупрессивной терапии. Необходимы дальнейшие исследования детей, рожденных у матерей с трансплантированными органами, для выработки тактики их ведения в периоде новорожденности и последующего наблюдения в более старшем возрасте. Также необходимы поиски молекулярно-генетических предикторов на большей выборке, свидетельствующих о возможном развитии патологических состояний у детей.
Представленное клиническое наблюдение демонстрирует, что трансплантация органов для женщины – это не приговор для наступившей беременности, что женщины с трансплантированными органами могут забеременеть, иметь благоприятное течение беременности на фоне иммуносупрессивной терапии и родить ребенка без грубой врожденной патологии.
