Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) считается одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний женщин. Частота встречаемости его зависит как от диагностических критериев, так и от расово-этнических характеристик популяции, варьируя от 6 до 21% [1]. Диагностическими критериями СПКЯ являются гиперандрогения, дисфункция яичников и их поликистозная морфологическая структура. Несмотря на то, что у 50% пациенток с СПКЯ наблюдается избыточная масса тела или ожирение и у 30–70% имеется инсулинорезистентность, данные признаки метаболического синдрома не относят к числу диагностических критериев СПКЯ [2]. Ассоциация СПКЯ с нарушением репродуктивной функции хорошо известна, но СПКЯ также присущи и иные метаболические нарушения, могущие оказывать негативное влияние на репродуктивное здоровье и качество жизни женщин [3]. Гиперандрогения, гиперинсулинемия и ожирение оказывают выраженное влияние на течение беременности у пациенток с СПКЯ.
Ассоциируемые с СПКЯ акушерские осложнения включают невынашивание беременности, гестационный диабет, гипертензию беременных, повышение или снижение массы тела новорожденных, а также рост перинатальной смертности и частоты оперативных родов [4, 5]. Наличие данных ассоциаций в основном подтверждено результатами трех крупных мета-анализов [6–8]. Их можно считать основой современных представлений о влиянии СПКЯ на беременность. Тем не менее, результаты этих мета-анализов были получены путем синтеза данных ретроспективных и проспективных исследований, зачастую отличающихся малым объемом выборки, отсутствием учета вероятных факторов помех, как например индекс массы тела (ИМТ).
Существенно, что гетерогенность СПКЯ как такового и малое количество крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по изучению течения беременности при данной патологии ограничивают понимание причинно-следственных связей между СПКЯ и осложнениями беременности. В настоящее время принят единственный консенсусный документ, указывающий на повышение риска осложнений у беременных с СПКЯ. В нем в качестве возможных факторов ухудшения прогноза упоминаются ожирение и/или инсулинорезистентность [9].
В представленном обзоре рассмотрены данные современной научной литературы, касающиеся осложнений беременности при СПКЯ, а также некоторые патофизиологические процессы, которые могут лежать в основе данной ассоциации.
Невынашивание беременности
В настоящее время вопрос о том, повышен ли риск самопроизвольного выкидыша у беременных с СПКЯ, остается предметом обсуждений. Согласно Амстердамскому консенсусу 2012 г., частота ранних потерь беременности у пациенток с СПКЯ сравнима с таковой у здоровых женщин [9]. Мета-анализ течения беременностей, наступивших после программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у пациенток с СПКЯ и без такового, не позволил выявить различий в отношении частоты выкидышей (ОШ 0,9, 95% ДИ 0,5–1,8) [10]. Ни в одном из 9 исследований, вошедших в данный мета-анализ, различия между данными группами не наблюдалось. Недавнее исследование, включающее 1084 пациентки (из них 71 с СПКЯ), которым была проведена программа ЭКО, показало, что после коррекции в отношении гипертензивных осложнений у беременных риск родоразрешения до 37 недель беременности не достиг статистической значимости [11].
Тем не менее, результаты крупного австралийского лонгитюдного исследования здоровья женщин показали, что частота невынашивания оказалась значимо выше в группе беременных с СПКЯ по сравнению с контрольной группой (20% по сравнению с 15% соответственно, P=0,003) [12]. Хотя в отличие от ИМТ, СПКЯ не считается независимым фактором риска невынашивания в группах женщин с избыточной массой тела и ожирением (ОШ 1,2, 95% ДИ 1,04–1,4, P=0,02 и ОШ 1,4, 95% ДИ 1,1–1,6, P=0,001 соответственно). Недавнее ретроспективное обсервационное исследование A.E. Joham и соавт. (2014), в котором методом «случай–контроль» проводилось сопоставление по возрасту и ИМТ 9068 беременных женщин с СПКЯ, продемонстрировало повышение частоты невынашивания беременности и преждевременных родов (корригированное ОШ 1,70, 95% ДИ 1,56–1,84 и 1,25; 1,1–1,43 соответственно). Лечение бесплодия относят к числу самостоятельных факторов риска потери беременности среди пациенток с СПКЯ (ОШ после коррекции 3,2, 95% ДИ 2,4–4,2, P<0,001). Значимых различий в количестве рожденных детей между пациентками с СПКЯ и без такового не наблюдалось [12]. Последнее наблюдение позволяет коснуться вопроса о возможности ассоциации СПКЯ и привычного невынашивания. К сожалению, вследствие расхождений оценки состояния яичников, обусловленных использованием нестандартизованных диагностических критериев и различных доступов при ультразвуковом исследовании (трансвагинальный или трансабдоминальный), а также разнообразных критериев отбора пациенток, ее можно считать малоизученной.
Патофизиологическими основами ранних потерь беременности при СПКЯ могут являться такие часто встречающиеся метаболические и эндокринные нарушения, как ожирение, гиперинсулинемия и гиперандрогения, а также нарушение функции эндометрия [4, 13]. Роль материнских факторов при потерях беременности при СПКЯ анализируется в работе Q. Wang и соавт. (2016) [14]. По полученным данным частота хромосомной анеуплоидии среди абортусов пациенток с СПКЯ была значимо ниже (р=0,001) таковой среди абортусов пациенток без СПКЯ после коррекции на возраст женщин.
Традиционно считается, что избыточная масса тела и ожирение оказывают негативное влияние как на здоровье матери, так и на здоровье ее будущего ребенка [15]. Исследования показывают, что более трети пациенток с СПКЯ страдают ожирением. Cреди женщин с СПКЯ, у которых беременность наступила после индукции овуляции низкими дозами гонадотропинов, избыточная масса тела (ИМТ 25–27,9 кг/м2) ассоциировалась с повышенным риском самопроизвольного выкидыша на сроке до 8 недель беременности (60% по сравнению с 27%, P<0,05) [16]. Результаты крупного когортного исследования указывают на роль ожирения, как фактора ранних потерь беременности у пациенток с СПКЯ [17]. Однако риск потери беременности теряет статистическую значимость после коррекции на ожирение. Данные работы указывают на очевидную целесообразность снижения массы тела и изменений образа жизни пациенток с СПКЯ, стремящихся забеременеть. Однако Кохрановское исследование не позволило однозначно оценить эффекты данных вмешательств при СПКЯ вследствие недостаточного количества работ с адекватным дизайном исследований [18]. Нельзя не обратить внимания на недавнее исследование, включившее 93 пациентки с СПКЯ и ожирением и 107 с СПКЯ без такового, которое продемонстрировало значимое повышение частоты преждевременных родов в первой группе (корригированное ОШ 0,1, 95% ДИ 0–0,6, P=0,01) [19].
Возможные преимущества снижения массы тела перед беременностью, видимо, должны стать предметом дальнейших исследований.
Часто встречающаяся при СПКЯ и ожирении гиперинсулинемия также может являться не зависящим от ИМТ фактором потери беременности. В качестве возможных патофизиологических механизмов невынашивания беременности обсуждаются нарушения паракринного регулирования сигнальных процессов в эндометрии. Так, снижение уровня белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1, может привести к усилению митотического эффекта инсулиноподобного фактора роста на эндометрий и прямым эффектам в отношении роста плода и развития у беременной преэклампсии и невынашивания беременности [20]. Имеются данные о том, что снижение уровня эндометриального белка гликоделина способно ослабить физиологическую иммуносупрессию ранней беременности и оказать негативное влияние на процессы инвазии трофобласта [21]. Есть данные о том, что гиперинсулинемия в сочетании с гиперандрогенией ведет к повышению резистентности периферических тканей организма к инсулину, что обусловливает отягощение гиперинсулинемии и развитие гипергликемии плода. Аномалии липидного профиля и снижение уровня адипонектина при СПКЯ предрасполагают к развитию гестационного диабета [22].
Известно, что гиперандрогения часто встречается при привычном невынашивании беременности, как при СПКЯ, так и без него [23]. Заметим, что сравнение научных исследований затруднено из-за отсутствия стандартного набора определяемых андрогенов [24]. В настоящее время в качестве возможного патологического механизма потери беременности при гиперандрогении все чаще рассматривается аномальное развитие эндометрия, оно может быть обусловлено влиянием половых гормонов на функционирование сосудов матки и процессы васкуло- и ангиогенеза в плаценте. Это ведет к нарушениям инвазии трофобласта, ремоделирования артерий матки и, как следствие, нарушению маточного кровотока. Существенно, что различные фенотипы заболевания ассоциируются с разной частотой макроскопических изменений в плаценте [25, 26].
По современным представлениям гиперандрогения способна повысить риск гипертензивных нарушений у беременных. В литературе указано, что риск неблагоприятных исходов беременности особенно высок у пациенток с СПКЯ и гиперандрогенией [27]. Существуют предположения о возможном неблагоприятном влиянии высоких уровней тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерон-сульфата на процессы цервикального ремоделирования и функционирование миометрия во время беременности. При этом терапия метформином не оказала эффекта на длину шейки матки [28].
Среди прочих возможных факторов можно отметить прямое негативное влияние андрогенов на яйцеклетку. Сбор научных данных, касающихся наличия фетальной гиперандрогении у пациенток с СПКЯ начался лишь недавно и результаты исследований концентрации андрогенов в пуповинной крови можно охарактеризовать как противоречивые [29, 30].
В проспективном сравнительном исследовании установлено, что на протяжении всей беременности как сывороточные уровни андрогенов, так и индексы инсулинорезистентности были различными при СПКЯ и в группе здоровых беременных женщин. Аналогичные различия были обнаружены между пациентками с осложненным и неосложненным течением беременности [31].
Влияние современных методов индукции овуляции при СПКЯ, включающих применение кломифена, метформина, гонадотропинов, а также дриллинга яичников на прогноз вынашивания беременности остается до сих пор до конца неустановленным [23]. В последнее время наибольшее внимание уделяется роли перорального антигипергликемического препарата метформина в снижении частоты самопроизвольных выкидышей и повышении частоты родов живым плодом у пациенток с СПКЯ. Мета-анализ, проведенный той же группой исследователей, не позволил подтвердить эффективность метформина в снижении частоты невынашивания у пациенток с СПКЯ [32]. Исследования влияния метформина на течение беременности продолжаются. Недавний мета-анализ 13 работ, включая 5 РКИ и 8 когортных исследований (всего 1606 беременных пациенток с СПКЯ), показал ассоциацию терапии метформином со снижением частоты потерь беременности раннего срока (ОШ 0,19, 95% ДИ 0,12–0,28, P < 0,00001) и преждевременных родов (ОШ 0,37, 95% ДИ 0,20–0,68, P=0,002) [33].
Многоплодие
Многоплодные беременности считаются наиболее важной причиной повышения частоты перинатальных осложнений после лечения бесплодия. Данный фактор имеет особое значение у пациенток с СПКЯ, которым проводилась стимуляция овуляции при ановуляторном бесплодии [34]. С другой стороны, СПКЯ сам по себе не является фактором риска повышения частоты многоплодных беременностей при применении вспомогательных репродуктивных технологий, поскольку последние независимо от СПКЯ ассоциируются с таковыми [35]. Следует отметить, что в одном из мета-анализов не было выявлено различий по частоте многоплодия между беременными с СПКЯ и без него. Сравнение же исходов многоплодных беременностей оказалось невозможным в виду отсутствия соответствующей стратификации во включенных в мета-анализ работах [6].
Многоплодная беременность в первую очередь связана с повышением частоты преждевременных родов, хотя при ней отмечается рост многих других акушерских и неонатальных осложнений. Популяционное когортное исследование, включившее 20 965 двоен, показало, что пациентки с СПКЯ имеют повышенный риск преждевременных родов (ОР 1,96, 95% ДИ 1,05–1,36), недоношенности (ОР 1,82, 95% CI 1,30–2,53) и низкой массы тела при рождении (ОР 1,39, 95% ДИ 1,10–1,76) [36]. Однако нельзя не отметить, что после коррекции по ИМТ и сроку гестации различия не были статистически значимыми.
Гипертензия беременных и преэклампсия
В трех мета-анализах [6–8] отмечено повышение риска артериальной гипертензии беременных при СПКЯ в 3–4 раза. Схожая картина наблюдалась и при оценке риска развития преэклампсии. Патофизиологической основой развития гипертензивных осложнений у беременных с СПКЯ могут быть гиперандрогения, инсулинорезистентность, дислипидемия и хроническое воспаление. Они, как предполагается, ведут к нарушению процесса инвазии трофобласта в гладкомышечные и соединительнотканные слои сосудистой стенки спиральных артерий, неполноценной сосудистой трансформации и последующему повышению импеданса сосудов матки [27]. При подтверждении этой патофизиологической гипотезы представляется возможной разработка критериев риска развития гипертензии беременных и преэклампсии у пациенток с СПКЯ на основе результатов исследования кровотока в пупочной артерии.
При анализе двух исследований высокого качества подтверждено значительное повышение риска артериальной гипертензии (ОШ 3,71, 95% ДИ 1,72–17,49) и преэклампсии (ОШ 3,47, 95% ДИ 1,95–6,17) у беременных с СПКЯ [6]. Нельзя не отметить, что пациентки с СПКЯ характеризовались меньшим количеством родов в анамнезе, повышенным ИМТ и многоплодием. Известно, что отсутствие родов в анамнезе, ожирение и многоплодие являются независимыми факторами риска развития преэклампсии. В исследовании K. Duckitt (2005) 9068 беременных с СПКЯ терапия метформином ассоциировалась с повышением частоты преэклампсии на ~50% [37]. Это может отражать как истинный неблагоприятный эффект метформина, так и, что более вероятно, тенденцию к назначению данного препарата при беременностях высокого риска.
Проведенное в Швеции крупное популяционное когортное исследование позволило сравнить 3787 женщин с СПКЯ и 1 191 336 женщин без такового. Среди первых было выявлено статистически значимое повышение частоты преэклампсии (ОШ 1,45, 95% ДИ 1,24–1,69) после внесения коррекции на ИМТ и применение вспомогательных репродуктивных технологий [38]. Три не вошедших в вышеупомянутые мета-анализы исследования беременных с СПКЯ в целом подтвердили результаты мета-анализов. В первом при СПКЯ отмечено значимое повышение частоты развития преэклампсии (ОШ 3,18, 95% ДИ 2,18–4,62). После коррекции по ИМТ и количеству родов в анамнезе риск снизился (ОШ 1,69, 95% ДИ 0,99–2,88), хотя в подгруппе женщин с СПКЯ и клиническими проявлениями гиперандрогении он оставался значимо повышенным (ОШ 2,41, 95% ДИ 1,26–4,58) [39]. Во втором исследовании «случай-контроль» риск гипертензии беременных и преэклампсии был повышен среди гетерогенной выборки пациенток с СПКЯ по сравнению с контрольной группой (12,7 и 8% по сравнению с 5,3 и 2% соответственно) [40]. В третьем исследовании по изучению течения беременностей после программ ЭКО частота развития гипертензивных осложнений была значительно выше при наличии СПКЯ (ОШ 4,25, 95% ДИ 1,94–9,32) после коррекции по возрасту, количеству родов в анамнезе, ИМТ и времени до наступления настоящей беременности [11].
Гестационный сахарный диабет (ГСД)
Более чем у половины небеременных женщин с СПКЯ наблюдаются проявления инсулинорезистентности, приблизительно 40% женщин к 40 годам страдают сахарным диабетом II типа или нарушением толерантности к глюкозе. Неудивительно, что при наступлении у них беременности происходит индукция или прогрессирование инсулинорезистентности и развитие ГСД, который является наиболее частым из описанных при СПКЯ осложнений беременности. Риск ГСД у пациенток с СПКЯ повышен в 3–4 раза [6–8]. Как и при невынашивании, ожирение является потенциальным фактором помех при установлении ассоциации между СПКЯ и ГСД. Мета-анализ ассоциации ИМТ и ГСД показал, что риск нарушения толерантности к глюкозе статистически значимо коррелирует с показателем ИМТ до наступления беременности [41]. Вероятность развития ГСД у женщин с избыточной массой тела, умеренным или морбидным ожирением составляет: 1,97 (95% ДИ 1,77–2,19), 3,01 (95% ДИ 2,34–3,87) и 5,55 (95% ДИ 4,27–7,21) соответственно. Надо отметить, что даже после коррекции по ИМТ риск развития ГСД у пациенток с СПКЯ остается повышенным (ОШ 2,94, 95% ДИ 1,70–4,08) [6]. В крупном шведском популяционном исследовании частота ГСД среди беременных с СПКЯ превысила таковую в контрольной группе более чем в 2 раза даже с учетом возможных факторов помех (ОШ 2,32, 95% ДИ 1,88–2,88) [39]. В австралийском исследовании когорты женщин репродуктивного возраста повышенный риск развития ГСД при СПКЯ также оставался высоким (ОШ 2,1, 95% ДИ 1,1–3,9) после коррекции по возрасту, ИМТ, артериальной гипертензии, курению и демографическим факторам [42].
Ранняя диагностика ГСД представляется особенно важной для снижения рисков развития осложнений как со стороны матери, так и со стороны плода, включающих многоводие, макросомию, родовые травмы, оперативное родоразрешение и повышенную перинатальную смертность [43–45]. Диетологическое консультирование, контроль уровня глюкозы и инсулинотерапия позволяют снизить тяжелую перинатальную заболеваемость и улучшить качество жизни женщин.
Уже упоминавшийся в настоящем обзоре лекарственный препарат метформин, повышающий чувствительность тканей к инсулину и подавляющий глюконеогенез, часто применяется у небеременных пациенток с СПКЯ с целью коррекции инсулинорезистентности и гиперандрогении [46]. Благоприятный профиль безопасности данного препарата привел к идее его применении у беременных с СПКЯ для снижения риска развития ГСД. Тем не менее, назначение метформина в ранние сроки беременности не позволило снизить частоту развития ГСД по сравнению с контрольной группой (17,6 и 16,9% соответственно, P=0,87) [47]. Необходимо отметить, что метформин продемонстрировал сравнимую с инсулином эффективность при ведении пациенток с ГСД в отношении частоты развития перинатальных осложнений [48].
Отклонения массы тела новорожденных
Высокий риск развития ГСД и преэклампсии при СПКЯ позволяет предположить, что новорожденные дети находятся в группе риска по отклонениям массы тела, включая макросомию и рождение малых для срока гестации детей [4]. Стоит заметить, что в научной литературе четкой взаимосвязи между наличием СПКЯ у матери и частотой данных осложнений не установлено. Возможно, это объясняется использованием различных критериев макросомии и маловесных новорожденных. Результаты мета-анализа Boomsma и соавт. (2006), в котором анализировались 12 научных работ, показали статистически значимое снижение массы тела новорожденных при СПКЯ (средняя разница в весе –
38,4 г, 95% ДИ – 62,2–14,6) [6]. Хотя очевидно, что это различие едва ли возможно рассматривать как существенное. При анализе четырех работ, в которых пациентки были сопоставлены по факторам помех с контрольной группой, статистически значимых различий в отношении массы тела при рождении выявить не удалось. Не наблюдалось также повышения частоты макросомии или задержки внутриутробного развития плода [6].
Перинатальная заболеваемость и смертность
В мета-анализе, включающем пять работ (162 случая беременности у пациенток с СПКЯ и 725 в группе контроля), показано существенное повышение перинатальной смертности при СПКЯ (ОШ 3,07; 95% ДИ 1,03–9,21) [6]. В качестве причин перинатальной смертности указываются несовместимые с жизнью пороки развития, истмико-цервикальная недостаточность и преждевременная отслойка плаценты. Как и для большинства вышеперечисленных осложнений беременности, ИМТ пациенток с СПКЯ был значительно выше, чем в контрольной группе. Предполагается, что он может являться независимым фактором риска перинатальной смертности.
По данным крупного шведского исследования, пациентки с СПКЯ имеют повышенный риск неблагоприятных исходов беременности и родов, который не может быть приписан только повышенной частоте применения вспомогательных репродуктивных технологий. Дети матерей с СПКЯ чаще имели повышенную для гестационного срока массу тела (корригированное ОШ 1,39; 95% ДИ 1,19–1,62), аспирацию мекония (корригированное ОШ 2,02; 95% ДИ 1,13–3,61), крайнюю недоношенность (корригированное ОШ 2,21; 95% ДИ 1,69–2,90) и оценку по шкале Апгар <7 через 5 мин после родов (корригированное ОШ 1,41; 95% ДИ 1,09–1,83) [39]. Другое когортное исследование подтвердило повышение риска преждевременных родов (ОШ 2,28, 95% ДИ 1,51–3,45) [40]. Однако повышенный риск был выявлен лишь у женщин с СПКЯ и гиперандрогенией (ОШ 2,78, 95% ДИ 1,62–4,77), среди пациенток с нормальным профилем андрогенов риск оставался неизменным (ОШ 1,35, 95% ДИ 0,54–3,39).
Способ родоразрешения
При анализе восьми исследований повышенная частота родов путем кесарева сечения была отмечена у женщин с СПКЯ по сравнению с контрольной группой (ОШ 1,56; 95% ДИ 1,20–2,02) [6]. Вместе с тем три других исследования подобной закономерности не подтвердили (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,54–1,58). Похожие результаты были получены в рамках двух мета-анализов [7, 8]. Разницы в частоте неосложненных родов через естественные родовые пути, родов с наложением акушерских щипцов или применением вакуум-экстрактора не наблюдалось (ОШ 1,37; 95% ДИ 0,80–2,35).
Заключение
В настоящее время проблема взаимосвязи осложнений беременности и СПКЯ оставляет больше вопросов, чем ответов. Очевидно, что для уточнения влияния СПКЯ на неблагоприятные исходы беременности необходимо проведение проспективных исследований, предполагающих тщательную разработку дизайна, использующих стандартизованные диагностические критерии СПКЯ и различных осложнений беременности. Известные в настоящее время исследования позволяют предположить, что такие характеристики СПКЯ, как гиперандрогения, инсулинорезистентность, ожирение и дислипидемия могут оказаться критически важными для процессов инвазии трофобласта и плацентации, а также в долгосрочной перспективе повлиять на здоровье матери и ребенка [25].
Сведения о повышении риска осложнений и неблагоприятных исходов беременности позволяют рекомендовать проведение прегравидарного консультирования женщин с СПКЯ и тщательное наблюдение во время беременности. Представляется важной разработка стратегий мониторинга беременных и оценка их эффективности, в особенности для профилактики осложнений беременности у женщин с классическими фенотипами СПКЯ и/или наличием сопутствующих заболеваний и факторов риска. Литературные данные о применении лекарственных средств у беременных с СПКЯ весьма скудны. Подготовка к беременности у этой группы пациенток чаще всего включает изменение питания и образа жизни, применение оральных контрацептивов и метформина [49]. Среди прочих фармакологических средств (розиглитазон, пиоглитазон, инозитол) следует отметить последний, который может оказывать влияние на сигнальную трансдукцию молекул инсулина. В исследовании по применению мио-инозитола у пациенток программ ЭКО с СПКЯ было выявлено улучшение качества яйцеклеток [50]. Хотя как и в случае использования пищевых добавок в целом, применение мио-инозитола сопряжено с риском внедрения его в медицинскую практику как «модного» препарата без проведения проспективных РКИ. Хочется надеяться, что новые данные в отношении ассоциации осложнений беременности и СПКЯ сделают возможной разработку клинических рекомендаций, которые позволят снизить риск акушерских и неонатальных осложнений среди пациенток с СПКЯ.
