Синдром Эллерса—Данлоса (СЭД) — одно из наследственных заболеваний, в основе которого лежит патология коллагена, что обусловливает полисистемность поражения. Общими клиническими признаками являются гипермобильность суставов, повышенная растяжимость кожи и хрупкость тканей.
Впервые синдром был описан русским дерматологом А.Н. Черногубовым в 1892 г. на примере двух пациентов с рубцами на коже, гиперрастяжимостью кожи, подкожными псевдоопухолями и разболтанностью суставов. Так как публикация была на русском языке, на Западе эта информация осталась без должного внимания. Только через 8 лет, в 1901 г, датский дерматолог Эвард Элерс обратил внимание на сочетание гипермобильности суставов и подкожных кровоизлияний, а 7 лет спустя, в 1908 г., парижский дерматолог Генри-Александр Данлос описал подобный случай еще с одним признаком — подкожными псевдоопухолями. Зарубежной медицинской общественностью было предложено называть данное состояние синдромом Элерса—Данлоса. Фамилия нашего соотечественника в названии синдрома была навсегда «забыта», и изменить сложившуюся терминологию сейчас уже не представляется возможным, несмотря на признание западными коллегами бесспорного права считать проф. А.Н. Черногубова первооткрывателем данного заболевания.
Данные о частоте СЭД значительно варьируют — от 1:560 000 до 1:5000 [1, 23, 45, 47, 48, 51].
Полисистемный характер поражения требует знания данного синдрома клиницистами всех специальностей. Особенно важным является понимание особенностей течения данного синдрома для акушеров-гинекологов ввиду серьезных осложнений у беременных и родильниц (разрывы беременной матки, кровеносных сосудов, кровотечения), нестабильности всего тазового комплекса, неонатальных проблем вследствие особенностей гемодинамики и аутосомно-доминантного типа наследования.
Работа с больными синдромом СЭД представляет известные сложности. Во-первых, синдром достаточно редко встречается, в том числе в акушерстве и гинекологии, что обусловливает трудности для изучения и приобретения навыка работы с данными больными. Во-вторых, гетерогенные клинические проявления с наличием малых (стертых) форм трудны для распознавания и систематизации даже специалистами, которые всю жизнь посвятили систематизации данного синдрома [3-7, 16,46].
О сложности нозологии свидетельствуют предложенные классификации, которые менялись 4 раза за 90 лет и всегда отражали уровень развития науки. Известны классификации СЭД, которые включают от 3 до 11 подтипов. Так, вначале (с учетом только клинических проявлений) было описано всего 3 типа — классический, умеренный, васкулярный (артериальный). В основе классификации Р. Beighton 1970 г. — 11 подтипов с разновидностями — лежат особенности клинико-биохимических показателей [7]. Классификация 1986 г. (10 подтипов) предполагает идентификацию иммуногистохимических и частично генетических дефектов. Новая классификация (молекулярно-генетическая основа) Р. Beighton 1998 г. выделяет всего 6 типов [6]. Подтипы и критерии объединяются, переходят из одного подтипа в другой, одни названия заменяются другими, ряд подтипов исключен из классификации (V—Х-сцепленный, VIII — периодонтальный и т.д.). Иногда клинические проявления минимальны и заболевание остается нераспознанным.
Следует сказать об отдельной группе недифференцированных дисплазий. Их частота может достигать 15—53%. Эта группа предполагает в свою очередь собственную классификацию. Клинические проявления этой группы дисплазий в некоторых случаях невозможно дифференцировать от форм СЭД.
В настоящее время известно 19 типов коллагеновых белков [40] и при СЭД установлено вовлечение по крайней мере трех типов (COL I, COL III и COL V) [16, 26, 31, 33]. Трудности изучения коллагенопатий обусловлены сложностью механизмов регуляции синтеза и функционирования коллагеновых белков, подвергающихся сложному внутри- и внеклеточному процессингу, в котором участвует по 10 ферментов. Поэтому СЭД является в некоторых случаях результатом дефекта коллагена вследствие мутации генов, ответственных за синтез коллагеновых цепей, а в некоторых случаях — патологией ферментов синтеза.
Вариабельные проявления заболевания и мультиорганная путаница предполагают индивидуальный мультидисциплинарный подход [14, 28, 29].
По мнению ряда авторов, вследствие вариабельности проявлений единые акушерские и анестезиологические рекомендации отсутствуют [29, 50]. Для более полной систематизации подбор литературы мы провели по следующим критериям: 1) особенности течения и родов в зависимости от типа СЭД; 2) акушерская тактика ведения беременности и родов в зависимости от типа СЭД; 3) осложнения беременности и родов в зависимости от типа СЭД.
Все авторы едины во мнении, что СЭД и беременность—явление достаточно редкое [15] и дальнейшее их совместное течение определяется подтипом СЭД [50]. Большинство авторов признают, что беременность при СЭД сопровождается рядом проблем и высоким риском [4, 11, 15, 19, 38, 41, 47, 50]. Это признают и те авторы, которые имели собственный опыт «непримечательных родов у пациенток с СЭД 2-го (mitis — малый) и 3-го типа (гипермобильность суставов)» [38, 47, 50].
Некоторые авторы [47] считают, что беременность хорошо переносится пациентками с СЭД, за исключением IV типа, и даже имеются некоторые предрассудки относительно течения СЭД у женщин, которые, кстати, создаются самими акушерами-гинекологами [30], а «его описание доходит до анекдотичности» [17].
Д.Д. Шульман в 1988 г. в монографии «На следственные болезни при беременности» писал: «… и опыт, и литература создают впечатление, искаженное необычными событиями и драматическими осложнениями, поскольку обычные, неосложненные случаи редко привлекают внимание… Что касается осложнений беременности, то имеющиеся данные относятся только к «классическому синдрому Элерса—Данлоса, или I типу». Далее автор описывает особенности течения беременности и осложнения родов, характерные для I типа СЭД, при этом указывает, что спонтанных разрывов беременной матки при СЭД не наблюдалось.
В акушерстве в основном описаны классический (I) и васкулярный (IV) типы, а также нетипичный mitis (II тип), который встречается лишь в 35% случаев всех типов СЭД [48].
Переходя к описанию особенностей течения беременности и родов при СЭД, отдельно следует коснуться проблем, связанных с течением беременности при IV типе СЭД ввиду его опасности. Распространенность IV типа составляет 5—10% всех типов СЭД [23].
Васкулярный (IV) тип наследуется по аутосомно-доминантному типу, т.е. вероятность рождения больного ребенка составляет 50%. Основными диагностическими критериями являются тонкая, прозрачная кожа, разрывы стенки артерий, кишечника, матки, обширные кровоизлияния. К дополнительным критериям относятся гипермобильность мелких суставов, косолапость, варикозное расширение вен с ранней манифестацией, артериовенозные каротидно-кавернозные фистулы, пневмоторакс/пневмогидроторакс, положительный семейный анамнез на указание случаев внезапной смерти у близких родственников (многие пациенты не доживают до возраста старше 50 лет из-за разрывов артерий или, что встречается реже, кишечника).
У детей осложнения возникают крайне редко, но к возрасту 20 лет проявляются у 25%, а к возрасту 40 лет — у 80% больных. Наиболее частой причиной смерти является разрыв артерий и толстой кишки [22, 36].
Как правило, повреждения артерий касаются разрыва аневризм внутренней сонной артерии, подвздошных артерий, висцеральных ветвей артерий брюшной полости, веретенообразных аневризм селезеночных артерий и каротидно-кавернозных фистул [37].
Этиологическим фактором являются мутации в гене коллагена III типа [24, 25]. Описаны различные мутации Col3α1 в регионе, кодирующем третичную структуру белка. Мутации в гене Col3α1 для каждой семьи уникальны. В целом, мутации в пределах рамки считывания препятствуют нормальному синтезу коллагена и формированию его нормальной структуры, однако в ряде случаев существуют, возможно, нулевые мутации, при которых отсутствует синтез белка.
Осложнения при СЭД IV типа драматичны и нередко приводят к фатальному исходу [20]. Беременность ироды при СЭД IV типа сопряжены с разрывом беременной матки, крупных кровеносных сосудов (аорта, нижняя полая вена), кишечника и других полых органов, материнским травматизмом и выпадением матки [10, 15, 19, 28, 30, 41].
Смертность при СЭД IV типа достигает 25% [15]. Описаны случаи спонтанного разрыва матки
в 37 нед беременности у пациентки с СЭД IV типа, разрыва наружной подвздошной артерии с разрывом тощей кишки и артерии у женщины 29 лет при сроке беременности 29 нед [10, 52].
Мы также имели «кратковременный опыт» ведения первобеременной 27 лет с предполагаемым синдромом СЭД IV типа. Ни пациентку, которая поступила в клинику в 34 нед беременности с явлениями геморрагического шока 3-й степени, ни ребенка спасти не удалось. При аутопсии был обнаружен разрыв правой внутренней подвздошной артерии.
Создается впечатление, что точными данными о частоте летальных исходов при СЭД IV типа не владеет никто. Все авторы указывают цифру 25%, что, вероятно, является результатом ее ежегодного цитирования. Это объяснимо ввиду редкости синдрома, сложности его идентификации и систематизации, разобщенности генетиков и акушеров-гинекологов, особенно в ургентных ситуациях. Уникальный анализ 199 случаев течения СЭД представили американские ученые [36]. Они сообщают, что осложнения беременности, приведшие к смерти, достигают 14,8%. Как правило, речь идет о разрывах артерий. Разрывы кишечника составляют четверть случаев.
С.М. Gelbmann и соавт. [20] приводят описание заболевания 33-летней беременной женщины. В анамнезе пациентки имелись разрыв печени, инфаркт почки, пневмоторакс. Диагноз СЭД не был поставлен. Во время беременности произошел разрыв матки в сочетании с ишемическим некрозом нисходящего отдела толстой и сигмовидной кишки.
Описан случай преждевременных родов в 30 нед беременности у пациентки с СЭД IV типа, которая через 72 ч после родов погибла от инфаркта миокарда на фоне использования β-адреномиметиков [1].
М. Björck и соавт.[9] сообщают о первородящей женщине в возрасте 31 года, которая погибла от разрыва правой подключичной артерии в конце II периода родов. Поэтому диагноз СЭД должен быть установлен до беременности [9, 47].
Ряд авторов поддерживают мысль, что беременность усугубляет риск сосудистых осложнений. Тем не менее IV тип СЭД и вне беременности чреват серьезными сосудистыми осложнениями. Так, C.M. Gelbmann и соавт. [20], наблюдавшие в течение 30 лет 31 пациента (15 женщин и 16 мужчин), сообщают, что 50% пациентов подверглись 30 операциям из-за сосудистых осложнений. Частота осложнений в послеоперационном периоде после сосудистых операций составляет 46%, после пластических операций на сосудах — 40%, среди которых ведущими являются отторжение трансплантата, формирование аневризм анастомозов, разрыв анастомоза, тромбоз. Выживаемость пациентов в возрасте 50 лет составляет лишь 68%, в возрасте 80 лет — 35%. В половине случаев причиной летальных исходов является отторжение трансплантата.
Учитывая, что сосудистая хирургия связана с высоким риском неблагоприятных исходов у пациентов с СЭД IV типа [2, 20, 42], возрастает роль использования эндоваскулярной хирургии.
Тактика ведения беременности при СЭД IV типа обусловлена сопутствующими клиническими проявлениями и симптомами. Ведение беременности должно быть индивидуальным. Расширение дуги корня аорты более 40 мм является абсолютным противопоказанием к беременности [28].
При СЭД IV типа показан строгий постельный режим после 32 нед беременности. Применение вазопрессина и β-блокаторов в сочетании с досрочным оперативным родоразрешением в 32—36 нед в нижнем маточном сегменте, по мнению большинства авторов, может предотвратить фатальный исход [1, 15, 19, 51].
Целесообразность досрочного родоразрешения признают большинство авторов [1, 15, 19, 51, 52]. Способ родоразрешения при других типах СЭД зависит от типа синдрома.
Оперативные роды путем кесарева сечения рекомендуют при I и IV типе (экхиомотический тип) [15, 48].
Пациентам с СЭД IV типа рекомендуется избегать ситуаций, связанных с напряжением при закрытой голосовой щели и повышением артериального давления [37], что может привести к спонтанным разрывам сосудов и пневмотораксу. Использование β-блокаторов помогает снизить риск развития сосудистых осложнений.
Все манипуляции — пункция артерий, хирургические вмешательства, эндоскопические методы исследования (гастро-, колоноскопия, гистероскопия) — противопоказаны и должны осуществляться по витальным показаниям [23, 37].
Мы имеем опыт наблюдения СЭД IV типа. В клинику была направлена больная 16 лет для консультативного осмотра гинекологом и взятия биопсии кожи для подтверждения или исключения СЭД, так как ее мать страдала СЭД IV типа. Обращала на себя внимание выраженная сосудистая сеть вследствие истончения кожи, ее бархатистая поверхность. При взятии биопсии кожи с передней брюшной стенки (не более 0,7 см с подлежащей дермой) возникли кровотечение и феномен «расползания» краев раны, что потребовало наложения 7 узловых кожных швов. Диагноз СЭД был подтвержден на культуре фибробластов.
То, что больные могут быть направлены на вспомогательные методы исследования только для уточнения клинического диагноза, подтверждает и тот факт, что при ряде дисплазий также имеется аномальный коллаген III типа без клинических проявлений СЭД IV типа [25, 26], а у ряда пациентов с СЭД IV типа выявлен нормальный коллаген III типа. На случаи отсутствия корреляций между генотипом и фенотипом при СЭД IV типа указывают ряд авторов [21, 22].
Постановка диагноза трудна даже тогда, когда синдром проявляется типично [21], а перинатальная диагностика допустима лишь в тех семьях, в которых мутация известна [23].
Частота классического типа СЭД приближается к таковой СЭД IV типа [48]. Классический тип характеризуется эластозом кожи, наличием атрофичных рубцов, гипермобильностью суставов, бархатистостью кожи, псевдоопухолями подкожной локализации, плоскостопием, мышечной гипотонией, грыжами, легким формированием синяков и др.
Этиология не известна, но предполагается мутация в генах коллагена V типа, который играет главную роль в фибриллогенезе и определяет диаметр коллагеновых фибрилл [8, 14, 35, 43]. Аналогичные изменения выявлены и при II типе СЭД, что позволило в более поздней классификации объединить эти два типа [1, 13, 33, 39].
Мутация в гене коллагена, ответственного за фибриллогенез, ведет к нестабильности коллагеновых фибрилл. Кроме того, обнаружены мутации в генах белков экстраклеточного матрикса — декорина, люмикана, тенасцина Х [10, 12].
Мутации последних в корне меняют клиническую симптоматику, что проявляется нестабильностью тазовых органов, несвоевременным излитием околоплодных вод, послеродовыми кровотечениями, хотя морфологические изменения коллагенов I, III, V типа и эластичных фибрилл отсутствуют [18].
Д.Д. Шульман среди осложнений СЭД I типа указывает на разрывы крупных сосудов во время беременности, послеродовые кровотечения, нередко требующие гистерэктомии, кровотечения из эпизиотомных ран, «расползание» эпизиотомных ран и их плохое заживление, гематомы промежности, расхождения лобкового симфиза, выпадение матки, высокий риск разрыва рубца на матке.
Гипермобильный тип СЭД (3-й тип в старой классификации) также имеет аутосомно-доминантный тип наследования. В клинической картине преобладают гипермобильность суставов, боли в суставах. Растяжимость кожи вариабельна, атрофичные рубцы нехарактерны.
Молекулярный дефект до конца не известен, предполагается дефект коллагена III или I типа в результате замены глицина [10, 34, 49].
Кифосколиотический тип также относится к малым типам СЭД. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Основными проявлениями являются гипермобильность суставов, выраженная мышечная гипотония при рождении, которая обусловливает задержку моторного развития, прогрессирующий сколиоз, кифоз, хрупкость склер и разрывы глазного яблока, а также склонность к кровоизлияниям, разрывам артерий.
Описано по крайней мере 5 различных типов мутаций в гене, кодирующем лизилгидроксилазу. Данный тип СЭД подразделяется на 2 подтипа: А и В.
Артрохолазийный тип наследуется по аутосомно-доминантному типу. Основными критериями являются тяжелая генерализованная гипермобильность суставов сповторными вывихами (под-вывихами), гиперрастяжимость кожи, хрупкость тканей, атрофичные рубцы, частые кровоизлияния, мышечная гипотония, кифосколиоз.
Причиной данного варианта СЭД являются мутации в генах a1- и a2-цепей коллагена I типа (COL1А1 и СOL1А2), которые возникают соответственно при подтипах А и В. Коллаген I типа является основным типом коллагена в коже (и костях) и составляет около 80% всей соединительной ткани дермы. В результате мутации происходит нарушение действия N-терминальной пептидазы, что приводит к аномальному фибриллогенезу коллагена I типа.
Дерматоспараксический тип наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется хрупкостью кожи с феноменом отслаивающейся избыточной кожи, легким образованием кровоизлияний, преждевременным разрывом плодных оболочек. Хрупкость кожи и образование кровоизлияний ярко выражены, в то время как заживление ран происходит обычно, без атрофичных рубцов.
Заболевание связано с мутациями в гене, кодирующем N-терминальную пептидазу проколлагена I, что приводит к дефициту данного фермента и нарушению фибриллогенеза.
Как видно из данных обзора, если большие типы СЭД (1-й и 4-й) имеют более или менее выраженную симптоматику и могут быть идентифицированы, к сожалению, в некоторых случаях посмертно, то малые типы СЭД имеют почти одинаковые клинические критерии.
Вопрос о способе родоразрешения у пациенток с СЭД сегодня кажется решенным. Таким больным показано досрочное родоразрешение путем кесарева сечения в нижнем сегменте. Вместе с тем ряд авторов указывают на опасность этой операции и рекомендуют оперативное родоразрешение только при наличии рубца на матке и других строгих показаний к кесареву сечению [3, 15, 32]. Это скорее подтверждает гетерогенность проявлений СЭД и обусловлено теми осложнениями, с которыми встречается тот или иной специалист.
Вопрос о способе родоразрешения при малых формах СЭД остается открытым [15, 38, 48]. О возможном родоразрешении через естественные родовые пути при малых формах сообщают ряд авторов [27, 38, 48].
Малые типы характеризуются нестабильностью тазовых органов в 26% случаев по сравнению с 7% в контроле, преждевременными родами в 21—23% случаев, послеродовыми кровотечениями в 14,7-19% против 7%, разрывами промежности в 8% случаев против 0%, спонтанными выкидышами в 28,9% случаев, мертворождением в 3,15% случаев. Частота кесарева сечения составляет 8,4% [10, 13, 30, 44].
Перинатальные отклонения проявляются в рождении детей с низкой массой тела, неонатальной гипотонии (31%), врожденным вывихом тазобедренных суставов (19%) [38, 53].
Таким образом, изучение большой группы дисплазий (коллагенопатий) является сложной, но необходимой задачей. Однако сложности идентификации, огромное число стертых, перекрестных и в то же время редких форм создают существенные трудности. Тем не менее, знание особенностей течения беременности и родов, их ведение при СЭД необходимы в практике врача акушера-гинеколога.
