Репродуктивная функция пациенток с лимфопролиферативными заболеваниями после завершения химиотерапевтического лечения

Новое мультидисциплинарное направление в медицине – онкофертильность – обеспечивает сохранение и возможность реализации репродуктивной функции онкологическими больными. На сегодняшний день этот вопрос находится в фокусе пристального внимания и изучения врачей и исследователей и становится все более востребованным для молодых пациентов, заболевших раком [1–4]. Среди обращающихся больных лимфопролиферативные заболевания – лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы – занимают ведущее место, уступая по частоте встречаемости раку молочной железы [5, 6]. Полихимиотерапия (ПХТ) является основным методом лечения у этой категории больных, что обеспечивает, с одной стороны, высокую вероятность излечения заболевания, с другой – значительный риск резкого снижения и потери репродуктивной функции [7–10]. Большинство специалистов считают, что восстановление/потеря репродуктивной функции зависят от возраста пациентки, состояния овариального резерва на момент заболевания, стадии заболевания, степени гонадотоксичности лечения, репродуктивных планов пациентки после завершения лечения. Учеными отмечено, что у пациенток с лимфомой Ходжкина старше 35 лет уровень антимюллерова гормона (АМГ) через год после ПХТ восстанавливался не более чем на 37% первоначальных значений [11]. У пациенток, перенесших высокогонадотоксичные схемы лечения, в 70% случаев уровень АМГ становится ниже определяемой границы в течение 3 лет [12, 13]. Откладывание беременности, в свою очередь, снижает репродуктивные возможности женщины.

Несмотря на имеющиеся в литературе сведения, не созданы модели, использование которых позволило бы оценить и прогнозировать состояние овариального резерва после окончания лечения и выбрать оптимальную тактику для сохранения репродуктивной функции или репродуктивного материала у молодых женщин, заболевших лимфопролиферативными заболеваниями.

Цель исследования: оценить состояние овариального резерва у пациенток с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами после завершения ПХТ, установить факторы, влияющие на восстановление/потерю репродуктивной функции и определить долгосрочные перспективы функционирования репродуктивной системы.

Материалы и методы

Были обследованы 247 пациенток с гемобластозами; из них 187/247 (75,7%) женщин – с лимфомами Ходжкина и 60/247 (24,3%) – с неходжкинскими лимфомами. Средний возраст пациенток составил 23,69±6,6 года. Распределение больных с лимфомой Ходжкина по стадиям заболевания представлено на рисунке 1.

На рисунке 2 представлено распределение по стадиям заболевания пациенток с неходжкинскими лимфомами.

Все пациентки получали ПХТ, используемые препараты и частота их применения представлены на рисунке 3.

Высокодозная ПХТ с высокой степенью гонадотоксичности и последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток проведена 33 пациенткам. Ятрогенная потеря репродуктивной функции зафиксирована в 100% случаев.

Была проведена оценка анамнестических, клинических и репродуктивных характеристик пациенток. Сравнивали состояние овариального резерва по концентрациям АМГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), числу антральных фолликулов в яичниках до проведения ПХТ и после ее завершения. Проводили сравнительную оценку указанных параметров между группами пациенток, восстановивших и не восстановивших менструальный цикл после завершения лечения. Оценивали наличие овуляции при восстановлении менструального цикла и частоту беременностей среди тех пациенток, которые были заинтересованы в беременности.

Статистический анализ

Для статистического анализа и построения графиков использовали пакет статистических программ GraphPad Prism (GraphPad Software, США). Для определения нормальности распределения использовали обобщенный тест Д'Агостино–Пирсона. Параметрические данные представлены как среднее значение (стандартное отклонение), для их сравнения использовали t-test. Непараметрические данные представлены как медиана (интерквартильный размах), для их сравнения использовали критерий Манна–Уитни. Качественные данные представлены как абсолютное значение (n) и %, для их сравнения использовали точный тест Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

ПХТ пациенткам проведена онкогематологами согласно имеющимся стандартам; но среди стандартных схем существует вариабельность использования отдельных препаратов. Учитывая этот факт, с целью удобства расчета было принято решение присвоить условные баллы режимам химиотерапии на основании существующих литературных научных данных о степени гонадотоксичности каждого препарата [14–16]. Каждый препарат в используемом режиме химиотерапии соответствовал условному количеству баллов. Таким образом, различным режимам химиотерапии было присвоено от 0 до 5 баллов, что позволило выделить 3 степени гонадотоксичности используемых препаратов: 0–1 – низкая, 2–3 – умеренная, 4–5 – высокая. Пациентки получали от 3 до 20 курсов ПХТ с суммарной условной токсичностью до 45 баллов за весь период лечения (в среднем 14,68 балла для неходжкинских лимфом и 23,65 балла для лимфомы Ходжкина). У 194/247 (78,5%) женщин после окончания лечения восстановился менструальный цикл, у 53/247 (21,5%) пациенток диагностирована аменорея. Средний период восстановления менструального цикла составил 3 месяца. Из 247 женщин, планирующих беременность, 149 (60,32%) забеременели и 115 (46,56%) родили здоровых детей.

Был проведен сравнительный анализ исходных характеристик пациенток, восстановивших и не восстановивших менструальный цикл после завершения лечения. Эти данные представлены в таблице 1.

Полученные данные показывают, что достоверная разница обнаружена в исходных показателях овариального резерва, уровнях АМГ и числе антральных фолликулов. Пациентки, не восстановившие менструальный цикл, были старше, хотя и относились к группе женщин активного репродуктивного возраста; также у них был выше исходный уровень ФСГ, ниже значения АМГ и меньшее число антральных фолликулов. Тогда как по степени гонадотоксичности проведенной ПХТ группы не различались.

Было показано, что основными прогностическими факторами восстановления или потери репродуктивной функции после завершения лечения являются возраст пациентки (рис. 4) и уровень АМГ (рис. 5).

Путем проведения линейной логистической регрессии была разработана модель предикции развития преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) на основании возраста пациентки и уровня АМГ. Переменные в уравнении представлены в таблице 2. Площадь под кривой для данной модели составила 0,833 (95% ДИ 0,720–0,946). При пороге отсечки значения модели менее -1,480 чувствительность составила 65,2%, специфичность – 93,3% (рис. 6).

Полученные данные позволили прогнозировать высокую вероятность потери репродуктивной функции у женщин после проведения ПХТ при исходном возрасте старше 28,5 года и уровне АМГ ниже 2,45 нг/л при умеренной степени гонадотоксичности проводимой терапии.

Оценивая влияние проведенной ПХТ на состояние овариального резерва пациенток с восстановившимся менструальным циклом, мы сравнили основные характеристики до и после проведенной терапии. Эти данные представлены в таблице 3.

Представленные данные показали снижение овариального резерва у пациенток как с низким, так и с высоким исходным состоянием резерва. Значения АМГ снизились практически в 2 раза, повысились уровни ФСГ, более чем в 2 раза уменьшилось число антральных фолликулов в яичниках, хотя возраст пациенток относился к активному репродуктивному.

Полученные данные позволили прогнозировать потерю или резкое снижение репродуктивной функции у пациенток, перенесших химиотерапевтическое лечение в течение 2,5–10 лет. При этом при исходно сниженных показателях овариального резерва этот период может соответствовать 2,5–5 годам, а при исходно высоком овариальном резерве – 7–10 годам (рис. 7, 8).

Обсуждение

Несомненен интерес специалистов к вопросам сохранения и реализации репродуктивной функции молодых женщин, заболевших раком. В структуре онкологических заболеваний лимфопролиферативные заболевания, в частности лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы, занимают ведущее место. Характерными особенностями этих заболеваний являются манифестация в молодом и детском возрасте, обязательное химиотерапевтическое лечение, хороший прогноз излечения [6, 17–19]. В этой связи вопросы сохранения репродуктивной функции и деторождения у этого контингента больных являются наиболее актуальными [15, 20]. В настоящем исследовании группа больных с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами заняла второе место по обращаемости после рака молочной железы, составив 247 пациенток. Все пациентки были молодого возраста – 23,69±6,6 года, у 78,5% из них восстановился менструальный цикл, беременность наступила у 149 из женщин, желающих забеременеть, у 21,5% диагностированы стойкая аменорея и преждевременная недостаточность яичников. Основным вопросом проведенного исследования явилось определение прогностических критериев восстановления/потери репродуктивной функции и влияния ПХТ на состояние овариального резерва пациенток, что позволило бы осуществлять эффективные и научно обоснованные мероприятия, обеспечивающие деторождение у этой группы больных.

В литературе существуют данные, указывающие на значение возраста и исходного состояния овариального резерва на прогноз восстановления репродуктивной функции у пациенток, перенесших ПХТ [21, 22]. Тем не менее не существует убедительных и обоснованных рекомендаций на этот счет. Мы попытались оценить влияние ПХТ на функцию яичников; для унификации результатов ввели балльную оценку степени гонадотоксичности проведенного лечения. По нашим данным, все пациентки получили химиотерапию умеренной степени гонадотоксичности, и восстановление/потеря репродуктивной функции не зависела от вида и длительности лечения у восстановивших и не восстановивших менструальный цикл. В то же время использование высокодозной ПХТ, проведенной у 33 пациенток перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, привело к формированию ПНЯ у всех больных. По нашим данным, решающими прогностическими факторами явились возраст больных 28,5 года и уровень АМГ ≥2,45 нг/мл до начала лечения. Мы попытались оценить состояние овариального резерва у пациенток, восстановивших менструальный цикл, до и после терапии. Значения АМГ снизились практически в 2 раза, повысились уровни ФСГ, более чем в 2 раза уменьшилось количество антральных фолликулов в яичниках, хотя возраст пациенток относился к активному репродуктивному. Полученные данные продемонстрировали негативное влияние ПХТ на овариальный резерв пациенток, а математическая модель прогноза функции репродуктивной системы достоверно показала, что у пациенток, имеющих исходно средние/сниженные показатели овариального резерва, потеря или резкое снижение репродуктивной функции может произойти уже через 2,5–5 лет; при изначально высоких показателях овариального резерва этот период может составить 7–10 лет. В литературе есть указания на раннее наступление менопаузы у женщин, перенесших ПХТ [9]. Полученные данные позволяют разработать тактику ведения молодых женщин, заболевших лимфомами и желающих в дальнейшем иметь детей.

Заключение

Необходимо определять исходное состояние овариального резерва у молодых женщин с диагностированной лимфомой при планировании ПХТ с целью прогноза восстановления или потери репродуктивной функции после завершения лечения. Пациенткам с исходно сниженными показателями овариального резерва и женщинам, которым назначается высокодозная ПХТ, целесообразно провести предварительный забор и криоконсервацию ооцитов/эмбрионов вследствие высокого риска резкого снижения и потери функции яичников. ПХТ приводит к снижению овариального резерва у всех пациенток, восстановивших менструальный цикл после завершения лечения; существует риск резкого снижения функции яичников и формирования ПНЯ в течение 2,5–10 лет в зависимости от исходного состояния овариального резерва, что делает целесообразной предварительную криоконсервацию репродуктивного материала тем пациенткам, которые на данный момент не планируют беременность.