Рецептивность эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения

Митюрина Е.В., Перминова С.Г., Демура Т.А., Галлямова Е.М.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
В статье обсуждаются механизмы влияния стимуляции суперовуляции на рецептивность эндометрия в программах экстракорпорального оплодотворения. Представлены морфологические характеристики эндометрия в стимулированных циклах. Описаны особенности экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также других маркеров рецептивности эндометрия (пиноподии, лейкемия-ингибирующий фактор, интегрины) в естественных и стимулированных циклах. Показаны изменения профиля экспрессии генов в эндометрии стимулированных циклов.

Ключевые слова

экстракорпоральное оплодотворение
стимулированный цикл
преждевременная лютеинизация
рецептивность эндометрия
рецепторы эстрадиола
рецепторы прогестерона
пиноподии
лейкемия-ингибирующий фактор
интегрины
экспрессия генов HOXA

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) приобретают все большее значение в лечении различных форм бесплодия. Однако частота наступления клинической беременности и родов живым плодом не превышает 33 и 24,8% соответственно [1]. Известно, что эффективность программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) во многом зависит от функциональной зрелости и готовности эндометрия к имплантации, а также от синхронизации с развитием эмбриона. Эндометрий восприимчив для эмбриона только в течение ограниченного периода времени максимальной рецептивности. Это так называемое «окно имплантации», период которого составляет несколько дней – примерно с 20-го по 24-й день нормального менструального цикла, на 6–10-й день после пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) [2– 4]. Хорошо известно, что уровень сывороточных гормонов в естественном менструальном цикле, который предопределяет развитие эндометрия, значительно меняется в стимулированных циклах программ ЭКО, в связи с чем «окно имплантации» может изменяться во времени или отсутствовать [5].

Неблагоприятное воздействие стимуляции суперовуляции на рецептивность эндометрия было продемонстрировано в исследовании J.H. Check и соавт. (1992), в котором частота имплантации была значительно ниже у доноров ооцитов, чем у соответствующих по возрасту и качеству эмбрионов реципиентов [6]. Доказательством негативного влияния овариальной стимуляции на рецептивность эндометрия также является более высокая частота имплантации, клинической и прогрессирующей беременности в криоциклах ВРТ [7]. В исследованиях, оценивающих эндометрий в стимулированных циклах ЭКО в сравнении с натуральным циклом, были выявлены преждевременная секреторная трансформация и изменение экспрессии маркеров рецептивности в постовуляторную и раннюю лютеиновую фазы, что, возможно, приводит к несинхронному взаимодействию между жизнеспособным эмбрионом и рецептивным или субрецептивным эндометрием. Кроме того, в лютеиновой фазе стимулированного цикла изменяется профиль экспрессии генов эндометрия. Так, в протоколах с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) снижается экспрессия генов HOXA 10 в строме эндометрия [8].

Однако данные о влиянии овариальной стимуляции на эндометрий противоречивы. Так, результаты исследований M.H. Van der Gaast и соавт. (2008) не выявили различий в экспрессии различных маркеров рецептивности эндометрия при сравнении натуральных и стимулированных циклов [9]. A.J. Levi и соавт. (2001) также не обнаружили доказательств негативного влияния овариальной стимуляции на рецептивность эндометрия [10].

Факторы, влияющие на эндометрий в стимулированных циклах

Влияние агонистов и антагонистов ГнРГ. Эффект стимуляции яичников на созревание эндометрия в день получения ооцитов в циклах без отмены переноса был изучен в протоколах как с агонистами ГнРГ (аГнРГ), так и с антагонистами ГнРГ (антГнРГ) [11, 12]. Было высказано предположение, что использование антГнРГ может оказывать более негативное влияние на эндометрий по сравнению с аГнРГ [13]. Однако в некоторых исследованиях показано, что эндометрий в протоколе с антГнРГ больше соответствует натуральному циклу, чем в протоколе аГнРГ [14]. Использование аГнРГ в «длинном» протоколе приводит к глубокой десенситизации гипофиза. В исследованиях секреции гонадотропинов гипофизом после введения аГнРГ показано, что эти нарушения остаются по крайней мере в течение 14 дней после прекращения введения препаратов, то есть в течение всей лютеиновой фазы. Изменения сохраняются даже при непродолжительном введении аГнРГ в фолликулярной фазе стимулированного цикла [2]. Было высказано предположение, что в отличие от аГнРГ, использование антГнРГ не может повлиять на секрецию ЛГ в лютеиновой фазе стимулированного цикла, так как гипофиз сохраняет способность реагировать на эндогенный ГнРГ [2]. Однако в ряде исследований уровень ЛГ в лютеиновую фазу при использовании антГнРГ был низким [2]. Таким образом, использование как аГнРГ, так и антГнРГ приводит к снижению секреции ЛГ в лютеиновой фазе стимулированного цикла, а значит, к нарушению функции желтого тела и низким уровням прогестерона. Также не может быть исключен прямой эффект аналогов ГнРГ на эндометрий. Поскольку клетки эндометрия экспрессируют мРНК рецепторов ГнРГ, лечение антГнРГ может негативно влиять на рецептивность эндометрия [2].

Высокий уровень половых стероидов в сыворотке крови. Развитие и рост нескольких фолликулов в результате гормональной стимуляции яичников увеличивает количество полученных эмбрионов, доступных для переноса. При этом стимуляция яичников вызывает закономерное увеличение сывороточного уровня эстрадиола (Е2) и прогестерона, что по механизму обратной связи приводит к нарушению секреции ЛГ гипофизом и к снижению его уровня в сыворотке крови [2]. Кроме того, известно, что существенные изменения сывороточного уровня стероидных гормонов могут влиять на экспрессию рецепторов в эндометрии, нарушая тем самым его рецептивность.

В ряде работ было показано, что в циклах стимуляции встречается умеренное повышение уровня сывороточного прогестерона в день назначения препаратов хорионического гонадотропина человека (ХГч) для финального созревания ооцитов [15, 16]. Этот феномен, получивший название «преждевременная лютеинизация» (ПЛ), является одной из причин низкой эффективности программ ЭКО и по разным данным осложняет 12,4–52,3% циклов ВРТ с использованием аналогов ГнРГ [17]. До настоящего времени не определен абсолютный уровень прогестерона, позволяющий установить ее наличие, верхняя его граница значительно колеблется в различных работах от 0,8 до 2,0 нг/мл [17]. Остаются непонятными механизмы влияния на рецептивность эндометрия повышенных концентраций прогестерона в день введения триггера. С. Huang и соавт. (2012) показали, что продолжительное повышение концентрации прогестерона приводит к преждевременному созреванию эндометрия и, как следствие, раннему закрытию «окна имплантации» и снижению частоты наступления беременности [18]. При этом высказано предположение, что продолжительность воздействия прогестерона, а не его абсолютный уровень имеет решающее значение для адекватного функционирования «окна имплантации» [4, 18]. Более того, результаты исследования М. Melo и соавт. (2006), проведенного в программе донации ooцитов, показали, что на частоту наступления беременности реципиентов не влиял сывороточный уровень прогестерона доноров в конце стимуляции, что также позволяет предположить неблагоприятное влияние ПЛ на эндометрий [16].

Морфологические характеристики эндометрия в стимулированных циклах

Морфологические изменения эндометрия во время натурального менструального цикла были описаны более 50 лет назад R.W. Noyes и соавт. [19]. Авторы использовали морфологическую хронологическую систему датирования эндометрия в соответствии с днем менструального цикла. Эндометрий характеризуется как «out of phase», если не соответствует дню цикла по критериям Noyes более чем на 2 дня. Поскольку для успешной имплантации важна синхронизация между эмбрионом и эндометрием, то предполагают, что беременность не наступает при опережении развития эндометрия более чем на 3 дня [2, 11].

Результаты исследования эндометрия в день пункции фолликулов (P. Saadat, 2004) выявили опережение созревания эндометрия в среднем на 5,8±0,4 дня в группе пациенток с антГнРГ и на 5,9±0,7 дня в группе с аГнРГ, которое сохранялось до 7-го дня после пункции фолликулов [20]. В ряде исследований результаты биопсии эндометрия в раннюю лютеиновую фазу стимулированного цикла показали опережение созревания эндометрия или созревание эндометрия «out of phase» [12, 20]. Опережение развития эндометрия на 1,8 дня выявлено в 100% случаев, а у половины пациенток без поддержки лютеиновой фазы отмечалась задержка развития эндометрия [2]. При этом эндометрий в позднюю лютеиновую фазу (ХГч+11–13) соответствует дню цикла по критериям Noyes, что свидетельствует о его восстановлении [4].

Помимо этого, по данным A. Tavaniotou (2001), в эндометрии стимулированных циклов происходит асинхронное созревание желез и стромы, при этом строма более чем на 2 дня опережает созревание желез [2]. Однако A. Lass с соавт. (1998), изучив состояние эндометрия у женщин в день получения ооцитов, отметили, что асинхронное развитие железистого и стромального компонентов эндометрия не оказывает негативного влияния на частоту наступления беременности [21].

Таким образом, эндометрий в стимулированных циклах характеризуется несоответствием дню цикла согласно критериям Noyes и асинхронным созреванием желез и стромы.

Экспрессия рецепторов Е2 и прогестерона в натуральном и стимулированном циклах

В естественном цикле эстрогеновые рецепторы α и β (ЭРα и ЭРβ) экспрессируются в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия в фазу пролиферации, снижаясь во время фазы секреции [2, 22]. Экспрессия ЭРα максимальна в течение периовуляторного периода [2]. Наивысший уровень экспрессии ЭРβ обнаруживается в эпителиальных клетках эндометрия в преовуляторном периоде, а также в клетках стромы и эндотелиоцитах в позднюю секреторную фазу. Показано, что экспрессия ЭРβ выражена значительно в меньшей степени, за исключением поздней секреторной фазы менструального цикла [23].

Прогестероновые рецепторы (ПР) представлены в изоформах А и В. ПР-А и ПР-В экспрессируются в эпителиальных и стромальных клетках в фазу пролиферации, при этом экспрессия обеих форм снижается в эпителиальных клетках во время секреторной фазы цикла, а в строме остается преимущественно ПР-А [2, 24].

Уровень экспрессии ЭР выше в пролиферативной фазе, а ПР – в секреторной фазе естественного цикла, и достигает максимума во время овуляции [2, 24, 25]. Затем экспрессия ЭР и ПР в эпителиальных клетках снижается, в то время как стромальные клетки поддерживают экспрессию ПP и сохраняют чувствительность к прогестерону. Было показано, что увеличение экспрессии ПР в строме напрямую связано с развитием рецептивности эндометрия [24, 26]. В некоторых исследованиях показано, что ПP-B присутствуют в железах и строме в пролиферативной фазе, резко снижаются в железах и увеличиваются в строме в секреторной фазе естественного цикла [24].

Таким образом, в естественном цикле снижение экспрессии ЭР и ПР в эпителиальных клетках и повышение ПР в строме эндометрия свидетельствует об открытии «окна имплантации».

Оценка экспрессии ЭР и ПР в стимулированных циклах проведена в ряде работ. D. Kyrou и соавт. (2009) приводят данные, что в фолликулярной фазе стимулированного цикла экспрессия ЭР в железистых и стромальных клетках эндометрия после первоначального увеличения далее значительно не изменяется, при этом экспрессия ПР продолжает увеличиваться [27]. C. Bourgain и соавт. (2003) обнаружили уменьшение экспрессии ПР в железах и строме в периовуляторную и лютеиновую фазы [4]. F. Hadi и соавт. (2003) обнаружили снижение ПР в эндометрии после стимуляции суперовуляции в сравнении с натуральным циклом на 4-й день лютеиновой фазы, что не совпадало с обнаруженными морфологическими изменениями [28]. Раннее снижение экспрессии ЭР и ПР в железистых клетках в лютеиновую фазу стимулированных циклов позволило сделать вывод о смещении окна имплантации вперед [2] .

В исследовании Е. Рapanikolaou и соавт. (2005) в позднюю фолликулярную фазу в циклах с антГнРГ при гистологическом исследовании эндометрия в день введения ХГч не обнаружено секреторных изменений, при этом экспрессия ПР была значительно выше в железах и строме, в то время как экспрессия ЭР в железах была понижена по сравнению с естественными циклами [22].

Данные об экспрессии ЭР в эндометрии стимулированных циклов значительно варьируют от полного уменьшения их экспрессии до увеличения в железах [4].

Таким образом, несмотря на отсутствие секреторных изменений в эндометрии, экспрессия стероидных рецепторов в стимулированных циклах в день введения триггера соответствовала первым дням лютеиновой фазы в естественных циклах. В связи с этим было высказано мнение, что высокий уровень Е2 во время фолликулярной фазы стимулированного цикла вызывает опережение развития эндометрия за счет ранней экспрессии ПР эндометрия [27].

Результаты исследований эндометрия в период предполагаемого «окна имплантации» (ЛГ+7 в естественном цикле и ХГч+7 в стимулированном цикле) показали значительное снижение экспрессии ЭРα в стимулированных циклах, при этом отмечена более низкая экспрессия ПР в железах и более высокая в строме [26]. Снижение экспрессии ПР в железах, но не в строме при овариальной стимуляции позволяет предположить, что высокий уровень стероидов имеет различное воздействие на экспрессию ПР в различных типах клеток [25].

Лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ)

ЛИФ – цитокин, который экспрессируется в железистом эпителии и строме эндометрия на протяжении всего менструального цикла, при этом в пролиферативной фазе его экспрессия минимальна. Уровень ЛИФ повышается после овуляции, достигает максимума в среднюю фазу секреции на 19–25-й день и остается относительно высоким почти до конца менструального цикла, снижаясь с началом менструации до базального уровня [29–31]. Экспрессия ЛИФ и его рецептора на поверхности эндометрия коррелирует с обнаружением пиноподий, причем максимальная их продукция соответствует стадии появления зрелых пиноподий и предполагаемому периоду имплантации бластоцисты [30, 32].

Данные об экспрессии ЛИФ в стимулированных циклах ЭКО немногочисленны и противоречивы. В экспериментальных исследованиях на мышах при стимуляции суперовуляции в протоколах с аГнРГ выявлено снижение экспрессии ЛИФ в эндометрии через 48 ч после введения ХГч в сравнении с естественным циклом [33]. А. Arici и соавт. (1995) продемонстрировали отсутствие зависимости продукции ЛИФ от концентрации половых стероидов в сыворотке крови [34]. M.H. Van der Gaast и соавт. (2008) при исследовании образцов эндометрия доноров ооцитов на 5-й день после овуляции в естественном цикле и на 5-й день после получения ооцитов в последующем стимулированном цикле не обнаружили значимых различий в экспрессии ЛИФ [9]. C другой стороны, Q.J. Chen и соавт. (2008) выявили снижение секреции ЛИФ в эндометрии стимулированных циклов [35]. По некоторым данным наивысшая экспрессия ЛИФ была обнаружена на 7-й день лютеиновой фазы стимулированного цикла [4].

Пиноподии

Наиболее изученным и, по мнению некоторых исследователей, основным морфологическим маркером рецептивности эндометрия являются эндометриальные пиноподии – особые выпячивания мембраны на апикальных полюсах клеток поверхностного эпителия, развивающиеся в секреторную фазу из ресничек на поверхности эпителиоцитов [32, 36]. Образование пиноподий происходит под действием прогестерона. Кроме того, большое значение в развитии пиноподий имеют гены HOXA 10, блокирование которых приводит к резкому уменьшению количества пиноподий [37]. В естественном цикле пиноподии появляются на 6–8-й день после овуляции и присутствуют на поверхности эпителия полости матки не более 48 ч [3, 32]. Однако конкретный день их формирования может варьировать у разных женщин [30]. Развитые пиноподии наблюдаются на 6–9-й день после пика ЛГ (19–22-й дни), в среднем на 20-й и 21-й дни цикла, при этом истинные пиноподии полностью исчезают к 10-му дню после пика ЛГ (ЛГ+10-й день) [30, 32]. Именно в месте образования пиноподий происходят сигнальные взаимодействия между эндометрием и эмбрионом [37, 38].

Появление пиноподий в стимулированных циклах значительно варьирует от 18-го до 22-го дня цикла, а при использовании экзогенного Е2 и прогестерона в криопротоколах и в протоколах донации ооцитов определяется днем начала введения прогестерона и колеблется от 6-го до 8-го дня от приема первой дозы препарата [32, 36]. В большинстве случаев зрелые пиноподии наблюдаются на 19-й день, что является достоверным опережением созревания эндометрия примерно на 1–2 дня по сравнению с естественными циклами [23, 30, 36]. Подобную вариабельность появления пиноподий связывают с различным ответом каждой конкретной пациентки на стимуляцию суперовуляции [32]. Было высказано предположение, что на количество пиноподий и продолжительность их существования стимуляция функции яичников не влияет [36], хотя в более поздних исследованиях показано, что количество пиноподий в стимулированных циклах меньше в сравнении с натуральными циклами у фертильных женщин [39, 40]. M. Creus и соавт. (2003) при исследовании эндометрия в натуральном и стимулированном циклах у одной и той же пациентки не обнаружили различий в экспрессии пиноподий [38].

Таким образом, большинство исследователей полагают, что в стимулированных циклах ЭКО в отличие от естественных циклов опережение созревания эндометрия с точки зрения датирования по критериям Noyes коррелирует с ранним появлением пиноподий, уменьшением экспрессии ЭР и ПР, снижением экспрессии ЛИФ.

Интегрины

Важными маркерами рецептивности эндометрия являются молекулы клеточной адгезии, среди которых наиболее хорошо изучены интегрины – трансмембранные гликопротеины, состоящие из двух субъединиц (α и β), связанных нековалентными связями. Лигандами интегринов являются фибронектин, витронектин, остеопонтин и коллаген 4-го типа. Рецептор витронектина обнаруживается в период формирования имплантационного окна, при этом его экспрессия в естественном цикле тесно связана с уменьшением числа ЭР и ПР в эпителии. Секреция лиганда остеопонтина, который предположительно участвует в процессе имплантации эмбриона в эндометрий находится в прямой зависимости от уровня прогестерона [31]. В эндометрии интегрины секретируются постоянно, однако экспрессия некоторых из них варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, экспрессия интегрина αvβ3 у фертильных женщин начинается через 48 ч после появления пиноподий и достигает максимума с 22-го по 28-й день естественного цикла [41].

В стимулированных циклах (день ХГч+7) происходит снижение экспрессии интегринов в железистом эпителии, что, возможно, является одной из причин отсутствия имплантации [2, 35]. Однако роль интегринов в рецептивности эндометрия остается спорной.

Молекулярно-генетические аспекты эндометрия стимулированных циклов

Известно, что около 1399 различных генов участвуют в регулировании рецептивности эндометрия, из них экспрессия 342 генов увеличивается или уменьшается более чем в два раза в стимулированных циклах [42]. При этом среди генов с более активной экспрессией в эндометрии стимулированных циклов только 46% являются общими с естественными циклами. Эти данные, по мнению D. Haouzi и соавт. (2009), указывают на то, что доза гонадотропинов или длительность стимуляции приводит к активации транскрипции генов, которые не вовлечены в рецептивность в физиологических условиях. С другой стороны, 22% генов имеют менее активную экспрессию в эндометрии стимулированных циклов, что свидетельствует о частичном подавлении экспрессии генов при стимуляции функции яичников [43].

S. Mirkin и соавт. (2004) изучали профиль экспрессии генов в эндометрии в натуральном цикле (ЛГ+8) в сравнении с последующим стимулированным циклом (ХГч+9) в протоколах с аГнРГ и антГнРГ, с поддержкой прогестероном лютеиновой фазы или без нее [44]. Они пришли к выводу, что хотя стимуляция функции яичников вызывает структурные и функциональные изменения в эндометрии, отличия в экспрессии генов были незначительны. При этом существенные изменения были обнаружены при сравнении циклов с использованием аГнРГ и антГнРГ (экспрессия 13 генов значительно отличалась). J.A. Horcajadas и соавт. (2007), напротив, выявили изменение экспрессии более 200 генов в эндометрии стимулированного цикла (ХГч+7) в сравнении с предшествующим естественным циклом (ЛГ+ 7) у тех же пациенток, при этом в день ХГч+2 стимулированных циклов экспрессия генов в эндометрии сопоставима с естественными циклами (ЛГ+2) [42]. В «окно имплантации» структура экспрессии генов в протоколах с антГнРГ аналогична таковой в естественных циклах (изменена экспрессия 50 генов) и отличается от длинных протоколов (изменена экспрессия 85 генов) [14]. В исследовании D. Haouzi и соавт. (2009), в котором авторы оценивали профиль экспрессии генов в пререцептивной (ЛГ/ХГч+2) и рецептивной (ЛГ+7/ХГч+5) фазе естественного и последующего стимулированного цикла, было показано умеренное изменение рецептивности у 86% и значительное – у 14% пациентов в стимулированных циклах. Эти данные позволили авторам сделать вывод о необходимости отмены переноса эмбрионов, их криоконсервации и переносе в последующем цикле [43]. В работе I. Van Vaerenbergh и соавт. (2009) показано, что экспрессия генов эндометрия различна у женщин с морфологическим опережением созревания эндометрия в день получения ооцитов более чем на 3 дня и без него [45].

Ряд исследователей провели оценку экспрессии генов маркеров имплантации в зависимости от уровня сывороточного прогестерона в день введения триггера овуляции. Так, R. Li и соавт. (2011) провели оценку экспрессии генов маркеров имплантации остеопонтина и сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в биоптатах эндометрия на 6-й день после трансвагинальной пункции яичников в зависимости от уровня прогестерона в день ХГч. Было выявлено увеличение экспрессии генов остеопонтина и снижение экспрессии СЭФР у пациенток с высокой концентрацией прогестерона (<4 нмоль/л) в день ХГч, что расценено авторами как причина нарушения рецептивности эндометрия, приводящего к низкой частоте наступления беременности [46].

В работе Е. Labarta и соавт. (2011) представлены результаты функционального геномного анализа экспрессии генов эндометрия в «окно имплантации» в зависимости от уровня циркулирующего прогестерона в день введения триггера овуляции в биоптатах эндометрия, полученных в день ХГч+7 у здоровых доноров ооцитов, подвергшихся стимуляции суперовуляции рекомбинантным ФСГ в протоколах как с аГнРГ, так и с антГнРГ. Авторы выявили значительное изменение экспрессии 140 генов (64 – более активная экспрессия, 76 – менее активная экспрессия), ответственных за клеточную адгезию, процессы развития иммунной системы и других, необходимых для нормальной функции эндометрия в группе женщин с уровнем прогестерона в день триггера >1,5 нг/мл по сравнению с контролем независимо от используемого аналога ГнРГ. Сделан вывод, что повышенный уровень сывороточного прогестерона в день назначения ХГч вызывает значительные изменения в профиле экспрессии генов эндометрия, ответственных за рецептивность [47].

В исследованиях I. Van Vaerenbergh и соавт. (2011) впервые были показаны существенные различия в профиле экспрессии генов эндометрия в зависимости от уровня прогестерона в день назначения ХГч. Авторы оценивали экспрессию генов эндометрия в день трансвагинальной пункции в циклах с антГнРГ у 14 пациенток, разделенных на 3 группы в зависимости от концентрации сывороточного прогестерона в день назначения ХГч: ≤0,9 нг/мл (группа А), 1–1,5 нг/мл (группа В) и >1,5 нг/мл (группа С). Выявлены незначительные отличия в экспрессии генов эндометрия между группами А и В (5 – активная экспрессия и 23 – менее активная экспрессия в группе В) и существенные различия между группами В и С (607 – активная экспрессия и 212 – сниженная; р≤0,05) [48]. Эти данные также свидетельствуют о неблагоприятном влиянии повышения Р ≥1,5 нг/мл в день триггера овуляции на рецептивность эндометрия.

Процесс синхронизации между развитием эмбриона и рецептивным эндометрием регулируется молекулярным механизмом, опосредованным гомеобоксными (НОХ) генами, которые кодируют факторы транскрипции. Экспрессия генов HOXA 10 и HОХА 11 в эндометрии достигает максимума в «окно имплантации» естественного цикла и напрямую зависит от секреции половых стероидов [49].

H.S. Taylor и соавт. (2003) провели анализ экспрессии HOXA 10 в эндометрии стимулированных циклов в протоколах с антГнРГ и аГнРГ. Авторы не выявили изменений экспрессии HOXA 10 в эндометрии стимулированных циклов [50]. С другой стороны, B.W. Rackow и соавт. (2008) предполагают, что антГнРГ снижают экспрессию HOXA 10 в строме эндометрия [8].

Таким образом, многими исследователями подтверждено неблагоприятное влияние стимуляции суперовуляции на рецептивность эндометрия в программах ВРТ. Однако механизмы этих изменений остаются недостаточно изученными. Также не определены неинвазивные маркеры для оценки рецептивности эндометрия, в том числе и в стимулированных циклах. Не определен клинически значимый для эндометрия пороговый уровень прогестерона в день введения триггера овуляции, а также недостаточно изучены возможные механизмы влияния преждевременного повышения прогестерона на исходы программ ЭКО. Требует дальнейшего изучения и разработка наиболее оптимальных подходов к предотвращению и коррекции негативного влияния стимуляции функции яичников на эндометрий в программах ЭКО.

Список литературы

  1. Ferraretti A., Goossens V., Bhattacharya S. et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHRE. Preliminary results. In: European Society of Human Reproduction and Embriology: 29th Annual Meeting. London, United Kingdom,7-10 July 2013.
  2. Tavaniotou A., Smitz J., Bourgain C., Devroey P. Ovulation induction disrupts phase function. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001; 943: 55–63.
  3. Lessey B.A. The role of the endometrium during embryo implantation. Hum. Reprod. 2000; 15: 39–50.
  4. Bourgain C., Devroey P. The endometrium in stimulated cycles for IVF. Hum. Reprod. Update. 2003; 9(6): 515–22.
  5. Evans J., Hannan N.J., Hincks C., Rombauts L.J., Salamonsen L.A. Defective soil for a fertile seed? Altered endometrial development is detrimental to pregnancy success. PLoS One. 2012; 7(12): e53098.
  6. Check J.H., Nowroozi K., Chase J., Nazari A., Braithwaite C. Comparison of pregnancy rates following in vitro fertilization-embryo transfer between the donors and recipients in a donor oocyte program. J. Assist. Reprod. Genet. 1992; 9(3): 248–50.
  7. Shapiro B.S., Daneshmand S.T., Garner F.C., Aguirre M., Hudson C., Shyni T. Evidence of impaired endometrial receptivity after ovarian stimulation for in vitro fertilization: a prospective randomized trial comparing fresh and frozen-thawed embryo transfer in normal responders. Fertil. Steril. 2011; 96(2): 344–8.
  8. Rackow B.W., Kliman H.J., Taylor H.S. GnRH antagonists may affect endometrial receptivity. Fertil. Steril. 2008; 89: 1234–9.
  9. Van der Gaast M.H., Classen-Linke I., Krusche C.A., Beier-Hellwig K., Fauser B.C., Beier H.M., Macklon N.S. Impact of ovarian stimulation on mid-luteal endometrial tissue and secretion markers of receptivity. Reprod. Biomed. Online. 2008; 17(4): 553–63.
  10. Levi A.J., Drews M.R., Bergh P.A., Miller B.T., Scott R.T.Jr. Controlled ovarian hyperstimulation does not adversely affect endometrial receptivity in in vitro fertilization cycles. Fertil. Steril. 2001; 76(4): 670–4.
  11. Ubaldi F., Bourgain C., Tournaye H., Smitz J., Van Steirteghem A., Devroey P. Endometrial evaluation by aspiration biopsy on the day of oocyte retrival in the embryo transfer cycle in patients with serum progesterone rise during the follicular phase. Fertil. Steril. 1997; 67(3): 521–6.
  12. Kolibianakis E., Bourgain C., Albano C., Osmanagaoglu K., Smitz J., Van Steirteghem A., Devroey P. Effect of ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone, gonadotropin releasing hormone antagonist, and human chorionic gonadotropin on endometrial maturation on the day of oocyte pick-up. Fertil. Steril. 2002; 78(5): 1025–9.
  13. Tarlatzis B.C., Fauser B.C., Kolibianakis E.M., Diedrich K., Rombauts L., Devroey P. GnRH antagonists in ovarian stimulation for IVF. Hum. Reprod. Update. 2006; 12(4): 333–40.
  14. Simon C., Oberyé J., Bellver J., Vidal C., Bosch E., Horcajadas J.A. et al. Similar endometrial development in oocyte donors treated with either high- or standard dose GnRH antagonist compared to treatment with a GnRH agonist or in natural cycles. Hum. Reprod. 2005; 20(12): 3318–27.
  15. Elnashar A.M. Progesterone rise on day of HCG administration (premature luteinization) in IVF: an overdue update. J. Assist. Reprod. Genet. 2010; 27(4): 149–55.
  16. Melo M.A., Meseguer M., Garrido N., Bosch E., Pellicer A., Remohí J. The significance of premature luteinization in an oocyte-donation programme. Hum. Reprod. 2006; 21(6): 1503–7.
  17. Venetis C.A., Kolibianakis E.M., Papanikolaou E., Bontis J., Devroey P., Tarlatzis B.C. Is progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration associated with the probability of pregnancy in in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2007; 13(4): 343–55.
  18. Huang C.C., Lien Y.R., Chen H.F., Chen M.J., Shieh C.J., Yao Y.L. et al. The duration of pre-ovulatory serum progesterone elevation before hCG administration affects the outcome of IVF/ICSI cycles. Hum. Reprod. 2012; 27(7): 2036–45.
  19. Noyes R.W., Hertig A.J., Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil. Steril. 1950; 1: 3–25.
  20. Saadat P., Boostanfar R., Slater C., Tourgeman D., Stanczyk F., Paulson R. Accelerated endometrial maturation in the luteal phase of cycles utilizing controlled ovarian hyperstimulation: impact of gonadotropin-releasing hormone agonists versus antagonists. Fertil. Steril. 2004; 82(1): 167–71.
  21. Lass A., Peat D., Avery S., Brinsden P. Histological evaluation of endometrium on the day of oocyte retrieval after gonadotropin – releasing hormone agonist-follicle stimulating hormone ovulation induction in-vitro fertilization. Hum. Reprod. 1998;13(11): 3203–5.
  22. Papanikolaou E.G., Bourgain C., Kolibianakis E., Tournaye H., Devroey P. Steroid receptor expression in late follicular phase endometrium in GnRH antagonist IVF cycles is already altered, indicating initiation of early luteal phase transformation in the absence of secretory changes. Hum. Reprod. 2005; 20(6): 1541–7.
  23. Бурлев В.А., Кузьмичев Л.Н., Онищенко А.С., Ильясова Н.А., Щетинина Н.С. Функциональная активность эндометрия влияет на результаты ЭКО и перенос эмбрионов: молекулярные механизмы регуляции фертильности. Проблемы репродукции. 2010; 2: 41–52.
  24. Gemzell-Danielsson K., Bygdeman M. Effects of Progestogens on Endometrial Maturation in the Implantation Phase Ernst Schering Res. Found. Workshop. 2005; (52): 119–38.
  25. Garcia E., Bouchard P., De Brux J., Berdah J., Frydman R., Schaison G. et al. Use of immunocytochemistry of progesterone and estrogen receptors for endometrial dating. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988; 67(1): 80–7.
  26. Chai J., Lee K.F., Ng E.H., Yeung W.S., Ho P.C. Ovarian stimulation modulates steroid receptor expression and spheroid attachment in peri-implantation endometria: studies on natural and stimulated cycles. Fertil. Steril. 2011; 96(3): 764–8.
  27. Kyrou D., Kolibianakis E.M., Venetis C.A., Miliaras D., Theodoridis T., Tzevelekis F. et al. Steroid receptor expression in human endometrium during the follicular phase of stimulated cycles. Hum. Reprod. 2009; 24(11): 2931–5.
  28. Hadi F.H., Chantler E., Anderson E., Nicholson R., McClelland R.A., Seif M.W. Ovulation induction and endometrial steroid receptors. Hum. Reprod. 1994; 9(12): 2405–10.
  29. Lessey B.A., Holoch K.J., Franasiak J., Yuan L., Fritz M.A., Young S.L. Prospective assessment of med – secretory endometrial LIF and β3 integrin expression as a predictor of pregnancy outcome and endometriosis in unexplained infertility. European Society of Human Reproduction and Embryology: 28th Annual Meeting. Istanbul-Turkey 1 to 4 July 2012. Hum. Reprod. 2012; 27(Suppl.1) : abstr. O 205; 80.
  30. Агаджанова Л. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2004; 3: 6–11.
  31. Левиашвили М.М. Клинические и эмбриологические аспекты использования криоконсервированных эмбрионов в программах ВРТ: Дис. … канд. мед. наук. М.; 2012
  32. Ольховская М.А. Биомаркеры «имплантационного окна» (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2007; 1: 72–7.
  33. Pan Y.M., Shi Y.F., Chen H.Z. Expression of estrogen receptor, progesterone receptor and leukemia inhibitory factor on endometrium during different ovarian stimulation protocols in mice. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2008; 37(3): 300–3.
  34. Arici A., Enqin O., Attor E., Olive D.L. Modulation of leukemia inhibitory factor gene expression and protein biosynthesis in human endometrium. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80(6): 1908–15.
  35. Сhen Q.J., Sun X.X., Gao X.H., Gemzell-Danielsson K., Cheng L.N. Effects of ovarian stimulation on endometrial integrin beta 3 and leukemia inhibitory factor expression in the peri-implantation phase. Fertil. Steril. 2008; 89(5): 1357–63.
  36. Nikas G., Develioglu O.H., Toner J.P., Jones H.W. Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in IVF cycles. Hum. Reprod. 1999; 14(3): 787–92.
  37. Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфо-функциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации». Акушерство и гинекология. 2011; 7-2: 9–12
  38. Creus M., Ordi J., Fábregues F., Casamitjana R., Carmona F., Cardesa A. et al. The effect of different hormone therapies on integrin expression and pinopode formation in the human endometrium: a controlled study. Hum. Reprod. 2003; 18(4): 683–93.
  39. Horcajadas J., Diaz-Gimeno P., Pellicer A., Simon C. Uterine receptivity and ramifications of ovarian stimulation on endometrial function. Semin. Reprod. Med. 2007; 25: 454–60.
  40. Nikas G., Aghajanova L. Endometrial pinopodes: some understanding on human implantation? Reprod. Biomed. Online. 2002; 4(Suppl.3): 18–23.
  41. Acosta A.A., Elberger L., Borghi M., Calamera J.C., Chemes H., Doncel G.F. et al. Endometrial dating and determination of the window of implantation in healthy fertile women. Fertil. Steril. 2000; 73(4): 788–98.
  42. Horcajadas J.A., Pellicer A., Simon C. Wide genomic analysis of human endometrial receptivity: new times, new apportunities. Hum. Reprod. Update. 2007; 13(1): 77–86.
  43. Haouzi D., Assou S., Mahmoud K., Tondeur S., Rème T., Hedon B. et al. Gene expression profile of human endometrial receptivity: comparison between natural and stimulated cycles for the same patients. Hum. Reprod. 2009; 24(6): 1436–45.
  44. Mirkin S., Nikas G., Hsiu J.D., Díaz J., Oehninger S. Gene expression profiles and structural/functional features of the peri-implantation endometrium in natural and gonadotropin-stimulated cycles. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(11): 5742–52.
  45. Van Vaerenbergh I., Van Lommel L., Ghislain V., In't Veld P., Schuit F., Fatemi H.M. et al. In GnRH antagonist/rec-FSH stimulated cycles, advanced endometrial maturation on the day of oocyte retrieval correlates with altered expression. Hum. Reprod. 2009; 24(5): 1085–91.
  46. Li R., Qiao J., Wang L., Li L., Zhen X., Liu P., Zheng X. MicroRNA array and microarray evaluation of endometrial receptivity in patients with high serum progesterone levels on the day of hCG administration. Reprod. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 29.
  47. Labarta E., Martínez-Conejero J.A., Alamá P., Horcajadas J.A., Pellicer A., Simón C., Bosch E. Endometrial receptivity is affected in women with high circulating progesterone levels at the end of the follicular phase: a functional genomics analysis. Hum. Reprod. 2011; 26(7): 1813–25.
  48. Van Vaerenbergh I., Fatemi H.M., Blockeel C., Van Lommel L., In't Veld P., Schuit F.C. et al. Progesterone rise on HCG day in GnRH antagonist/rFSH stimulated cycles affects endometrial gene expression. Reprod. Biomed. Online. 2011; 22(3): 263–71.
  49. Vitielle D., Kodaman P.H., Taylor H.S. HOX genes in implantation. Semin. Reprod. Med. 2007; 25(6): 431–6.
  50. Taylor H.S., Daftery G.S., Selam B. Endometrial HOXA 10 expression after controlled ovarian hyperstimulation with recombinant follicle-stimulating hormone. Fertil. Steril. 2003; 80(2): 839–43.

 

Об авторах / Для корреспонденции

Митюрина Елена Викторовна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (964) 796-74-65. E-mail: mity-elena@yandex.ru
Перминова Светлана Григорьевна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 202-16-87. E-mail: perisvet@list.ru
Демура Татьяна Александровна, к.м.н., с.н.с. 1-го патологоанатомического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-23-11. E-mail: demura-t@yandex.ru
Галлямова Елена Маратовна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 016-21-39. E-mail: nikson2003@inbox.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.