Расширенное генетическое обследование беременной с пороком развития сердца у плода
Пак В.С., Тетруашвили Н.К., Бокерия Е.Л., Шубина Е., Зарецкая Н.В., Большакова А.С., Масленников Д.Н., Кочеткова Т.О., Люшнина Д.Г., Трофимов Д.Ю.
Актуальность: Распространенность пороков развития сердца у плода в разных географических широтах варьируется от 4 до 50 случаев на 1000 живорождений. Ежегодно в Российской Федерации (РФ) рождается порядка 283,1 тыс. детей с врожденными пороками развития (данные Росстата за 2023 г.); из них около 30% – это дети с врожденными пороками сердца. В структуре антенатальной гибели плодов в РФ врожденные аномалии развития занимают 2-е место, самыми частыми из них являются пороки развития сердца у плода – 1,2% случаев из всего числа мертворождений и 16,7% случаев из числа всех аномалий развития плодов.
В ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ разработан алгоритм антенатального обследования беременных с пороками развития сердца у плода, включающий инвазивную пренатальную диагностику, расширенное генетическое обследование и генетическое консультирование семейной пары.
Цель: Описать результаты обследования беременных с пороком развития сердца у плода согласно алгоритму, разработанному и внедренному в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ.
Материалы и методы: Беременной с пороком развития сердца у плода (коарктация аорты, дефект межпредсердной перегородки) на антенатальном этапе были выполнены инвазивная пренатальная диагностика и расширенное генетическое обследование. На первом этапе проведено молекулярное кариотипирование методом хромосомного микроматричного анализа по амниотической жидкости, на втором этапе – секвенирование экзома плода и родителей.
Результаты: При расширенном генетическом обследовании обнаружен вероятно-патогенный вариант гена NR2F2 у плода с пороком развития сердца. Данный вариант в гене ассоциирован с различными видами пороков развития сердца, патологией плаценты, задержкой роста плода, нарушением формирования пола. Учитывая выявленный вероятно-патогенный вариант в гене NR2F2 в сочетании с пороком развития сердца у плода, произведено исследование семейной пары по Сэнгеру. Установлено, что выявленный вариант в гене NR2F2 у плода не наследуется от родителей, возник de novo. Риски повторений для последующих детей низкие.
Заключение: Современные методы ультразвукового и генетического исследований позволяют уже на антенатальном этапе в полной мере определить тип порока, его генетическую (хромосомную или моногенную) причину возникновения и тип наследования. Также в рамках расширенного консультирования на антенатальном этапе семья в полном объеме может получить информацию о возможных рисках, осложнениях, прогнозах инвалидизации и выживаемости детей с пороками сердца.
Вклад авторов: Пак В.С., Тетруашвили Н.К., Бокерия Е.Л., Трофимов Д.Ю. – концепция и дизайн исследования; Пак В.С., Зарецкая Н.В., Большакова А.С., Люшнина Д.Г., Масленников Д.Н., Кочеткова Т.О. – сбор и обработка материала; Пак В.С., Тетруашвили Н.К. – написание текста; Тетруашвили Н.К., Бокерия Е.Л., Шубина Е., Большакова А.С., Трофимов Д.Ю. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Государственное задание по теме: «Разработка тест-системы для пренатальной диагностики кардиопатологии плода».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Семейная пара подписала добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Пак В.С., Тетруашвили Н.К., Бокерия Е.Л., Шубина Е., Зарецкая Н.В., Большакова А.С., Масленников Д.Н., Кочеткова Т.О., Люшнина Д.Г., Трофимов Д.Ю.
Расширенное генетическое обследование беременной с пороком развития сердца у плода.
Акушерство и гинекология. 2024; 11: 83-89
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.189
Ключевые слова
врожденный порок сердца
ген NR2F2
хромосомный микроматричный анализ
секвенирование экзома при врожденном пороке сердца у плода
Список литературы
- Zhang L., Yang Z., Yin Y., Huang W., Yi T., Ping J. et al. Using big data to analyze the vaccination status of children with congenital heart disease in Yinzhou District, China. Hum. Vaccin. Immunother. 2024; 20(1): 2319967. https://dx.doi.org/10.1080/21645515.2024.2319967.
- Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Байманкулов С.С. Врожденные пороки сердца. Медицинская сестра. 2017; 7 A comprehensive clinical genetics approach to critical congenital heart disease in infancy.: 14-7.
- Linhuan H., Danlei C., Zhiming H., Shu K., Jiayi C., Jiayi P. et al. The use of high-resolution SNP arrays to detect congenital cardiac defects. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2024; 37(1): 2301831. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2024.2301831.
- Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России. Статистический сборник. М.; 2023. 179c.
- Богачевская С.А., Капитоненко Н.А., Богачевский А.Н. Эпидемиологическая характеристика врожденных пороков сердца в России и Дальневосточном федеральном округе за последние 10 лет. Дальневосточный медицинский журнал. 2016; 1: 96-101.
- Щеголев А.И., Туманова У.Н., Шувалова М.П., Фролова О.Г. Сравнительный анализ мертворождаемости в Российской Федерации в 2010 и 2012 г. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015; 60(3): 58-62.
- van Velzen C.L., Türkeri F., Pajkrt E., Clur S.A., Rijlaarsdam M.E.B., Bax C.J. et al. Pregnancy complications in singleton pregnancies with isolated fetal heart defects. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2016; 95(11): 1273-80. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.12955.
- Divanovic A., Bowers K., Michelfelder E., Jaekle R., Newman T., Marcotte M. et al. Intrauterine fetal demise after prenatal diagnosis of congenital heart disease: assessment of risk. Prenat. Diagn. 2016; 36(2): 142-7. https://dx.doi.org/10.1002/pd.4755.
- Пак В.С., Тетруашвили Н.К., Бокерия Е.Л., Шубина Е., Зарецкая Н.В., Большакова А.С., Люшнина Д.Г., Кузнецова М.В., Михайловская Г.В., Саделов И.О., Трофимов Д.Ю. Роль хромосомных аномалий при врожденных пороках сердца плода. Акушерство и гинекология. 2023; 10: 86-93.
- Al Turki S., Manickaraj A.K., Mercer C.L., Gerety S.S., Hitz M.-P., Lindsay S. et al. Rare variants in NR2F2 cause congenital heart defects in humans. Am. J. Hum. Genet. 2014; 94(4): 574-85. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.03.007.
- van der Bom T., Zomer A.C., Zwinderman A.H., Meijboom F.J., Bouma B.J.,Mulder B.J.M. The changing epidemiology of congenital heart disease. Nat. Rev. Cardiol. 2011; 8(1): 50-60. https://dx.doi.org/10.1038/nrcardio.2010.166.
- Sun R., Liu M., Lu L., Zheng Y., Zhang P. Congenital heart disease: causes, diagnosis, symptoms, and treatments. Cell. Biochem. Biophys. 2015; 72(3): 857-60. https://dx.doi.org/10.1007/s12013-015-0551-6.
- Geddes G.C., Przybylowski L.F., Ware S.M. Variants of significance: medical genetics and surgical outcomes in congenital heart disease. Curr. Opin. Pediatr. 2020; 32(6): 730-8. https://dx.doi.org/10.1097/MOP.0000000000000949.
- De Backer J., Bondue A., Budts W., Evangelista A., Gallego P., Jondeau G. et al. Genetic counselling and testing in adults with congenital heart disease: A consensus document of the ESC Working Group of Grown-Up Congenital Heart Disease, the ESC Working Group on Aorta and Peripheral Vascular Disease and the European Society of Human Genetics. Eur. J. Prev. Cardiol. 2020; 27(13): 1423-35. https://dx.doi.opg/10.1177/2047487319854552.
- Shikany A.R., Landis B.J., Parrott A., Miller E.M., Coyan A., Walters L. et al. A comprehensive clinical genetics approach to critical congenital heart disease in infancy. J. Pediatr. 2020; 227: 231-8.e14. https://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2020.07.065.
- Planchais J., Boutant M., Fauveau V., Qing L.D., Sabra-Makke L., Bossard P. et al. The role of chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II in the regulation of hepatic fatty acid oxidation and gluconeogenesis in newborn mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2015; 308(10): E868-78. https://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00433.2014.
- Dougherty E.J., Chen L.-Y., Awad K.S., Ferreyra G.A., Demirkale C.Y., Keshavarz A. et al. Inflammation and DKK1-induced AKT activation contribute to endothelial dysfunction following NR2F2 loss. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2023; 324(6): L783-98. https://dx.doi.org/10.1152/ajplung.00171.2022.
- Xiaodi L., Ming Y., Hongfei X., Yanjie Z., Ruoyi G., Ma X. et al. DNA methylation at CpG island shore and RXRα regulate NR2F2 in heart tissues of tetralogy of Fallot patients. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020; 529(4): 1209-15. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.06.110.
- Ganapathi M., Matsuoka L.S., March M., Li D., Brokamp E., Benito-Sanz S. et al. Heterozygous rare variants in NR2F2 cause a recognizable multiple congenital anomaly syndrome with developmental delays. Eur. J. Hum. Genet. 2023; 31(10): 1117-24. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-023-01434-5.
- Bashamboo A., Eozenou C., Jorgensen A., Bignon-Topalovic J., Siffroi J.P., Hyon C. et al. Loss of function of the nuclear receptor NR2F2, encoding COUP-TF2, causes testis development and cardiac defects in 46, XX children. Am. J. Hum. Genet. 2018; 102(3): 487-93. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.01.021.
- Mahadevan A., Tipler A., Jones H. Shared developmental pathways of the placenta and fetal heart. Placenta. 2023; 141: 35-42. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2022.12.006.
- Leon R.L., Sharma K., Mir I.N., Herrera C.L., Brown S.L., Spong C.Y. et al. Placental vascular malperfusion lesions in fetal congenital heart disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 227(4): 620.e1-620.e8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2022.05.038.
- O’Hare C.B., Mangin-Heimos K.S., Gu H., Edmunds M., Bebbington M., Lee C.K. et al. Placental delayed villous maturation is associated with fetal congenital heart disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 2023; 228(2): 231.e1-231.e11. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2022.08.013.
- Petit F.G., Jamin S.P., Kurihara I., Behringer R.R., DeMayo F.J., Tsai M.J. et al. Deletion of the orphan nuclear receptor COUP-TFII in uterus leads to placental deficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007; 104(15): 6293-8. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0702039104.
Поступила 01.08.2024
Принята в печать 10.10.2024
Об авторах / Для корреспонденции
Пак Виктория Сергеевна, аспирант, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(913)897-28-49, v_pak@oparina4.ru, https://orcid.org/0009-0002-1444-9071
Тетруашвили Нана Картлосовна, д.м.н., руководитель 2-го отделения акушерского патологии беременности, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова
Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)438-14-77, n_tetruashvili@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-9201-2281
Бокерия Екатерина Леонидовна, д.м.н., н.с. 2-го отделения патологии новорожденных и недоношенных детей, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова
Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)438-27-05, e_bokeriya@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-8898-9612
Шубина Екатерина, к.б.н., заведующая лабораторией биоинформатического анализа геномных данных Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)531-44-44, e_shubina@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-4383-7428
Зарецкая Надежда Васильевна, к.м.н., заведующая, врач-генетик отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика
В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)438-24-11, n_zaretskaya@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-6754-3833
Большакова Анна Сергеевна, врач-генетик отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова
Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)438-24-11, a_bolshakova@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-7508-0899
Масленников Дмитрий Николаевич, врач-генетик лаборатории анализа геномных данных Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, d_maslennikov@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0001-5916-0672
Кочеткова Таисия Олеговна, биолог лаборатории молекулярно-генетических методов Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова
Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, t_kochetkova@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0003-0215-3636
Люшнина Дарья Геннадьевна, аспирант, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(906)308-60-78, d_lyushnina@oparina4.ru, https://orcid.org/0009-0004-3160-8737
Трофимов Дмитрий Юрьевич, д.б.н., профессор РАН, чл.-корр. РАН, директор Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)438-49-51, d_trofimov@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-1569-8486
Также по теме
