Проблема рака молочной железы (РМЖ) является такой же древней, как и вся история медицины. Признаки РМЖ обнаружены в мумиях из египетских пирамид, в этрусских могильниках и в древних захоронениях Перу, Китая, во время археологических раскопок древних курганов на территории России (Красноярский край, европейская часть). Наиболее древним документом, повествующим об опухолях молочной железы, считается египетский папирус, приобретенный Эдвином Смифом в Карнаке в 1862 г.
В этом свертке, датируемым 1600 г. до н.э., сообщается о 48 случаях РМЖ [1].
РМЖ на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения во всем мире. По данным ВОЗ (2009) в мире ежегодно выявляется около 1 млн новых случаев рака груди, а число погибающих от этого заболевания составляет приблизительно половину от общего количества заболевших. По данным отечественной статистики, за последние 10 лет заболеваемость РМЖ выросла на 32,5%, при этом с каждым годом растет число женщин, болеющих раком в более молодом возрасте. Заболеваемость у пациенток в возрастной группе до 35 лет составляет от 2,6 до 16% всех больных РМЖ [2, 3].
Намечающаяся тенденция к росту заболеваемости у молодых женщин в активный репродуктивный период приводит к увеличению случаев диагностики рака на фоне существующей беременности или в ближайшее время после ее завершения. Увеличение частоты подобных случаев привело к выделению особой группы: больных раком молочной железы, ассоциированным (связанным) с беременностью (Pregnancy associated breast cancer, РМЖСБ), у которых злокачественная опухоль диагностируется на фоне существующей беременности, на фоне лактации или в течение 1-го года после завершения беременности. Проблема рака молочной железы и беременности существует не одно столетие. В 1880 году Гросс высказывался о том, что рак молочной железы, развивающийся на фоне беременности и лактации, обладает быстрым ростом и более выраженным злокачественным течением. На протяжении более полувека это положение казалось верным, и даже Haagensen и Stout в 1949 году при определении критериев операбельности у больных раком молочной железы выделили группу «неоперабельных» беременных и лактирующих женщин, считая любые попытки их лечения заведомо обреченными на неудачу. С 50-х годов в литературе начинают появляться более оптимистичные прогнозы относительно течения и отдаленных исходов заболевания у данной группы больных [4]. Тем не менее, большинство подобных сообщений и до сих пор сводятся к описанию либо отдельных клинических случаев, либо ограничены по численности серий наблюдений. Тем не менее, на сегодняшний день РМЖ занимает 2-е место по частоте среди всех злокачественных новообразований, диагностируемых во время беременности. На 3000 беременностей приходится 1 случай рака молочной железы.
РМЖ на фоне беременности характеризуется высокой частотой предшествующих гиперпластических процессов в ткани железы, хронической гиперэстрогенией, поздними (после 30 лет) первыми родами либо, наоборот, большим числом родов, но отсутствием беременности в течение 5 лет и более до данной беременности [5].
Основной проблемой при РМЖСБ является сложность диагностики. Следует особо подчеркнуть, что в большинстве случаев (82%) опухоль выявляют сами пациентки, а не врачи. Наиболее характерной жалобой у 95% больных является определение болезненных неоформленных масс в ткани молочной железы, часто сопровождающихся дискомфортом в области соска (болезненность, покалывание, отечность), изменение состояния всей молочной железы в виде ассиметричного набухания и уплотнения, одностороннее увеличение лимфатических узлов. Поздняя диагностика РМЖ в период беременности является типичной ситуацией. Л.Ю. Дымарский (1990) приводил следующие причины поздней диагностики [5]:
- ошибочное мнение врачей, что рак молочной железы характерен главным образом для женщин в пре- и постменопаузе, а не для беременных и кормящих;
- физиологическая гиперплазия долек и увеличение железы во время беременности маскирует опухоль; железа у кормящих упруга и напряжена, а дифференциальный диагноз между галактостазом, маститом и опухолью не всегда прост.
Гипертрофия, набухание молочных желез, изменение консистенции, усиленная васкуляризация в ответ на гормональную стимуляцию, а также ряд возможных осложнений (мастит, галактоцеле) затрудняют осмотр и маскируют развивающуюся опухоль [6]. Стандартное пальпаторное исследование неэффективно и в большинстве случаев, особенно на более поздних сроках (II–III триместры) беременности не позволяет дифференцировать опухоль. Поздняя диагностика РМЖ в период беременности приводит к отсрочке в лечении пациентов в среднем на 2–3,5 месяца, при этом задержка в лечении на 1 месяц повышает риск появления регионарных метастазов на 0,9%, на 6 месяцев – на 5,1%. К моменту установления правильного диагноза средние размеры опухоли колеблются от 5 до 15 см, а процент распространенных форм наблюдается от 72 до 85%. Нередко заболевание находится в неоперабельной стадии и в 20% случаев РМЖСБ выявляются отдаленные метастазы [6]. Типичной ошибкой в клинической практике является постановка диагноза лактационный мастит при наличии злокачественной опухоли в молочной железе. Кроме совпадения сроков проявления истинного лактационного мастита и РМЖ не редкостью является совпадение клинической картины. Дифференциальный диагноз следует проводить также с фиброаденомой, листовидной опухолью молочной железы, галактоцеле, липомой, лимфомой, гамартомой, саркомой и туберкулезом.
У беременных с РМЖСБ спектр диагностических мероприятий для верификации диагноза ограничен. Стандартное рентгенологическое исследование молочных желез (маммография) при адекватном экранировании и защите плода может выполняться, так как доза, достигающая плода – 0,004-0,005 Гр не вызывает тератогенного эффекта. Однако маммография существенного диагностического значения не имеет и в 25% случаев у беременных женщин дает ложноотрицательную картину, так как опухолевые массы сливаются с гипертрофированными тканями, не позволяя четко дифференцировать злокачественную опухоль. Поэтому УЗИ является наиболее рекомендуемым методом исследования постановки диагноза «рак» у беременных и кормящих женщин и позволяет провести дифференциальный диагноз между кистозными и солидными образованиями у 97% больных. Компьютерная томография (КТ) исключается из перечня допустимых диагностических мероприятий во время всей беременности в связи с побочным действием на плод. Для диагностики метастазов магнитно-резонансная томография (МРТ) может быть рекомендована после окончания I триместра, а также рентгенография грудной клетки при использовании экранирования живота, которая дает общую лучевую нагрузку на плод 0,00008 Гр, что значительно меньше допустимой величины, равной 0,05 Гр. Радиоизотопное исследование костей скелета, хотя и выполняется сравнительно редко, несет в себе всего 0,00194 Гр лучевой нагрузки на плод [6].
Цитологическое и гистологическое исследования являются ценными методами диагностики. Наиболее достоверным методом диагностики остается морфологическое исследование. Эксцизионная биопсия, выполняемая под местной анестезией, является «золотым стандартом» при любой неясной патологии в молочной железе, чувствительность которой составляет 90% [7, 8]. CORE-биопсия с последующим морфологическим исследованием «столбика» ткани позволяет получить достаточное количество материала для верификации диагноза. Важно, чтоб морфолог, выполняющий исследование удаленного препарата, знал о наличии беременности у пациентки. У беременных женщин инвазивная протоковая карцинома – наиболее часто встречающийся гистологический вариант опухоли [9–11]. Считается, что беременность усугубляет течение рака молочной железы, особенно у больных с гормоночувствительными формами опухоли [5]. При проведении иммуногистохимического анализа образцов опухоли во время беременности выявлено, что большинство опухолей отрицательны по рецепторам эстрогенов и прогестерона и положительны по HER-2/neu. Ген HER-2/neu встречается у 25% больных РМЖ вне беременности и свидетельствует о высокой злокачественности (агрессивности) опухоли. Однако большинство авторов считает, что данные особенности определяет именно молодой возраст, а не сама беременность [12, 13].
Выживаемость больных РМЖСБ определяется стадией заболевания на момент диагностики, а не фактом беременности. При одинаковых стадиях заболевания (I–IIIB) показатели безрецидивной и общей выживаемости были равны. При IIIC стадии РМЖСБ отмечались более низкие показатели 5-летней общей выживаемости у беременных женщин по сравнению с небеременными – 35,6±8,7 и 78,2±5,8%, и безрецидивной выживаемости – 31,8±8,4 и 55,5±13,4% соответственно. Наилучшие показатели выживаемости выявлены либо при ранних сроках прерывания беременности (аборт до 12 недель), либо при завершении беременности в срок [14].
Главным дискуссионным вопросом является лечение РМЖ во время беременности. Сам по себе факт сочетания рака молочной железы и беременности не может служить противопоказанием к лечению. С середины 50-х годов прошлого столетия появились оптимистические прогнозы относительно течения и отдаленных исходов заболевания у больных данной группы. Высказываемое рядом онкологов и гинекологов утверждение об обязательном и немедленном прерывании беременности при установлении диагноза рак на сегодняшний день не является абсолютным [5]. Установлено, что лечение РМЖСБ должно быть максимально приближенным к стандартам лечения небеременных пациенток и должно начинаться сразу после постановки диагноза и заканчиваться за 2–4 недели до предполагаемой даты родоразрешения [15]. При обнаружении РМЖСБ в первом триместре беременности в большинстве случаев надо рекомендовать прерывание беременности, предоставив женщине полную информацию о возможных осложнениях как для нее, так и для плода в случае пролонгирования беременности и начала лечения в I триместре.
Хирургический метод является на сегодня ведущим в излечении больных раком молочной железы. Накоплен обширный опыт оперативного лечения РМЖ во время беременности [6, 16, 17].
Мультидисциплинарный подход (команда хирургов, онкологов, акушеров-гинекологов, анестезиологов) при проведении хирургического лечения гарантирует благоприятное состояние матери и плода [18]. Проведение оперативного лечения возможно и безопасно в течение всей беременности [19].
По данным литературы препараты, использующиеся для оказания анестезиологического пособия при проведении операций, а также назначаемые с целью обезболивания в послеоперационном периоде, не вызывают тератогенного действия на плод [18].
Обезболивание в послеоперационном периоде играет важную роль в профилактике преждевременных родов в связи с реакцией на боль [18, 19]. В послеоперационном периоде с целью профилактики тромботических осложнений у данной группы пациентов необходимо проводить антикоагулянтную терапию.
Хирургическое лечение во время беременности проводится по тем же стандартам, что и для небеременных женщин. Наиболее оптимальное время начала проведения оперативных вмешательств, также как и противоопухолевой лекарственной терапии – после 16–18-й недели беременности (после завершения процессов плацентации). Критерием выбора вида лечения, оперативного или полихимиотерапевтического (ПХТ), является размер опухоли. При размере опухоли до 5 см возможно выполнение оперативного вмешательства в качестве первого этапа лечения. В случае, когда размеры опухоли превышают 5 см, на первом этапе лечения проводится ПХТ. Радикальная мастэктомия или органосохранная операция во время беременности безопасны, не несут в себе риска в отношении плода и не приводят к развитию самопроизвольного аборта. Радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц является наиболее рациональным хирургическим объемом при начальных стадиях, когда пациентка хочет сохранить беременность. Мастэктомия не нуждается в дополнительном применении лучевой терапии (ЛТ). Органосохранные операции (радикальная резекция) при сохранении беременности не желательны, так как требуют дополнительной лучевой терапии, а она может проводиться только после окончания беременности [6].
В последнее время становится все более актуальным проведение ЛТ беременным женщинам с РМЖ. Использование ЛТ во время беременности является дилеммой [16]. Группа авторов считает, что применение лучевой терапии возможно в том случае, если диагноз поставлен в конце I – начале II триместра, пациентка мотивирована на сохранение молочной железы и ей разъяснены потенциальные риски ЛТ [16].
Лучевую терапию в предоперационном периоде проводят с целью повышения абластичности операции или перевода неоперабельной опухоли в операбельную (при недостаточных возможностях неоадъювантной химиотерапии). Послеоперационную лучевую терапию назначают для снижения числа местных рецидивов при органосохраняющих операциях.
A. Frederic и соавт. (2010) оценивают лучевую терапию как относительно безопасный вариант лечения в I и II триместрах беременности [16]. По данным этих исследований доза облучения плода в I и во II триместрах значительно ниже пороговых значений, при которых возможно развитие пороков у плода. В то же время в III триместре возможно превышение дозы пороговых значений с целью увеличения эффективности лечения. Однако авторами отмечено, что при облучении во время беременности возможно увеличение риска развития онкологических заболеваний в детском возрасте у будущего ребенка [20]. При выявлении заболевания во II и III триместрах ЛТ может быть отложена (на 3–4 месяца) до родов без влияния на общую выживаемость [16].
В то время как лучевая терапия только начинает внедряться в стандарт лечения беременных женщин, химиотерапия может быть успешно использована для лечения РМЖ по данным как отечественных, так и зарубежных авторов [6]. Для некоторых цитостатиков установлено тератогенное действие при использовании в первом триместре беременности. Вместе с тем V.J. Weibe и P.E.H. Sipila еще в 1994 году показали безопасность использования большинства противоопухолевых препаратов при назначении во II и III триместрах беременности [21].
Решение о назначении ПХТ принимается в зависимости от данных о характере опухоли, размерах, наличии метастазирования [22]. Применение ПХТ во время органогенеза (2–8-я недели) связано с высоким риском самопроизвольных абортов, внутриутробной гибелью, а также развитием серьезных пороков развития [23, 24]. С 8-й по 14-ю недели ряд органов уязвимы для ПХТ (глаза, гениталии, гемопоэтическая система, ЦНС) [25]. С 14-й по 35-ю недели беременности использование ПХТ относительно безопасно [25–30]. Наиболее часто для проведения ПХТ используются 5-фторурацил (F)-доксорубицин (А) или эпирубицин (Е)-циклофосфамид (С) или АС [16].
Также ПХТ во II и III триместрах может влиять на развитие головного мозга и сердца. Известно, что при проведении цитотоксического лечения у детей и взрослых больше всего подвергаются воздействию такие функции, как внимание, память, функции высшей нервной деятельности [31–33].
Вторым не менее важным влиянием ПХТ на плод является кардиотоксическое действие, особенно при воздействии антрациклина, используемого для лечения РМЖ во время беременности, онкогематологические заболевания [34].
Применение ПХТ во время внутриутробного развития не связано с кардиотоксическим или нейротоксическим воздействием на плод, ростом заболеваемости у новорожденных по сравнению с общепопуляционными показателями [35].
Возможное наличие незначительных изменений мышечной активности миокарда, нейрокогнитивных функций требуют более длительного наблюдения таких детей. Когнитивные нарушения у детей связаны в первую очередь с преждевременным родоразрешением. Таким образом, необходимо уменьшать число ятрогенных преждевременных родов в группе данных пациентов.
Следует отметить, что основная группа осложнений со стороны плода связана не с применением различных схем ПХТ, а с преждевременным родоразрешением женщин и недоношенностью плода. Таким образом, важной задачей становится правильная оценка риска нарушений внутриутробного состояния плода у женщин, получающих ПХТ. Европейские рекомендации говорят о необходимости проведения УЗИ, допплерометрии, КТГ-мониторинга перед и после каждого курса ПХТ с целью решения вопроса о дальнейшем пролонгировании беременности либо преждевременном родоразрешении [12, 31].
Время родоразрешения определяется совместно онкологами и акушерами-гинекологами и зависит от эффективности лечения РМЖ и срока беременности, причем метод родоразрешения определяется акушерскими показаниями. При необходимости продолжения химиотерапии РМЖ роды через естественные родовые пути более целесообразны, что связано с более быстрым восстановлением женщины после естественных родов, чем после кесарева сечения [32], что позволяет раньше начать противоопухолевую терапию. Отсутствие задержки в проведении противоопухолевой терапии, по мнению ряда авторов, снижает материнскую смертность.
Таким образом, сочетание рака молочной железы с беременностью является сложной проблемой и требует междисциплинарного подхода врачей различных специальностей (онкологи – хирурги, акушеры-гинекологи, генетики, химиотерапевты, психотерапевты). Алгоритм лечения РМЖСБ должен быть максимально приближен к стандартизированным протоколам для небеременных пациенток, однако имеет определенные особенности в связи с наличие беременности и возможным тератогенным воздействием на плод. Общая выживаемость как при своевременной диагностике и начале лечения заболевания во время беременности, так и вне беременности аналогична. Частота же пороков развития у новорожденных при адекватной терапии и мониторировании беременности не отличается от общей популяции.
