Частота заболеваемости остеопорозом увеличивается с возрастом. По данным ВОЗ, остеопороз диагностируется у 30% женщин в возрасте 50 лет и старше. Среди городского населения России у 24% женщин этой возрастной категории отмечается по крайней мере один клинически выраженный перелом [2,4,5].
Как показали эпидемиологические исследования, в течение первых 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщин может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра –17,5%, костей запястья –16%, а любого из трех участков скелета – 39,7%. Старение популяции приводит к непропорциональному увеличению числа переломов. Согласно прогнозу, у 1 из 3 женщин старше 80 лет на фоне остеопороза произойдет перелом шейки бедра. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [3, 7].
В существующих клинических рекомендациях утверждается, что следует выделять факторы риска, ассоциирующиеся с остеопорозом, и факторы риска переломов костей. Все факторы риска остеопороза и связанных с ним переломов можно разделить на модифицируемые (потенциально изменяемые) и немодифицируемые. Факторы, на которые можно повлиять, включают низкое потребление кальция, дефицит витамина D, склонность к падениям, низкий индекс массы тела, низкую физическую активность, вредные привычки [11].
К основным немодифицируемым факторам можно отнести предшествующие переломы, семейный анамнез остеопороза и/или низкотравматичные переломы у близких родственников в возрасте 50 лет и старше, возраст старше 65 лет, преждевременную или раннюю менопаузу.
У людей с переломом любой локализации риск последующего перелома в 2,2 раза выше, чем без предшествующего перелома [3]. В то же время для прогноза имеют значение число и локализация переломов. Предшествующие переломы позвонков увеличивают риск последующих переломов более чем в 4 раза и являются предикторами переломов других локализаций. Пациентов с низкотравматичными переломами в анамнезе необходимо рассматривать как пациентов с остеопорозом, даже в том случае, если значения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) не соответствуют критериям остеопороза [3] .
Остеопороз предусматривает наличие нескольких, не всегда связанных характеристик: снижение костной массы, нарушение костной микроархитектоники и высокий риск переломов. Диагностика остеопороза основана на определении таких показателей, как МПКТ и биохимические маркеры костного метаболизма. Риск возникновения переломов возрастает в 2 раза, если высокие показатели маркеров костного обмена сочетаются с пониженной минеральной плотностью костей и/или с предшествующими переломами. Для диагностики вторичных нарушений костного и минерального метаболизма необходим мониторинг уровней кальция, фосфора, магния, паратиреоидного гормона, витамина 25-(ОН)D , креатинина и его клиренса, а также гормонов щитовидной железы.
Терапия
Целью фармакотерапии постменопаузального остеопороза (ПМО) является предупреждение остеопоротических переломов и деформации скелета, нормализация процессов костного ремоделирования, повышение МПКТ, улучшение качества жизни [4, 5].
По механизму действия все антиостеопоретические препараты подразделяются на несколько групп. К ингибиторам костной резорбции относятся: бисфосфонаты, кальцитонин, соли стронция, препараты половых гормонов, селективные эстрогенрецепторные модуляторы. Паратиреоидный гормон, анаболические гормоны, гормон роста стимулируют костеобразование. К препаратам многопланового действия относят стронция ранелат, препараты витамина D и его метаболиты.
Согласно клиническим рекомендациям, предпочтение в терапии остеопороза следует отдавать бисфосфонатам [2] .
В настоящее время ни одна терапевтическая программа лечения остеопороза не планируется без назначения солей кальция и витамина Д. Большинство пациентов с опасением воспринимают необходимость длительного приема препаратов кальция из-за возможного внескелетного отложения кальцинатов. Однако многочисленные работы показали, что высокое потребление кальция с пищей предотвращает образование камней в почках. Наоборот, низкое потребление кальция женщинами в постменопаузе является фактором риска образования камней в почках [1, 11].
«Золотой стандарт» терапии остеопороза основан на использовании бисфосфонатов с точки зрения доказательной медицины. В результате фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть существенного сокращения потерь костной массы, добиться нормализации показателей костного обмена с уменьшением болей в костях, снижением риска возникновения переломов в среднем на 40–50% и улучшением качества жизни больных [3-5].
К бисфосфонатам относятся 7 основных соединений: этидронат, клодронат, памидронат, алендронат, ибандронат, ризедронат, золедронат. Этот класс лекарственных препаратов создан на основе неорганических пирофосфатов — синтетических производных фосфоновых кислот, химическая структура которых отличается заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода – Р-С-Р. Основным фармакологическим действием бисфосфонатов на скелет является подавление процессов резорбции. Две фосфонатные группы функционируют в роли «зацепки» в костной ткани и определяют механизм действия бисфосфонатов. Наличие функциональной группы ОН в положении R1 молекулярной цепи способствует образованию специфической пространственной конформации — «тройной крючок», который облегчает связывание с поверхностью кости. Кроме того, в структуре боковых цепей бисфосфонатов имеются два радикала (R1 и R2). R2 облегчает физико-химическое связывание бисфосфонатов с гидроксиапатитом и определяет биологическое действие препаратов на костные клетки путем ингибирования фарнезилпирофосфатсинтетазы.
Бисфосфонаты сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую. Эти фармакологические особенности определяют захват препарата и его депонирование в костной ткани, диффузию в костную ткань, выделение адсорбированного вещества из кости, степень повторного связывания дезорбированного вещества с костной поверхностью, действие на минеральную поверхность и клеточную функцию остеокластов. Проникая в костную ткань, бисфосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. Под влиянием бисфосфонатов в остеокластах происходит ряд изменений, снижающих их резорбционную способность (потеря щелочной каймы, разрушение цитоскелета, неспособность остеокластов к связыванию костной ткани). Бисфосфонаты проявляют некоторые анаболические эффекты путем подавления секреции остеокластстимулирующего фактора остеобластами, апоптоза остеобластов и остеоцитов, тем самым стимулируют образование новой кости. Вследствие различной химической структуры антирезорбтивный потенциал отдельных препаратов из группы бисфосфонатов существенно варьирует. Золедроновая кислота имеет большую способность к протонации атома азота в участке R и демонстрирует более высокую антирезорбтивную активность, чем ибандронат и алендронат [8, 9].
Совсем недавно был обнаружен молекулярный механизм действия бисфосфонатов. Он касается ключевого фермента внутриклеточного мевалонатного пути синтеза холестерина – фарнезилпирофосфатсинтетазы (ФДПС), который является мишенью для этих соединений. К продуктам метаболизма мевалоната относится не только холестерин, но и специфические низкомолекулярные G-белки семейства Rab, Rac, Rap и Rho. Механизм торможения пренилирования G-белков потенцирует апоптоз остеокластов. Кроме того, подавление активности ФДПС способствует накоплению продуктов промежуточного метаболизма изопреноидов в мевалонатном пути. К ним относятся изопентилдифосфат и геранилдифосфат. Именно они опосредуют развитие побочного действия. Активность ФДПС определяется специфическими генами, полиморфизм которых позволит прогнозировать эффективность антирезорбтивной терапии [10].
По последним данным, резистентность к терапии бисфосфонатами составляет от 5 до 10%. Это связано с особенностями генотипа [6, 9]. Ряд исследователей пытались определить изменения показателей периферической крови после введения различных азотсодержащих бисфосфонатов (ZOL, IBA, ALN, CLO). Через 28–36 ч после инфузии был зафиксирован пик повышения уровня ИЛ-6, ФНО-ά и интерферона-γ. Повышенные значения данных показателей сохранялись в течение 3–5 дней. Азотсодержащие бисфосфонаты способны выступать в роли небелкового фосфатного антигена, как и энзимы мевалонатного пути синтеза холестерина – изопентилдифосфат, диметилаллилфосфат. Данные химические соединения связываются с рецепторами γ,δ-Т-лимфоцитов, активируя их напрямую. Непрямой механизм активации γ,δ-Т-лимфоцитов связан с тем, что ингибирование ФДПС влечет за собой повреждение внутриклеточного синтеза изопреноидных липидов и тормозит изопренилирование низкомолекулярных протеинов. В семидневной культуре человеческой периферической крови in vitro было отмечено достоверное повышение уровня мононуклеарных клеток (γ,δ-Т-лимфоцитов CD3+-популяции). Причем уровень Т-лимфоцитов в крови пациентов, пролеченных золедроновой кислотой, достигал 59%, ибандроновой кислотой – 37,1%, алендрона-том – 46,2%, клодронатом – 4,5%.
По данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) HORIZON PFT, после введения золедроновой кислоты отмечались следующие нежелательные реакции длительностью обычно не более 3 дней после введения препарата: лихорадка (18,1%), миалгии (9,4%), гриппоподобный синдром (7,8%), артралгии (6,8%), головная боль (6,5%). Выраженность нежелательных реакций значительно уменьшалась при повторных внутривенных инфузиях. К другим побочным эффектам бисфосфонатов можно отнести поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта, сыпь, нарушение функции почек, гипокальциемию, головную боль, тошноту, диарею [10].
Главным условием эффективности терапии остеопороза является длительный прием антирезорбтивных препаратов. Считается, что низкая приверженность пациента терапии определяет низкую терапевтическую эффективность, существенно повышает вероятность развития осложнений основного заболевания, ведет к снижению качества жизни больных и увеличивает затраты на лечение. Было определено, что 1 из 5 пациентов с остеопорозом прекращают терапию в целом через 6–7 мес. Это связано с побочными эффектами (36%), неудобством частого посещения врача, необходимостью длительного и регулярного приема препаратов, недостаточным пониманием всех проблем остеопороза. Высокая приверженность антирезорбтивной терапии уменьшает уровень риска остеопоротических переломов на 21%. В перспективе клинического использования вызывают интерес новые бисфосфонаты с минимальным нежелательным влиянием на минерализацию и выраженным антирезорбтивным действием. В этом аспекте аминопроизводные проявляют значительную активность без увеличения влияния на минерализацию кости или изменения их сродства к гидроксиапатиту.
Алендронат
С целью оценки эффективности и безопасности терапии остеопороза алендронатом проводилось несколько долгосрочных рандомизированных исследований [24]. Алендронат повышает МПКТ в поясничном отделе позвоночника в зависимости от дозы (5–20 мг) на 6–10%, в шейке бедра на 4‒6% по сравнению с плацебо, а также снижает риск возникновения новых переломов тел позвонков (на 48%) и переломов другой локализации. Учитывая низкую приверженность пациентов к использованию таблетированных форм витамина D, был разработан комбинированный препарат алендроната 70 мг и витамина D 2800 МЕ, который оказался наиболее эффективным по сравнению с терапией алендронатом и нативным витамином D или с монотерапией альфакальцидолом.
В систематический обзор Кокрановской электронной библиотеки, посвященный исследованиям алендроната, включили 11 РКИ (12 068 женщин), опубликованных за период 1966–2007 гг. Оценка первичной профилактики показала снижение риска переломов только в отношении позвонков (ОР 0,55; 95% ДИ 0,38–0,80). При проведении вторичной профилактики отмечалось уменьшение абсолютного риска переломов позвонков на 6% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,43–0,69), периферических переломов на 2% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,64–0,92), переломов шейки бедра на 1% (ОР 0,47; 95% ДИ 0,26–0,85), переломов предплечья на 2 % (ОР 0,50; 95% ДИ 0,34–0,73) [5].
Ибандронат
Для определения эффективной и безопасной суточной дозы ибандроната проводилось одногодичное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, в котором участвовали 180 женщин в постменопаузе (более 10 лет). Было установлено, что ибандронат в дозах 2,5 и 5 мг/сут эффективно снижал риск низкотравматичных переломов и увеличивал МПКТ. Центральное исследование III фазы BONE (oral iBandronate Osteoporosis vertebral fracture trial North America and Europe) было направлено на изучение эффективности ежедневного и интермиттирующего перорального приема ибандроната. При ежедневном приеме 2,5 мг, а также при интермиттирующем приеме 20 мг через день в течение 24 дней каждые 3 мес риск переломов позвонков через 3 года терапии уменьшился на 62 и 50% соответственно (р<0,001 в сравнении с плацебо). В группе высокого риска ежедневный прием ибандроната снижал риск периферических переломов на 69% (р=0,012).
С целью оптимизации приверженности терапии ибандронатом в многоцентровом (5 центров) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MOPS (Monthly Oral Pilot Study) определяли действие различных доз (50; 100 и 150 мг) на маркеры костного ремоделирования при приеме препарата 1 раз в месяц. По причине небольшой выборки и отсутствия приема препаратов кальция и витамина Д возникла необходимость проведения дополнительных исследований перорального приема ибандроната 1 раз в месяц.
В рандомизированном сравнительном исследовании III фазы MOBILE с участием 1609 женщин с ПМО определяли эффективность и безопасность ежемесячного (150 мг) и ежедневного (2,5 мг) приема ибандроната, при этом в сравнении с плацебо установлено достоверное снижение риска переломов позвонков. Он обладал хорошей переносимостью, частота побочных эффектов во всех группах была примерно одинаковой. Ежемесячный прием препарата был более удобен для пациентов, повышал их приверженность лечению, что позволило оптимизировать терапию.
В исследовании IRIS (Intermittent Regimen intravenous Study) в 1-й группе пациенты получали 1 мг ибандроната в 3 мес, во 2-й группе – 2 мг в 3 мес, в 3-й – плацебо. В группе пациентов, принимавших 2 мг, отмечалось наибольшее увеличение МПКТ.
Сопоставимость результатов изменения МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра у женщин в постменопаузе при еженедельном приеме алендроната 70 мг и ежемесячном приеме ибандроната 150 мг продемонстрирована в многоцентровом (65 центров) двойном слепом, двойном маскированном РКИ MOTION. Через 12 мес повышение МПКТ в поясничном отделе позвоночника составило 5,1 и 5,7%, а в общем показателе бедра — 2,9 и 2,03% для ибандроната и алендроната соответственно. Таким образом, меньшая кратность приема ибандроната (1 раз в месяц) не повлияла на эффективность терапии.
В двойном слепом маскированном исследовании DIVA (the Dosing Intravenous Administration) участвовали 1395 женщин в возрасте от 55 до 80 лет с постменопаузальным остеопорозом. Пациентки были рандомизированы в 3 группы: в 1-й группе назначали 2 мг ибандроната внутривенно 1 раз в 2 мес, во 2-й группе – 3 мг 1 раз в 3 мес и в 3-й группе – 2,5 мг перорально ежедневно. Через 1 год терапии МПКТ достоверно увеличилась в большей степени в группах с внутривенным введением препарата: на 5,1% — у 353 пациенток, получавших 2 мг 1 раз в 3 мес, на 4,8% — у 365 пациенток, получавших 3 мг каждые 3 мес, и на 3,8% — у 377 пациенток, принимавших препарат перорально.
В ретроспективном когортном исследовании VIBE (Valuation of IBandronate Efficacy, 2008) ибандронат более эффективно по сравнению с бисфосфонатами с еженедельным приемом снижал риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра.
В двух открытых рандомизированных многоцентровых исследованиях– BALTO I и BALTO II – оценили предпочтения пациенток в отношении режимов приема бисфосфонатов (1 раз в месяц или в неделю). Предпочтение приема ибандроната не зависело от последовательности приема препаратов. 86% пациенток предпочли ежемесячный прием ибандроната и сочли, что такой режим более удобен и лучше подходит их образу жизни (77%), чем еженедельный прием алендроната. Профили безопасности двух режимов терапии оказались сопоставимыми.
Для оценки эффективности ибандроната в отношении снижения риска периферических переломов необходимо проведение крупных РКИ с плацебо-контролем. Это требует финансовых затрат и в некоторой степени нарушения этических норм. Поэтому в проведенных исследованиях оценка риска переломов не проводилась. Метаанализ, посвященный оценке эффективности высоких доз ибандроната (150 мг 1 раз в месяц в течение 2 лет и внутривенное введение 3 мг каждые 3 мес), продемонстрировал уменьшение риска периферических переломов на 38% по сравнению с таковым при ежедневном приеме 2,5 мг. Оценка эффективности высоких доз препарата в другом мета-анализе показала, что применение этих режимов в течение 2 лет по сравнению с плацебо снижает риск 6 основных переломов (ключицы, плечевой кости, костей предплечья, таза, бедра и голени) на 34,4% (р=0,032), всех периферических переломов на 29,9% (р=0,041) и клинических переломов на 28,8% (р=0,01). При приеме высоких доз ибандроната по сравнению с плацебо увеличивалось и время до возникновения всех перечисленных переломов.
Золедроновая кислота
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании HORIZON 3889 женщин получали антирезорбтивную терапию золедроновой кислотой в дозе 5 мг путем 15-минутной внутривенной инфузии 1 раз в год и 3876 женщин вошли в группу плацебо. Средний возраст участниц исследования составил 73 года. Исследование продолжалось 36 мес. На 12-м месяце исследования снижение уровней С-телопептида коллагена I типа, костно-специфической щелочной фосфатазы и N-концевого пропептида коллагена I типа в сыворотке крови по сравнению с показателями в группе плацебо составило 59% (95% ДИ 55-63), 30% (95% ДИ 24-32) и 58% (95% ДИ 55—60%) соответственно (р<0,001 для всех сравнений). Через 6 и 12 мес после каждой из 3 инфузий средние уровни маркеров были сопоставимы, прогрессивного снижения их концентраций не отмечено. Через 3 года терапии золедроновой кислотой наблюдалось достоверное снижение частоты переломов позвонков на 70% (ОР 0,3; 95% ДИ 0,24—0,38) и переломов шейки бедра на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,42—0,83) по сравнению с аналогичными показателями в группе плацебо. Риск периферических переломов, всех клинических переломов и клинических переломов позвонков снизился на 25; 33 и 77% соответственно.
Оценка эффективности антирезорбтивной терапии постменопаузального остеопороза проводилась в исследовании HORIZON RFT. В выборке участвовали 2 группы женщин: в 1-й группе (n=6084) назначали терапию золедроновой кислотой в дозе 5 мг, вводимой 1 раз в год, во 2-й группе (n=1652), помимо золедроната, применяли другие антирезорбтивные препараты (заместительная гормональная терапия, кальцитонин, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, тиболон), кроме бисфосфонатов. Кроме того, 1065 пациенток были рандомизированы в группу, в которой в первые 90 дней после оперативного лечения перелома проксимального отдела бедренной кости, а затем каждые 12 мес вводили золедроновую кислоту в дозе 5 мг. Применение золедроната в дозе 5 мг приводило к достоверно значимому снижению риска низкотравматичных переломов и увеличению минеральной плотности поясничных позвонков и шейки бедра. Снижение показателей маркеров костного метаболизма (С-телопептид коллагена I типа , костно-специфическая щелочная фосфатаза, N-концевой пропептид коллагена I типа) в процентном соотношении во всех точках измерения было следующим: в 1-й группе — 59: 33:55, во 2-й группе — 46:26:46 соответственно. На фоне приема золедроновой кислоты костный обмен снижался на 63%, уменьшалась поверхность активного ремоделирования и сохранялась костная архитектоника. Частота новых случаев клинических переломов составила 8,6% в исследуемой группе и 13,9% в группе плацебо, что соответствовало снижению относи-тельного риска на 35% (р=0,001). Частота новых клинических переломов позвонков составила 1,7 и 3,8% (р=0,02), а периферических переломов – 7,6 и 10,7% (р=0,03) по группам соответствен-но. Случаев остеонекроза нижней челюсти или неблагоприятного влияния на процесс консолидации переломов не отмечено.
Пациенты, включенные в проведенное исследование, были несколько моложе и состояние их здоровья было лучше, чем у больных с переломами проксимального отдела бедренной кости в популяции, что нашло отражение в показателе летальности за 1 год. Показатель частоты новых переломов тел позвонков мог быть несколько занижен, так как оценка рентгенограмм позвоночника при отсутствии симптомов, указывавших на возможный перелом тела позвонка, не проводилась [10].
Абсолютных противопоказаний к применению бисфосфонатов не установлено. Часто поднимался вопрос, можно ли назначать бисфосфонаты при почечной недостаточности. Теоретически причин отказываться от них при умеренной почечной недостаточности нет. Более того, имеются сообщения об успешном лечении гиперкальциемии при почечной недостаточности. При свежих переломах или ортопедических трансплантациях противопоказания к использованию бисфосфонатов отсутствуют, если назначаемые дозы не вызывают торможения минерализации. Что касается действия бисфосфонатов на желудочно-кишечный тракт, то необходимо соблюдать осторожность при их назначении больным с рефлюкс-эзофагитом и язвенным анамнезом. Бисфосфонаты не комбинируют друг с другом.
Если проанализировать показатель затраты/ эффективность среди бисфосфонатов, то в плане экономии средств и максимальной эффективности золедроновая и ибандроновая кислоты являются лидерами. Что касается предпочтений пациентов, то 78,7% из них склонялись в пользу внутривенных форм бисфосфонатов. Уникальность бисфосфонатов многогранна в отношении значительного терапевтического эффекта, снижения риска осте-опоротических переломов и улучшения качества жизни.
Таким образом, на фоне хорошей переносимости, наименьшей кратности введения препарата, отсутствия необходимости постоянного контроля приема как со стороны пациента, так и со стороны врача, а также максимального антирезорбтивного потенциала золедроновая и ибандроновая кислоты обеспечивают максимальную приверженность терапии и являются альтернативой для пациентов с проблемами желудочно-кишечного тракта [10].
