Оценка значимости молекулярно-генетических маркеров в эндометрии в прогнозировании исхода беременности в программе экстракорпорального оплодотворения

Маслова М.А., Смольникова В.Ю., Донников А.Е., Бурменская О.В., Демура Т.А., Таболова В.К., Корнеева И.Е.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель работы. Изучение профиля экспрессии мРНК генов, участвующих в процессах имплантации в эндометрии женщин в цикле, предшествующем проведению программы ЭКО.
Материал и методы. Всего была обследована 121 пациентка с трубно-перитонеальным фактором бесплодия в возрасте от 24 до 42 лет. В цикле, предшествующем стимуляции суперовуляции, проводилось морфологическое исследования биоптатов эндометрия в период «окна имплантации». На основании результатов морфологического исследования эндометрия женщины были разделены на две группы: I (n=55) –эндометрий у которых соответствовал ранней стадии фазы секреции, II (n=62) – средней стадии секреции, у 4 женщин была диагностирована поздняя стадия фазы пролиферации и они были исключены в связи с малочисленностью группы.
Была проанализирована экспрессия мРНК 36 генов в эндометрии методом обратной транскрипции и количественной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени.
Результаты исследования. Выявлены достоверные различия в экспрессии мРНК генов MMP-7, VEGF-A, IL-1b, IL-2, IL-8, IL-18, TNF-a, IL-10, TGF-b в раннюю стадию фазы секреции и экспрессии мРНК IGFBP2 в среднюю стадию фазы секреции у пациенток, у которых наступила биохимическая и клиническая беременность по сравнению с женщинами с отрицательным исходом программы ЭКО. Разработан способ прогнозирования наступления беременности на основе интегральной оценки экспрессии мРНК генов IL-15, MMP-11,VEGF-A.

Ключевые слова

бесплодие
ЭКО
неудачи имплантации
рецептивность эндометрия
экспрессия генов

Одной из значимых причин неудач имплантации в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при переносе морфологически качественных эмбрионов является нарушение рецептивности эндометрия [1]. В результате повреждающего действия инфекционного, дисгормонального, а также сочетанных первичных этиологических факторов в эндометрии формируются патологические изменения, сопровождающиеся нарушением его рецепторного аппарата [2]. В то же время отсутствие органической патологии эндометрия не исключает его функциональную неполноценность, которая в ряде случаев является причиной бесплодия неясного генеза, повторных неудач имплантации (ПНИ), самопроизвольных выкидышей [3, 4].

По готовности принять внедряющуюся бластоцисту выделяют три качественных состояния эндометрия, таких как нейтральная, рецептивная и рефрактерная, или нерецептивная фазы. В период «окна имплантации» для восприятия эмбриона эндометрий имеет характерное морфологическое и функциональное (рецептивное) состояние, инициированное стероидными гормонами, которые, в свою очередь, регулируют экспрессию локально действующих цитокинов, хемокинов, факторов роста и транскрипции [5].

Учитывая ключевое значение морфофункционального состояния эндометрия для успешной имплантации эмбриона, перед проведением программы ЭКО необходима комплексная оценка состояния эндометрия для определения патогенетического лечения и тактики предгравидарной подготовки.

В течение многих десятилетий «золотым стандартом» для определения нарушений секреторной трансформации эндометрия являлись критерии временных гистологических изменений, происходящих в его функциональном слое на протяжении 28-дневного менструального цикла [6]. По критериям R.W. Noyes эндометрий характеризуется как «вне фазы» при несоответствии дню менструального цикла более чем на два дня. Однако в настоящее время значения гистологической структуры эндометрия в установлении причин неудач имплантации недостаточно, оно должно дополняться другими методами исследования [7]. Благодаря достижениям в области молекулярной биологии для поиска оптимальных критериев готовности эндометрия к имплантации на сегодняшний день используются новые высокоинформативные методы молекулярной диагностики.

На данном этапе развития фундаментальной медицины интерес исследователей сконцентрирован на изучении широкого спектра молекулярных факторов, формирующих рецептивность эндометрия [1, 3, 8, 9]. Важная роль отводится семейству молекул клеточной адгезии, цитокинам семейства интерлейкина-6 (IL-6), генам гомеобокса, фактору роста сосудистого эндотелия (VEGF-А), матриксным металлопротеиназам (MMPs) и др. Однако значение ряда потенциальных молекулярно-биологических маркеров в процессе имплантации у женщин изучено мало ввиду морально-этических и технических причин, а большинство исследований в этом направлении выполнены на грызунах и других видах животных [10]. Кроме того, имеющиеся работы до сих пор не нашли клинической интерпретации и ни один из исследованных генов рецептивности не используется в рутинной практике при обследовании и лечении пациенток в программе ЭКО/ИКСИ [8].

Неудачи имплантации по-прежнему остаются приоритетной задачей для ученых в области репродуктивной медицины, решение которой позволит повысить эффективность программы ЭКО, что обосновывает проведение дальнейших исследований в этом направлении.

Целью настоящего исследования стало изучение профиля экспрессии мРНК генов, участвующих в процессах имплантации, в эндометрии пациенток в цикле, предшествующем проведению программы ЭКО.

Материал и методы исследования

Для достижения поставленной цели на базе ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России было проведено когортное проспективное исследование, в которое была включена 121 женщина репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, проходившая лечение методом ЭКО в отделении вспомогательных технологий в лечении бес­плодия.

Критериями включения в исследование были: возраст от 18 до 42 лет, регулярный менструальный цикл, трубно-перитонеальный фактор бесплодия, сохраненный овариальный резерв (по данным гормонального исследования и ультразвукового исследования органов малого таза (УЗИ), отсутствие патологии эндометрия по данным УЗИ, фертильная или субфертильная сперма супругов. Критериями исключения были: бесплодие, обусловленное иммунологическим фактором (наличие антиспермальных антител), миома матки любых размеров, острые воспалительные заболевания органов малого таза, олигоастенотератозооспермия III и IV степени (по нормативам ВОЗ, 2010 г.),

пороки развития внутренних половых органов, cоматические и психические заболевания, являющиеся противопоказанием для вынашивания беременности и родов. У всех обследованных женщин получено информирование согласие на участие в исследовании.

Всем пациенткам в цикле, предшествующем стимуляции функции яичников, произведена пайпель-биопсия эндометрия с помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornier (Laboratorie C.C.D., Франция). Биопсию эндометрия проводили в амбулаторных условиях в день менструального цикла ЛГ+7, который определяли с помощью мочевого теста Clear Blue (Unipath Ltd, Великобритания), основанного на определении увеличения уровня ЛГ в моче. Проводили стандартное морфологическое исследование полученного соскоба.

Для молекулярно-генетического исследования биоптат помещали в пробирки со средой для стабилизации РНК (лизирующий раствор из системы для выделения нуклеиновых кислот «ПРОБА-НК», «ДНК-Технология», Россия). Была проанализирована экспрессия мРНК 36 генов, включающих цитокины (IL-1b, IL-12A, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, IL-18, LIF, LIFR, OsM, TNF-α, TGF-β), ростовые факторы (HB-EGF, IGFBP1, IGFBP2, IGFBP4, AREG, IGF2, VEGF-A (общий и изоформа 189)), матриксные металлопротеиназы (MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-7, MMP-11), иммунные маркеры (CD45, CD56, CD68), маркеры апоптоза (BAX, BCL2), онкомаркеры (Cox-2, PTEN), рецептор эстрогена ESR1 и прогестерона PGR, гомеобокс-содержащие гены (MSX-1/HOX-7, HOXA-10, HOXA-11).

Оценку уровня экспрессии мРНК проводили с помощью количественной полимеразной цепной реакции с предварительной стадией обратной транскрипции (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени коммерческими тест-системами («ДНК-Технология», Россия), согласно инструкции. Реакция амплификации проводилась с помощью детектирующего амплификата ДТ-96 («ДНК-Технология», Россия). Нормировка уровня экспрессии генов выполнена с использованием метода сравнения индикаторных циклов (метод ∆Cq) по четырем референсным генам HPRT1, TBP, B2M, GUSB. В качестве меры центральной тенденции количественных признаков выбрана медиана (Me), а в качестве интервальной оценки – верхний (0,75) и нижний квартили (0,25). Результаты представлены в виде Ме (0,25–0,75). Для оценки значимости межгрупповых различий применялся U-критерий Манна–Уитни для несвязанных совокупностей.

Стимуляция функции яичников проводилась препаратами рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона в сочетании с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Всем женщинам был произведен перенос эмбрионов хорошего качества, которое оценивалось согласно морфологическим критериям по классификации Гарднера. Успех имплантации оценивали по наступлению биохимической беременности. Биохимическая беременность диагностировалась при уровне β-субъединицы хорионического гонадотропина более 20 МЕ/л (HCG STAT, Cobas) через 14 дней после переноса эмбриона в полость матки.

Для диагностики клинической беременности через 21 день после переноса эмбрионов проводилось УЗИ с целью оценки наличия одного или двух плодных яиц в полости матки, после чего через 10 дней оценивали наличие эмбриона с определяемым сердцебиением.

Результаты исследования

Возраст обследованных женщин составлял от 24 до 42 лет (в среднем составил 33,1±3,9 года), продолжительность бесплодия – 1 – 20 лет (в среднем 5,6±3,6 года). Первичное бесплодие выявлено у 54 женщин (44,6%), вторичное – у 67 пациенток (55,4%). Всем женщинам ранее было произведено от 1 до 7 попыток ЭКО (в среднем 2,0±1,1). Все пациентки имели регулярный менструальный цикл и сохраненный овариальный резерв по данным гормонального и ультразвукового исследования.

На основании результатов морфологического исследования были выделены две группы:

I группа – женщины, с диагностированной ранней стадией секреции (n=55) и II группа – средней стадией секреции (n=62). У 4 женщин выявлена поздняя стадия фазы пролиферации, и они были исключены из дальнейшего анализа в связи с малочисленностью группы.

Средний возраст женщин в I группе составил 32,6±3,7, во II группе – 33,6±4,0. Первичное бесплодие было выявлено у 25 женщин (45,5%) в I группе и у 25 (40,3%) во II группе, вторичное – у 30 (54,5%) I и у 37 (59,7%) II группы. Длительность бесплодия достоверно не различалось между исследуемыми группами и была в I группе 5,9±3,7 года, во II – 5,3±3,6 года; среднее количество неудачных циклов ЭКО также достоверно не различалось и составило 2,2±1,1 и 2,0±1,2 соответственно. Частота имплантации в группах статистически значимо не различалась и составила 42 и 45% соответственно.

При анализе профиля экспрессии генов установлена статистически значимая разница в зависимости от стадии фазы секреции по 21 из 36 изученных генов (табл. 1), в связи с чем дальнейший анализ проводили раздельно по фазам.

В зависимости от успеха имплантации в цикле ЭКО были сформированы две подгруппы: подгруппа А – пациентки с биохимической беременностью (n=51) и подгруппа В – пациентки с отрицательным результатом ЭКО (n=66). Раздельно анализировали пациенток, у которых в предшествующем менструальном цикле была диагностирована ранняя (I группа) и средняя фазы секреции (II группа) по результатам морфологического исследования.

Примечательно, что несмотря на отсутствие статистически значимых различий в частоте имплантации наблюдалась статистически значимая разница в вероятности реализации биохимической беременности в клиническую между пациентками I и II групп (96 и 79% соответственно, р=0,0048).

У пациенток, у которых в цикле ЭКО наступила биохимическая беременность, в раннюю стадию фазы секреции выявлены достоверные различия в экспрессии генов, кодирующих матриксную металлопротеиназу-7 (MMP-7), VEGF-A, цитокины (IL-1b, IL-2, IL-8, IL-10, IL-18, фактор некроза опухоли-α (TNF-α), трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) по сравнению с женщинами с отрицательным исходом программы ЭКО (табл. 2). Благоприятным прогностическим критерием было снижение уровня экспрессии следующих генов: MMP-7 в 2,6 раз, VEGF-А в 1,5 раза, IL-1B в 1,6 раза, IL-2 в 1,5 раза, IL-8 в 1,6 раза, IL-10 в 1,8 раза, IL-18 в 1,1 раза, TNF-α в 1,5 раза, TGF-β в 1,4 раза.

С целью прогнозирования наступления беременности был выполнен регрессионный анализ методом бинарной логистической регрессии.

Вероятность (Р) имплантации рассчитывалась по формуле:

Р=1/(1+е-F) (1),

где F – классифицирующая функция, рассчитываемая по формуле 2:

F=-3,714*[MMP-11] -1,728*[VEGF-A]-2,306*[IL-15]+0,338 (2),

где F – классифицирующая функция; [MMP-11] – уровень экспрессии гена MMP-11; [VEGF-A] – уровень экспрессии гена VEGF-A; [IL-15] – уровень экспрессии гена IL-15.

Для оценки диагностической возможности предложенной модели был выполнен ROC-анализ. Площадь под ROC-кривой составила 0,64 (0,51–0,77). Чувствительность и специфичность данной модели в области порогового значения составила 69 и 57% соответственно. Данное значение свидетельствует о низкой предсказательной способности предложенной модели. Учитывая, что на наступление беременности потенциально могут оказывать влияние ряд дополнительных факторов, в том числе качество эмбриона, для повышения предсказательной способности необходимо создание комплексной модели, учитывающей, помимо рецепторного статуса эндометрия, другие факторы.

Среди пациенток, у которых по данным морфологического исследования эндометрий соответствовал средней стадии фазы секреции, нами были выявлены достоверные различия только в экспрессии мРНК гена инсулиноподобного фактора роста, связывающего протеин-2 (IGFBP2). Уровень экспрессии данного гена повышен в 1,7 раза (р=0,020) у женщин, у которых в дальнейшем наступила биохимическая беременность, по сравнению с пациентками с отрицательным результатом (медиана составила 0,09 (0,07–0,16) против 0,15 (0,12–0,20) соответственно).

Обсуждение

При анализе профиля ряда молекулярно-биологических маркеров, участвующих в процессе имплантации, согласно полученным нами данным, выявлена диагностическая значимость трех маркеров в раннюю фазу секреции, позволяющая косвенно оценить состояние эндометрия: IL-15, VEGF-А, MMP-11.

Согласно исследованиям последних лет, процесс имплантации эмбриона сопровождается различными морфологическими, клеточными и молекулярными изменениями в эндометрии, подобными воспалительной реакции, в ходе которой преобладает экспрессия провоспалительных цитокинов (Th1), стимулирующих клеточное звено иммунитета [11]. Очевидно, рецептивность эндометрия тесно связана с воспалительным ответом и продукцией провоспалительных цитокинов и иммунокомпетентных клеток.

IL-15 – провоспалительный цитокин, основной функцией которого является индукция активации и пролиферации естественных эндометриальных киллерных клеток (uNK-клеток), играющих важную роль в имплантации бластоцисты [12, 13]. Уровень экспрессии мРНК IL-15 в эндометрии повышается в лютеиновую фазу, достигая пика в «окно имплантации». В работе N. Mariee и соавт. выявлено повышение экспрессии IL-15 в строме эндометрия в «окно имплантации» (ЛГ+7-9) у женщин с ПНИ по сравнению с фертильными [3]. Увеличение экcпрессии IL-15 коррелирует с повышением числа uNK-клеток, избыток которых приводит к бесплодию, ПНИ, привычному невынашиванию беременности [4].

Важный процесс, необходимый для формирования состояния рецептивности – ангиогенез. Адекватное развитие сосудов обеспечивает функциональную подготовку эндометрия и его готовность к имплантации. Наряду с IL-15 в предложенную нами модель был включен ген VEGF-А.

VEGF-A является ключевым ангиогенным фактором и модулятором роста и трансформации сосудов [14]. Одним из механизмов, регулирующих экспрессию VEGF-A, является гипоксия [15]. В эндометрии VEGF-A преимущественно экспрессируется в железистых эпителиальных клетках и диффузно – в строме, причем пик экспрессии приходится на середину секреторной фазы, что соответствует периоду максимальной активности эндометриальных клеток. В работе B.C. Jee и соавт. выявлено снижение экспрессии VEGF-A в среднюю фазу секреции у пациенток с ПНИ после ЭКО без органической патологии эндометрия [9]. Нарушение процесса ангиогенеза в эндометрии, о котором можно судить на основании снижения экспрессии VEGF-А, может приводить к неадекватной циклической трансформации в эндометрии и нарушению процесса имплантации.

Процесс инвазии трофобласта связан с ремоделированием тканей экстрацеллюлярного матрикса, находящегося под контролем MMPs . MMPs представляют собой семейство цинк-зависимых эндопептидаз, функция которых связана с обменом белков межклеточного матрикса [16, 17]. Максимальная экспрессия MMPs выявляется в течение пролиферативной и поздней секреторной фаз. MMPs являются основными ферментами, регулирующими инвазивную активность клеток трофобласта в децидуальную ткань.

Согласно полученным нами данным, в раннюю секреторную фазу снижение экспрессии профиля генов в эндометрии оказалось прогностически более благоприятным для наступления беременности. Предположительно, повышение синтеза молекулярных факторов в предшествующем естественном цикле приводит к их гиперэкспрессии в цикле стимуляции, что связано с изменением их биологической активности и, как следствие, с нарушением регуляции процесса имплантации. В то же время более низкая продукция генов в спонтанном цикле, достигая оптимальных значений в «окно имплантации» в цикле стимуляции, активирует восприимчивость эндометрия к бластоцисте, что приводит к наступлению беременности.

Существенной особенностью настоящего исследования является разобщенность во времени диагностической процедуры и проведения программы ЭКО. Тем не менее, полученные результаты свидетельствуют, что морфологическая оценка стадии созревания эндометрия, полученная в стандартные сроки предыдущего менструального цикла, имеет важное прогностическое значение. Наблюдаемое нами повышение частоты клинической беременности у женщин с выявленной ранней секреторной фазой, по-видимому, свидетельствует об изменении как морфологического развития эндометрия, так и временных границ «окна имплантации» в стимулированных циклах. В исследованиях, оценивающих воздействие стимуляции суперовуляции на рецептивность эндометрия в сравнении с естественным циклом, были выявлены преждевременная секреторная трансформация эндометрия, а также изменение уровней экспрессии генов рецептивности, что может приводить к нарушению синхронизации возникновения «окна имплантации» и времени переноса эмбриона [18]. В нашей работе у женщин, чей эндометрий соответствовал средней лютеиновой фазе в предшествующем естественном цикле, в циклах стимуляции суперовуляции, морфологическое опережение созревания эндометрия и более раннее временное смещение «окна имплантации» оказали негативное влияние на частоту наступления беременности. Полученные результаты позволяют предполагать наличие определенной запрограммированности сроков созревания эндометрия, возможно, имеющую генетически обусловленную природу.

У пациенток с выявленной ранней секреторной фазой в естественном цикле преждевременная секреторная трансформация эндометрия под действием высоких концентраций эстрадиола в стимулированном цикле привела к синхронному процессу созревания эндометрия и развития эмбриона и, соответственно, благополучному исходу программы ЭКО. Именно для этих пациенток нами выявлена прогностическая значимость молекулярно-генетических маркеров. «Закономерность» наступления беременности у данной группы пациенток косвенно подтверждается тем, что практически все они реализовались в клиническую беременность. Для пациенток, у которых в цикле, предшествующем программе ЭКО, эндометрий соответствовал средней фазе, профиль экспрессии генов может быть охарактеризован как неблагоприятный, если оценивать его по критериям ранней фазы. По-видимому, наступление биохимической беременности у этих пациенток имеет более случайный характер, поэтому попытка создания прогностической модели не увенчалась успехом. «Неоптимальность» условий имплантации в этой группе подтверждается существенно более низкой вероятностью конвертации биохимической беременности в клиническую в данной группе.

В периимплантационный период в эндометрии продуцируются сотни биологически активных молекул, моделирующих его рецептивность. Однако постоянное изменение их спектра и выраженности экспрессии затрудняют поиски ключевых молекулярно-биологических факторов, характеризующих ограниченный период восприимчивости эндометрия. Поэтому актуальна углубленная оценка состояния рецепторного аппарата эндометрия у пациенток с бесплодием для поиска наиболее информативных биомаркеров успешной имплантации.

Заключение

Проведение морфологической оценки степени зрелости эндометрия и экспрессионного профиля ряда генов в период предполагаемого «окна имплантации» в естественном цикле, предшествующем стимуляции суперовуляции, может иметь важное значение для прогноза эффективности последующей программы ЭКО. Благоприятным признаком является наличие у женщин ранней стадии фазы секреции при гистологическом исследовании эндометрия и снижение экспрессии генов MMP-7, VEGF-А, IL-1b, IL-2, IL-8, IL-10, IL-18, TNF-α, TGF-β.

Предложенная модель с использованием значений уровней экспрессии мРНК генов VEGF-А, IL-15, MMP-11 в дальнейшем может быть применена в качестве метода оценки морфофункционального состояния эндометрия перед проведением программы ЭКО.

Полученные данные позволяют предположить, что молекулярные механизмы, способствующие формированию рецептивности эндометрия, тесно связаны с процессами регуляции активности uNK-клеток, ангиогенезом и ремоделированием внеклеточного матрикса, контролируемыми вышеуказанными генами. Необходимо дальнейшее исследование предложенных кандидатных маркеров для более углубленного изучения их роли в процессе имплантации и влияния соотношения их баланса на исходы ЭКО.

Список литературы

  1. Altmäe S., Martínez-Conejero J.A., Salumets A., Simón C., Horcajadas J.A., Stavreus-Evers A. Endometrial gene expression analysis at the time of embryo implantation in women with unexplained infertility. Mol. Hum. Reprod. 2010; 16(3):178-87.
  2. Феоктистов А.А. Маточный фактор в клинике женского бесплодия: автореф. дисс. … канд. мед. наук. М.; 2006.
  3. Mariee N., Li T.C., Laird S.M. Expression of leukaemia inhibitory factor and interleukin 15 in endometrium of women with recurrent implantation failure after IVF; correlation with the number of endometrial natural killer cells. Hum. Reprod. 2012; 27(7):1946-54.
  4. Fukui A., Funamizu A., Yokota M., Yamada K., Nakamua R., Fukuhara R. et al. Uterine and circulating natural killer cells and their roles in women with recurrent pregnancy loss, implantation failure and preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 2011; 90(1): 105-10.
  5. Salamonsen L.A., Nie G., Hannan N.J., Dimitriadis E. Society for Reproductive Biology Founders’ Lecture 2009. Preparing fertile soil: the importance of endometrial receptivity. Reprod. Fertil. Dev. 2009; 21(7): 923-34.
  6. Noyes R.W., Hertig A.T., Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil. Steril. 1950; 1: 3-25.
  7. Evans G.E., Phillipson G.T., Sin I.L., Frampton C.M., Kirker J.A., Bigby S.M., Evans J.J. Gene expression confirms receptive a potentially endometrium identified by histology in fertile women. Hum. Reprod. 2012; 27(9):2747-55.
  8. Boomsma C.M., Kavelaars A., Eijkemans M.J., Lentjes E.G., Fauser B.C., Heijnen C.J., Macklon N.S. Endometrial secretion analysis identifies a cytokine profile predictive of pregnancy in IVF. Hum. Reprod. 2009; 24(6): 1427-35.
  9. Jee B.C., Suh C.S., Kim K.C., Lee W.D., Kim H., Kim S.H. et al. Expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptor-1 in a luteal endometrium in patients with repeated in vitro fertilization failure. Fertil. Steril. 2009; 91(2): 528-34.
  10. Singh M., Chaudhry P., Asselin E. Bridging endometrial receptivity and implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors. J. Endocrinol. 2011; 210(1): 5-14.
  11. Mor G., Cardenas I., Abrahams V., Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011; 1221: 80-7.
  12. Okada H., Tsuzuki T., Shindoh H., Nishigaki A., Yasuda K., Kanzaki H. Regulation of decidualization and angiogenesis in the human endometrium: mini review. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2014; 40(5): 1180-7.
  13. Granot I., Gnainsky Y., Dekel N. Endometrial inflammation and effect on implantation improvement and pregnancy outcome. Reproduction. 2012; 144 (6): 661-8.
  14. Shibuya M. Differential roles of vascular endothelial growth factor receptor-1 and receptor-2 in angiogenesis. J. Biochem. Mol. Biol. 2006; 39(5): 469-78.
  15. Tsuzuki T., Okada H., Cho H., Tsuji S., Nishigaki A., Yasuda K., Kanzaki H. Hypoxic stress simultaneously stimulates vascular endothelial growth factor via hypoxia-inducible factor-1α and inhibits stromal cell-derived factor-1 in human endometrial stromal cells. Hum. Reprod. 2012; 27(2): 523-30.
  16. Lockwood C.J., Oner C., Uz Y.H., Kayisli U.A., Huang S.J., Buchwalder L.F. et al. Matrix metalloproteinase 9 (MMP9) expression in preeclamptic decidua and MMP9 induction by tumor necrosis factor alpha and interleukin 1beta in human first trimester decidual cells. Biol. Reprod. 2008; 78(6): 1064-72.
  17. Александрова Н.В., Баев О.Р. Ранние этапы становления системы мать-плацента-плод. Акушерство и гинекология. 2011; 8: 4-10.
  18. Митюрина Е.В., Перминова С.Г., Демура Т.А., Галлямова Е.М. Рецептивность эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения. Акушерство и гинекология. 2014; 2: 14-20.

Об авторах / Для корреспонденции

Маслова Майя Анатольевна, аспирант отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 242-08-40. E-mail: mayay2012@mail.ru
Смольникова Вероника Юрьевна, д.м.н., в.н.с. отделения вспомогательных репродуктивных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП
им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 723-08-47. E-mail: centr.eko@mail.ru
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических исследований ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: donnikov@dna-technology.ru
Бурменская Ольга Владимировна, к.б.н., н.с. лаборатории молекулярно-генетических исследований ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: bourmenska@mail.ru
Демура Татьяна Александровна, к.м.н., с.н.с. 1-го патологоанатомического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 342-91-97. E-mail:demura-t@yandex.ru
Таболова Виктория Кимовна, аспирант отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (918) 827-58-28. E-mail: tabol93@rambler.ru
Корнеева Ирина Евгеньевна, д.м.н., в.н.с. отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 593-97-48. E-mail: irina.korneeva@inbox.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.