Пренатальная диагностика – сравнительно новое направление в медицинской генетике, целью которого является раннее выявление наследственных заболеваний и пороков развития (ПР) плода. Разработка методов пренатальной диагностики является актуальной задачей, что обусловлено растущим вкладом этих заболеваний в детскую заболеваемость и смертность [1, 7]. Данное направление в медицине позволяет предотвратить рождение детей с тяжелыми некорригируемыми аномалиями развития, с социально значимыми смертельными генными и хромосомными болезнями. На содержание и лечение этих пациентов государство расходует огромные средства. Таким образом, профилактика врожденной наследственной патологии имеет не только медицинское, но и большое социальное значение.
Программа пренатальной диагностики в Республике Башкортостан (РБ) является комплексной и многоуровневой. Первый уровень – межрайонные перинатальные центры и лечебно-профилактические учреждения городов и рай онов, II уровень – медико-генетическая консультация республиканского перинатального центра (МГК РПЦ), включает биохимический скрининг на сывороточные маркеры (СМ), ультразвуковой скрининг (УЗ-скрининг) беременных женщин, инвазивные методы пренатальной диагностики с использованием цитогенетических и молекулярно-генетических методов исследования, функциональную оценку состояния плода (допплерометрия, кардиотокография и т.д.), пре- и постнатальное консультирование.
В связи с этим целью данного исследования явилось изучение эффективности современного комплекса
методов пренатальной диагностики врожденных ПР и хромосомных аномалий (ХА) и оценка их медико-
социальной и экономической значимости.
Материал и методы исследования
За период с 2006 по 2010 г. в МГК РПЦ проведено 72 514 ультразвуковых исследования (УЗИ) 34 523 беременным в различные сроки беременности. Эхографические исследования проводились на
аппаратах Voluson 730 Expert и Accuvix V20. Для подтверждения ПР плода и уточнения диагноза были
направлены 4096 беременных. В 1643 (40,1%) случаях ПР был подтвержден. Биохимический скрининг прошли 26 275 беременных, из них 1058 (4%) женщин были включены в группу риска. Данное исследование в I–II триместрах беременности проводилось по тесту определения концентрации ассоциированного с беременностью плазменного протеина A (PAPP-A) и свободной бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ), альфа–фетопротеина, неконьюгированного эстриола, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) на иммуноферментном анализаторе «Sanrisi». Оценку индивидуального риска у беременных проводили при помощи компьютерной программы автоматизированного расчета показателей риска синдрома Дауна (СД) «Прогноз». За указанный период проведено 3248 инвазивных процедур. Наиболее часто, в 2279 (70,2%) случаях, применена методика трансабдоминального плацентоцентеза, у 546 (16,8%) беременных материал
для исследования был получен путем аспирации ворсин хориона. Цитогенетическое исследование плодовой крови, полученной методом кордоцентеза. проведено 418 (12,9%) беременным, в 5 (0,1%) случаях использовался амниоцентез.
Результаты исследований и обсуждение
УЗИ беременных относится к неинвазивным методам пренатальной диагностики и позволяет в 60% случаев диагностировать ПР плода [5]. Эффективность УЗ пренатальной диагностики зависит от полноты охвата 3-кратным эхографическим скринингом, сроков проведения и числа исследований, диагностических возможностей УЗ-оборудования, квалификации врачей УЗ-диагностики.
Целенаправленное обучение специалистов с использованием всех форм повышения квалификации, определение на всех этапах оказания медицинской помощи ответственных за обследование беременных женщин, дооснащение учреждений здравоохранения современной аппаратурой, контроль за соблюдением оптимальных сроков УЗ-скрининга в лечебно-профилактических учреждениях республики позволяют из года в год повышать охват беременных 3-кратным УЗ-обследованием, увеличивая число выявленных ПР плода. Так, охват эхографическим исследованием беременных женщин возрос с 92,5 до 99,8% за период с 2006 по 2010 г. (табл. 1). Доля пациенток, проживающих в Уфе и крупных городах республики, составила 63,3%, сельских жительниц – 36,7%.
Анализ результатов УЗ-скрининга беременных в РБ показывает повышение в динамике числа выявленных ПР плода с 379 случаев в 2006 г. до 621 – в 2010 г. (табл. 1).
Таблица 1. Динамика выявления пороков развития плода и охвата УЗ-скринингом за 2006-2010 гг. в РБ.
Всего за исследуемый период посредством УЗ-скрининга в РБ было выявлено 2794 ПР плода, в результате 57% этих беременностей было прервано по медицинским показаниям, что позволило предотвратить рождение 1592 детей с ПР. Остальные 43% беременностей были пролонгированы по решению семьи или в связи с возможной хирургической коррекцией пороков в неонатальном периоде.
В структуре выявленных ПР первое место стабильно занимают пороки центральной нервной системы
(ЦНС) – 23,2%, пороки мочевыделительной системы (МВС) – 15,8%, врожденные пороки сердца (ВПС) –
14,0%, множественные врожденные пороки развития (МВПР) — 13,3% (табл. 2).
Таблица 2. Структура ПР плода, по данным УЗИ, за 2006–2010 гг. в РБ.
Изменение структуры выявленных ПР в РБ в последние годы, в частности повышение доли ВПС, очевидно, связано с улучшением их диагностики вследствие внедрения современной УЗ-аппаратуры, повышения уровня квалификации врачей УЗ-диагностики.
В условиях МГК РПЦ за данный период были обследованы 2008 пациенток с ПР плода, что составляет 71,9% всех случаев ПР, выявленных в РБ. Первично в условиях МГК выявлено 365 (18,2%) случаев ПР по результатам пренатального биохимического скрининга среди беременных, приглашенных на консультацию. В остальных случаях ПР плода были заподозрены при обследовании в лечебно-профилактических учреждениях I уровня и подтверждены в условиях МГК. В 596 (29,7%) случаях врожденные аномалии диагностированы до 22 нед, из них в I триместре беременности 12,2%, в 977 (48,6%) случаях ПР выявлены до 28 нед и 435 (21,7%) — в III триместре беременности.
При проведении пренатального кариотипирования 158 плодам с ПР в 39% случаях наблюдалось сочетание ПР с хромосомной патологией. Это свидетельствует о высокой диагностической значимости выявленных эхографических изменений в диагностике хромосомных болезней, что согласуется с данными литературы [4, 5].
Во всех семьях проведено медико-генетическое консультирование с определением прогноза здоровья будущего потомства, в 1114 (55,1%) случаях ввиду выявления у плода летального или тяжелого некурабельного ПР пренатальным консилиумом рекомендовано прерывание беременности. Родами закончились 33,6% беременностей. У 11,3% беременных исходы неизвестны в связи со сменой места жительства.
Порядок проведения пренатального обследова ния беременных женщин с целью выявления врожденной и наследственной патологии у плода регламентирован приказом Министерства здра воохранения (МЗ) РБ № 295Д от 25.02.09 г. «О мерах по совершенствованию организации пре натальной диагностики в профилактике на - след ственных и врожденных заболеваний у де тей
в Ре спуб лике Башкортостан», в соответст вии с которым при выявлении ПР тактика ведения беременности определяется консультативно. В состав пренатального консилиума помимо генетика, врача УЗ-диагностики и акушера-гинеколога входят неонатолог, детский хирург и другие специалисты (по показаниям). Во время консилиума беременную женщину и членов ее семьи информируют о характере поражения плода, возможных исходах беременности, прогнозе для жизни и здоровья ребенка, возможности хирургической коррекции ПР.
Диагноз ПР не подтвержден в постнатальном периоде у 8,4% новорожденных (гидронефроз 1–2 степени, образования брюшной полости, подозрение на агенезию желчного пузыря, легочная секвестрация, киста головного мозга, обструкция кишечника, варусная установка стоп).
Представленные результаты УЗ-скрининга беременных в РБ свидетельствуют о наличии резерва по широкому использованию неинвазивных методов пренатальной диагностики в ранние сроки беременности с учетом существующего оснащения лечебно-профилактических учреждений современной диагностической аппаратурой и уровня квалификации специалистов.
Для повышения эффективности пренатальной диагностики ПР, формирования группы «высокого риска» и своевременного проведения при наличии показаний инвазивных и неинвазивных диагно стических процедур, в республике с 1988 г. внедрена программа сывороточного скрининга среди беременных.
За 2006–2010 гг. обследование в МГК РПЦ на биохимический скрининг прошли 26 275 беременных, из них 1058 (4%) женщин включены в группу риска. Ежегодно в МГК РПЦ исследования в I триместре проходят более 500 женщин. Среди обследованных 3% беременных были отнесены к группе риска. Дальнейшие исследования с применением методов инвазивной пренатальной диагностики позволили выявить среди них в 2,7% случаев (1,5% от общего числа обследованных в I триместре) ХА, врожденные ПР или задержку внутриутробного развития плода. Так, в 2010 г. было выявлено 8 случаев хромосомных заболеваний у плода, во всех случаях СМ I триместра оказались измененными: в 4 случаях при СД у плода среднее значение РАРР-А составило 0,81 МоМ, β-ХГЧ – 2,5 МоМ. В 4 случаях других ХА плода (синдроме Эдвардса и триплоидии) средние значения РАРР-А составили 0,12 МоМ, β-ХГЧ – 2,0 МоМ. В 5 случаях антенатальной гибели плода средние значения РАРР-А составили 0,21 МоМ, β-ХГЧ – 0,4 МоМ.
При ежегодном обследовании более 6000 беременных II триместра изменения показателей СМ выявлены в среднем у 9,7%. По результатам использования программы «Прогноз», в среднем в течение года 110–120 беременных женщин из группы риска СД, врожденных ПР и дефектов нервной трубки (ДНТ) направлены на инвазивную диагностику, патология обнаружена у 1,7% обследованных. В настоящее время сывороточный скрининг во II триместре беременности более эффективно выявляет ПР ЦНС плода: так, на долю ДНТ среди всех аномалий развития, выявленных с помощью СМ II триместра беременности, приходится около половины случаев (43,7%), на задержку внутриутробного
развития плода – 15,6%, в то время как выявляемость ХА составляет лишь 34,5% (в том числе 28,1% случаев СД у плода) [10, 11].
Полученные данные подтверждают необходимость улучшения ранней диагностики СД пло да путем проведения комбинированного прена тального скрининга с применением эхографичес ких маркеров, биохимических маркеров в I три местре беременности с использованием компьютерной программы индивидуального расчета риска.
По данным ВОЗ, примерно у 0,5% новорожденных уже при рождении выявляются хромосомные заболевания [2]. В структуре хромосомных болезней у детей в РБ основным является СД (86,3%), средняя его частота за «мониторинговый» период составила 1,00±0,22‰ (1:997).
Цитогенетический анализ амниотической жидкости внедрен в РБ с 1992 г., с 1998 г. освоены методики
плацентоцентеза и аспирации хориона, с 1999 г. – кордоцентеза. Выбор проводимой процедуры зависит от срока беременности и показаний для пренатального исследования.
За период 2006–2010 гг. в МГК РПЦ проведено 3248 инвазивных процедур. Наиболее часто, в 2279 (70,2%) случаях, применялась методика трансабдоминального плацентоцентеза, что позволило
в сроки до 20 нед диагностировать хромосомную патологию и своевременно провести пренатальное
медико-генетическое консультирование семьи для принятия решения о пролонгировании или прерывании беременности. У 546 (16,8%) беременных материал для исследования был получен путем аспирации ворсин хориона. Кордоцентез проведен 418 (12,9%) беременным и амниоцентез – 5 (0,1%).
Самыми частыми показаниями для проведения инвазивных методов пренатальной диагностики, по
нашим данным, является сочетание УЗ и биохимических маркеров хромосомной патологии. У плодов
с ХА наблюдались следующие ПР: дефекты сердечных перегородок, гидронефроз различной степени, голопрозэнцефалия, гидроцефалия, общий атриовентрикулярный канал, аномалии стоп и кистей, расщелины губы и неба, аномалии желудочно-кишечного тракта, неиммунная водянка. Среди «мягких» признаков у плодов лидирующее положение занимают увеличение толщины воротникового пространства, гипоплазия и отсутствие визуализации носовой кости, пиелоэктазия, укорочение трубчатых костей, аномальные формы головы, кисты сосудистых сплетений, единственная артерия в пуповине в сочетании с аномальным количеством околоплодных вод и задержкой внутриутробного развития плода. Полученные результаты согласуются с данными литературы [7, 12].
Основную группу беременных, которым проведена инвазивная диагностика, составили женщины старшей возрастной группы (1992 пациентки – 61,3%). Наибольшее число процедур проведено беременным только по возрастному критерию (старше 35 лет), что составило 1124 (54,0%) случая. Сочетание возрастного признака с измененными СМ отмечено в 411 (21,9%) случаях, с эхографическими маркерами – в 286 (14,5%), а сочетание возраста пациентки с УЗ и измененными СМ — у 123 (7,5%) женщин. Наличие хромосомной патологии в акушерском анамнезе и носительство сбалансированной транслокации у одного из супругов явилось основанием для проведения пункции в 48 (2,1%) случаях у женщин всех возрастных групп.
У 1256 беременных молодого возраста критерии отбора для проведения кариотипирования отличались от критериев «возрастных» беременных. Ведущим показанием явилось наличие эхографических изменений плода у 667 (53,1%) беременных, сочетание УЗ и биохимических изменений – у 245 (19,5%). При измененных СМ кариотипирование проведено в 196 (15,6%) случаях, по поводу отягощенной наследственности – в 148 (11,8%).
У 75 (2,6%) женщин возникла необходимость повторного проведения инвазивной диагностики, что
было вызвано, в основном, неполучением крови плода и ворсин плаценты. Частота осложнений после
проведенной инвазивной процедуры составила 0,49% (14 случаев), по данным литературы, она колеблется в пределах 1–3% [3].
ХА установлены в 181 (5,6%) случае, наиболее часто встречается СД — 88 (48,6%) случаев, структурные аномалии — 34 (18,8%), трисомия 18 хромосомы —21 (11,6%), трисомия 13 — 4 (2,2%), моносомия Х (45,Х) — 12 (6,6%), полиплоидия — 5 (2,8%), синдром Клайнфелтера — 5 (2,8%), мозаицизм или маркерные хромосомы — 12 (6,6%).
Из 181 аномального кариотипа 86 (47,8%) выявлены у плодов в I триместре беременности и 95 (52,2%) – во II. По данным мультицентрового исследования, 17,2% случаев были выявлены в I триместре и
75,4% — это находки II триместра [9].
Пренатальная диагностика СД в РБ за указанный период составила 30,6% (по данным мониторинга
в РБ родились 199 новорожденных с СД, выявлено пренатально — 88). По данным Второго Российского
мультицентрового исследования, выявляемость СД в России варьируется от 8 до 62,5% [9].
Как известно, в подавляющем большинстве случаев дети с хромосомной патологией вследствие задержки нервно-психического развития являются инвалидами, что приводит к дополнительным затратам общества на содержание этих больных. Кроме того, экономический ущерб определяется неспособностью инвалидов к производительному труду. Пренатальная диагностика позволяет предотвратить рождение детей с тяжелыми некорригируемыми ПР и социально значимыми генными и хромосомными болезнями и тем самым уменьшить генетический груз популяции [6]. Это также позволяет существенно снизить экономические потери общества, так как, по данным зарубежных авторов, пренатальная диагностика относится к числу высокорентабельных направлений профилактической медицины, где отдача на каждый затраченный рубль составляет не менее 9–10 рублей.
Мы провели оценку медико-социальной и экономической эффективности программы пренатальной
цитогенетической диагностики хромосомных заболеваний в РБ (на примере СД), которая оценивалась
как отношение результата (выгоды) к расходам. На первом этапе проведена оценка затрат для биохимического и УЗ методов исследования с целью проведения пренатальной диагностики ПР. Стоимость затрат на проведение данных услуг оценивалась в соответствии с «Инструкцией по расчету стоимости медицинских услуг», утвержденной МЗ России (10.11.1999 № 01-23/4-10) и РАМН (10.11.1999 № 01-02/41) на основе фактических расходов РПЦ. Расчет прямых и косвенных расходов производился независимо от источника финансирования, при этом учитывались расходы биохимической лаборатории, кабинета пренатальной диагностики и вспомогательных служб. При расчете затрат использованы цены 2004 г. Учитывались расчетные нормы времени на проведение клинических и лабораторных исследований, установленные Приказом МЗ РФ № 380 от 25.12.1997 «О состоянии и мерах по совершенствованию лабораторного обеспечения диагностики и лечения пациентов в учреждениях здравоохранения Российской Федерации».
По нашим расчетам, наибольший удельный вес среди расходов биохимической лаборатории (63,0%) приходился на материальные затраты, в т.ч. на реактивы. Косвенные расходы снижены за счет общих учрежденческих расходов на одно подразделение и составили всего 6,5%, что обусловлено функционированием биохимической лаборатории в составе РПЦ, имеющего большое число подразделений. Затраты на выявление одного случая ПР плода с использованием биохимических и УЗ методов исследования составили 13,4 тыс. руб. (в ценах 2004 г.).
По результатам произведенных нами расчетов, на каждый 1 рубль, вложенный в программу пренатальной диагностики, экономический эффект в виде предотвращенных экономических потерь составил 31,8 рубля [5].
Таким образом, использование современных принципов и методов пренатальной диагностики позволяет совершенствовать медико-генетическую помощь населению и профилактику врожденных и наследственных заболеваний в РБ. Кроме того, предотвращение рождения детей с наследственными заболеваниями, которые приводят к инвалидности, характеризуется значительной социальной и экономической эффективностью, так как снижает затраты общества на содержание инвалидов.
Эффективность пренатальной диагностики возрастает при формировании среди беременных группы
«высокого риска» по врожденным ПР, своевременного проведения им инвазивных и неинвазивных
методов пренатальной диагностики и последующего медико-генетического консультирования семьи
с определением прогноза здоровья для будущего потомства [8].
