Плацента – это сложный орган, оказывающий как ограниченное сроками беременности непосредственное влияние на антенатальный рост и развитие, так и длительное, опосредованное механизмами фетального программирования влияние на качество и продолжительность жизни человека [1–3].
Стремительное развитие сосудов хориона и эмбриона в первые 10 недель беременности и последующая функциональная взаимосвязь плаценты и сердца плода, так называемая плацентарно-сердечная ось, обусловливают значимую частоту ассоциации кардиальной и плацентарной патологии [4].
К настоящему моменту результатами научных исследований убедительно продемонстрирована корреляция малой массы плаценты с недоношенностью, задержкой роста плода (ЗРП) и рождением малого для гестационного возраста (МГВ) ребенка [5, 6]. При этом частота случаев ЗРП и МГВ среди плодов с патологией сердца значимо превышает среднестатистические показатели [7, 8]. К примеру, масштабный анализ, проведенный учеными Королевства Дания на когорте из 924 422 живорожденных, включал группу из 7569 детей с пороками сердца, у которых были выявлены более низкие, по сравнению с остальной популяцией, значения массы плаценты и массы ребенка [9].
Вышеуказанное представляет особую важность для клинической практики при ведении случаев с врожденным пороком сердца (ВПС) у плода, поскольку, даже с учетом неуклонного развития кардиохирургии, гестационный возраст на момент рождения, масса тела и состояние новорожденного являются предикторами выживаемости и последующего физического и психоневрологического развития ребенка [10, 11]. Данный факт ярко продемонстрировало популяционное исследование Gimeno L. et al. [12], посвященное тренду выживаемости детей в Англии с 2004 по 2016 гг. На когорте из 5 953 598 живорожденных, включавшей 21 291 случай ВПС, было выявлено увеличение пятилетней выживаемости во всех группах детей без пороков сердца, а также в группе детей с ВПС, рожденных в сроке ≥39 недель беременности. Для детей с ВПС, рожденных в сроках 24–31 и 37–38 недель беременности, была выявлена слабая достоверность увеличения выживаемости, для группы рожденных в 32–36 недель беременности выживаемость за изучаемый период не увеличилась [12].
Поскольку понимание морфофункциональных основ плацентарной дисфункции является фундаментом для разработки методов прогнозирования и предупреждения перинатальных гипоксических осложнений, в последнее десятилетие неуклонно увеличивается количество, в основном зарубежных, публикаций, посвященных анализу изменений плаценты при аномалиях сердца у плода. В случаях ВПС у плода продемонстрированы существенные отличия в макро- и микроскопическом строении плаценты [8, 13, 14].
Необходимо добавить, что в Российской Федерации врожденные аномалии развития занимают второе место среди причин гибели плода и мертворождений: в 2010 г. они составляли 4,7%, в 2012 г. – 7,2% среди всех мертворожденных. ВПС же составили 16,7% от общего числа врожденных аномалий развития, явившихся причиной мертворождения в 2012 г. [15]. С другой стороны, важным моментом является увеличение в 2020 г. (год пандемии COVID-19) значения показателя мертворождаемости, обусловленного патологией плаценты, на 5,6% по сравнению с 2019 г. [16].
O’Hare C.B. et al. (2023) выявили увеличение частоты незрелости ворсин, которое встречалось трехкратно выше в доношенном сроке беременности при ВПС у плода, в сравнении со здоровой популяцией, и было ассоциировано с трехкратным увеличением риска потребности проведения респираторной поддержки новорожденным с ВПС [14].
Согласно данным литературы, нарушения имплантации, поражения плаценты, а также аномалии пуповины могут привести к неврологическим расстройствам и поражениям головного мозга новорожденного [17].
По данным Nijman M. et al., тяжесть патологии плаценты отрицательно коррелировала с объемами серого вещества коры, мозжечка и общего объема мозга доношенных новорожденных с ВПС [18]. Однако окончательные данные, объясняющие взаимосвязь между аномалиями плаценты и послеродовыми исходами в случаях с кардиальной патологией у плода, до настоящего момента не получены, в связи с чем исследования активно продолжаются [13].
При этом в Российской Федерации обсуждаемой проблеме посвящены всего два литературных обзора, подготовленные Цибизовой В.И и соавт. (2022) [19], а также нашей авторской группой [20]. Единственная научная работа Кравченко Е.Н. и соавт. (2017) [21] посвящена изучению 150 плацент и пуповин после прерывания беременности во II триместре в связи с пороками развития различных органов и систем плода, 66 из которых имели ВПС, но не были выделены в отдельную группу.
Вместе с тем, согласно данным Росстата по Российской Федерации за 2010 г., ВПС были зарегистрированы в качестве первоначальной причины ранней неонатальной смерти в 35,9% всех аномалий развития и в 6,5% случаев в общей структуре причин смерти [22]. При этом в 17,2% всех случаев ранней неонатальной смерти фигурировала патология плаценты как состояние, обусловившее смерть. В последующие годы (с 2012 по 2016 гг.) доля ВПС как причины ранней неонатальной смерти среди всех врожденных аномалий составила 32,0% [23].
Однако на момент подготовки данной статьи ни одного источника, анализирующего взаимосвязь роста плода с ВПС и особенностями плаценты, нами обнаружено не было.
Все вышеизложенное обусловливает актуальность данного исследования, целью которого явилось определение патологических изменений плаценты, ассоциированных с рождением МВГ и недоношенного ребенка в случаях пренатально диагностированного ВПС у плода.
Материалы и методы
Многоцентровое ретроспективное исследование проводилось в Перинатальном кардиологическом центре ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации и ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2023 г. Первым этапом исследования являлся обсервационный анализ результатов постнатального исследования плацент в когорте случаев с пренатально выявленным ВПС у плода. Второй этап был представлен сравнительным исследованием частоты встречаемости патологических изменений плаценты, проведенным по типу «случай-контроль» между группами общей когорты, выделенными с учетом массы новорожденного и срока гестации на момент родоразрешения.
Общими критериями включения в исследование являлись: случаи с рождением живого плода с пренатально выявленным и постнатально подтвержденным ВПС, исключая изолированные дефекты межжелудочковой перегородки (ДМЖП), запротоколированные результаты патологоанатомического исследования плацент, информированное согласие пациентки.
Общими критериями невключения в исследование являлись: пренатально не диагностированный ВПС, многоплодная беременность, мертворождение, отсутствие результатов исследования плацент, несогласие пациентки с участием в исследовании. Случаи с изолированными ДМЖП также были исключены из исследования, поскольку подобные дефекты, как и физиологические внутрисердечные шунты – фетальные коммуникации, не меняют внутриутробную гемодинамику, не приводят к объемным перегрузкам, повышению пред/постнагрузки на желудочки сердца, тем более не меняют систоло-диастолическую функцию сердца, обеспечивающую циркуляцию крови в системе «мать-плацента-плод».
В 1-ю группу исследования были отнесены случаи рождения детей с кардиальной патологией, имеющих повышенный риск перинатальных, периоперационных и отдаленных осложнений. Критерием включения в 1-ю группу являлся случай рождения МГВ (масса при рождении <10 процентиля [24]) доношенного либо недоношенного (гестационный срок <37 недель) ребенка вне зависимости от массы его тела.
Критерием включения во 2-ю группу являлся случай рождения доношенного ребенка с пренатально диагностированным ВПС и массой ≥10 процентиля к сроку гестации.
Исследование и описание морфологических повреждений плацент проводились в соответствии с рекомендациями Амстердамской рабочей группы по изучению плаценты (Amsterdam Placenta Workshop Group) [25].
Процентильные показатели массы плаценты определялись в соответствии с данными исследования Flatley C. et al. (2022) [26].
Статистический анализ
Статистическая обработка данных проводилась при помощи стандартных библиотек обработки данных и работы со статистическими моделями numpy, pandas, matplotlib, seaborn на языке программирования Python V.3.11 Качественные характеристики представлены в абсолютных числах (n), процентах от общего количества (%). Количественные данные представлены в формате среднего арифметического (М) (со стандартным отклонением SD) и медиан (Me) (с интерквартильным диапазоном Q1–Q3). Тест Шапиро–Уилка применялся для проверки формы распределения. Использовался способ статистической обработки результатов по критерию t таблиц Стьюдента. В случае ненормального распределения количественных признаков или неравенства дисперсий применялся U-критерий Манна–Уитни. Точный критерий Фишера применялся для оценки различий частоты изучаемых параметров между группами. Отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) рассчитывалось для оценки вероятности рождения недоношенным и/или малым к сроку гестации ребенка с ВПС при патологических изменениях плаценты и определения наличия и силы связи между данными фактами. Для статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода.
Результаты
В общую когорту исследования было включено 115 случаев рождения детей с пренатально диагностированными ВПС, гемодинамические подтипы которых разделялись следующим образом: 41/115 (35,7%) случаев с обедненным системным кровотоком; 38/115 (33%) – с гиперволемией малого круга кровообращения; 28/115 (24,3%) – с гиповолемией малого круга кровообращения и 8/115 (7%) случаев с наличием сосудистых колец вокруг трахеи и пищевода, без нарушений системного или легочного кровотока.
Медианная масса тела новорожденных в общей когорте составляла 3240 г, что соответствовало 52 процентилю с интерквартильным размахом 2848–3606 г (27–86 процентили) [24]. В 1-ю группу отнесены 15 наблюдений (13% от группы исследования): 9 недоношенных, рожденных в сроках 33+6–36+6 недель, из которых 4 были малыми к сроку гестации, и 6 – доношенных, малых к сроку гестации детей. Во 2-ю группу были включены оставшиеся 100 наблюдений (87% от группы исследования).
Проведенный анализ клинико-анамнестических характеристик матерей, детально представленный в таблице 1, не выявил статистически значимых отличий между группами. В общей когорте частота встречаемости экстрагенитальной патологии у беременных, процент преждевременного и оперативного родоразрешения (табл. 1) не превосходили общепопуляционные показатели Российской Федерации [27].
При данной беременности процент оперативного родоразрешения в 1-й группе значимо превосходил показатель 2-й группы (60% против 28%, р=0,0019), несмотря на исходно равное относительное число пациенток с рубцом на матке (табл. 1).
Результаты постнатального исследования плацент в общей когорте, в каждой из групп, а также статистическая значимость выявленных отличий представлены в таблице 2.
В результате исследования установлено, что наиболее часто встречающейся патологической характеристикой плацент при ВПС у плода является малая для срока гестации масса, выявленная в 68/115 (59,1%) случаев общей когорты исследований (табл. 2). 61/115 (53%) плацент имели неправильную форму, в 18/115 (15,6%) – определялись инфаркты, в 17/115 (14,8%) – замедленное созревание сосудистого дерева, в 7/115 (6,1%) плацент выявлен ангиогенез без ветвления сосудистого дерева. Мекониевое прокрашивание оболочек установлено в 10/115 (8,7%) случаев, массивные отложения фибриноида – в 9/115 (7,8%), множественные кальцинаты – в 3/115 (2,6%) случаев (табл. 2).
Сравнительный анализ исследуемых характеристик между группами пациентов с ВПС выявил, что выраженные отличия определяются исключительно в плацентарной массе: как абсолютные показатели, так и количество случаев с массой плаценты <3 и <10 процентиля было статистически значимо выше в случаях рождения маловесного и/или недоношенного ребенка: 12/15 (80%) против 40/100 (40%), 14/15 (93,3%) против 54/100 (54%) в 1-й и 2-й группах соответственно (р<0,01). Установлено, что ОШ рождения ребенка с ВПС недоношенным и/или малым к сроку гестации составляет 6,0 и 11,9 при массе плаценты <3 и <10 процентиля соответственно (табл. 2).
И напротив, нормальная масса плаценты, более характерная для доношенных и не маловесных плодов с ВПС: 46/100 (46%) против 1/15 (6,7%) (во 2-й и 1-й группах соответственно, р<0,01), статистически значимо уменьшала шансы рождения недоношенного и/или малого к сроку гестации (ОШ=0,084) (табл. 2).
Обсуждение
Острота необходимости обсуждения плацентарных проблем при пороках сердца у плода обусловлена полученными в зарубежных исследованиях данными о высокой частоте аномалий макро- и микроструктур плаценты, а также недостаточного антенатального роста, оказывающих негативное влияние на краткосрочные и отдаленные прогнозы в обсуждаемой популяции пациентов [7, 9, 13]. Дополнительным поводом служат имеющиеся данные о роли плаценты в развитии мертворождения [28]. По данным мировой литературы [29], в случаях мертворождения частота выявления повреждений плаценты варьировала от 11,2 до 64,8%.
Представленные нами данные явились результатом пилотного мультидисциплинарного российского проекта по изучению особенностей плацентации в случаях ВПС у плода. В сформированной на пренатальном этапе когорте из 115 случаев было проведено постнатальное исследование плаценты, выявившее значительное число – 68/115 (59,1%) случаев малых к сроку гестации плацент и ассоциацию масс плацент и новорожденных. Среди группы доношенных не маловесных детей масса плаценты <10 процентиля встречалась в 54/100 (54%) случаев, что превосходило данные нидерландского исследования 96 плацент, среди которых малая масса была отмечена в 28% [18], а также исследования из США, где малая масса была отмечена у одной трети из 305 плацент [30]. Несмотря на разброс данного параметра между исследованиями в указанных публикациях, остается неизменным факт снижения плацентарной массы – одного из важнейших факторов антенатального влияния на рост массы тела и объема мозга – в большем числе случаев при ВПС у плода в сравнении с общей популяцией [31].
Частота выявления инфарктов и замедленного созревания сосудистого ворсинкового дерева соответствовала результатам исследования 120 плацент после рождения ребенка с ВПС в доношенном сроке, проведенного Rychik J. еt al. (2018) [13], составляя 15,6 и 14,8% против 17 и 15% в представленном нами российском и американском [13] исследованиях соответственно. В исследовании O’Hare C.B. et al. (2023) [14] частота незрелости ворсин составила 19% из изученных 194 случаев, в публикации Nijman M. et al. (2024) [18] – 30% из 94 случаев.
Продемонстрированный разброс полученных у различных групп авторов данных свидетельствует о необходимости продолжения анализа, увеличения объема изучаемых когорт и проведения многоцентровых исследований.
В нашей работе был проведен дальнейший сравнительный анализ выявленных изменений между группами МГВ и/или недоношенных детей и случаями рождения доношенного не маловесного ребенка, выявивший статистически значимую разницу только в массах плацент: в 1-й группе преобладали случаи с малой для срока гестации (14/15 (93,3%) против 54/100 (54%)), во 2-й – нормальной для срока гестации плацентой (1/15 (6,7%) против 46/100 (46%)). Соответственно, были определены и ОШ: увеличения риска попадания ребенка с ВПС в 1-ю группу при малой плаценте – ОШ=11,9 (95% ДИ 1,5–94,2) и, напротив, уменьшения подобного шанса при нормальной массе плаценты – ОШ=0,084 (95% ДИ 0,01–0,66) (р=0,004 для обоих вариантов).
Дополнительной причиной отнесения случаев с ВПС у плода к группе повышенного риска плацентарной дисфункции являются как интуитивно очевидный, так и доказанный исследованиями факт переживания беременными длительного по времени и значимого по интенсивности стресса после выявления кардиальной патологии у плода [32, 33], а также выявленная Williams A. et al. (2023) ассоциация материнского стресса с уменьшением размеров плаценты [34].
Rajagopalan V. et al. (2023) с помощью функциональной пренатальной магнитно-резонансной томографии подтвердили в своем исследовании также понятное с общеклинической точки зрения существование негативного влияния прегравидарных материнских факторов риска, в особенности метаболического синдрома, на плацентацию и развитие плода с ВПС [35].
Дополнительный интерес к непосредственному антенатальному изучению плаценты вызывают выводы исследования Rychik J. et al. (2018) [13], не выявившего никакой связи между показателями ультразвуковой допплерографии, в общей популяции считающимися отражением плацентарной функции, и постнатально выявленными аномалиями плаценты при ВПС у плода [13].
Все вышеперечисленные результаты нашего исследования и литературные данные свидетельствуют о необходимости организации реально функционирующей системы оказания комплексной междисциплинарной медико-психологической помощи семьям с ВПС у плода [33–35], неотъемлемой частью которого должно стать детальное пренатальное ультразвуковое исследование плаценты. С учетом того, что в обязательный протокол ультразвукового исследования беременных включена лишь визуальная оценка соответствия структуры плаценты сроку гестации [36], для реализации последнего пункта необходима разработка протокола расширенного осмотра плаценты, основанного на мультипланарных подходах в оценке площади, толщины, предполагаемого объема плаценты – показателей, способствующих прогнозированию ЗРП [37]. Кроме того, с учетом имеющихся данных о повышенной частоте аномалий пупочного канатика при структурных фетальных мальформациях [21], необходимо изучение особенности строения пуповин в случаях ВПС у плода, что и будет являться следующим этапом нашего исследования.
Заключение
Возрастающее количество убедительных научных данных свидетельствует о значимом влиянии структурно-функциональных изменений плаценты на формирование сердечно-сосудистой системы плода, его рост, развитие и состояние при рождении. В проведенном нами первом российском исследовании на когорте из 115 случаев с пренатально диагностированным ВПС плода были выявлены множественные макро- и микроскопические признаки патологических изменений плаценты, продемонстрирована значимая ассоциация малой плацентарной массы и рождения маловесного либо недоношенного ребенка с кардиальной патологией. Полученные результаты указывают на необходимость расширения объема ультразвукового исследования в поиске маркеров плацентарной дисфункции в случаях выявления пороков развития сердца у плода.
