Во второй половине XX столетия отчетливо проявилась тенденция к увеличению продолжительности жизни населения, что привело, по данным ВОЗ, к драматическому увеличению количества пожилых людей. Сочетание факторов старения населения и неблагоприятной экологической обстановки, увеличение частоты хронических соматических заболеваний и снижение иммунитета стало причиной роста числа женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, в том числе и с полипами, частота которых, по данным нескольких авторов, составляет от 5 до 25% гинекологических больных [1, 2]. Среди внутриматочной патологии у пациенток пожилого возраста полипы эндометрия (ПЭ) занимают первое место (39,2–69,3%) [3, 4].
В большинстве случаев ПЭ протекают бессимптомно и являются диагностической находкой при УЗИ органов малого таза, но в то же время они преобладают среди причин маточных кровотечений в постменопаузе [5, 6]. Амбулаторная оценка с применением визуальных технологий, включая ультразвуковое исследование и гистероскопию, выявила, что ПЭ являются распространенной находкой, с частотой от 16 до 54%, у женщин с кровотечением в постменопаузе [4, 7, 8]. В настоящее время нет единого мнения и в отношении тактики ведения пациенток с ПЭ в постменопаузе [4, 9]. Кровяные выделения из половых путей в постменопаузе являются причиной обеспокоенности пациенток, частых визитов к врачу и повторных ультразвуковых исследований. У женщин с кровотечениями в постменопаузе хирургическое лечение дает возможность установить клинический диагноз и уменьшает симптоматику. С другой стороны, внимания заслуживают женщины без клиники кровотечения. В этой ситуации основной задачей является проведение дифференциального диагноза между доброкачественными ПЭ и злокачественными полиповидными опухолями [9]. По данным нескольких исследований, частота злокачественных изменений в полипах эндометрия в постменопаузе варьирует от 0,18% до 7,1% [10, 11]. Внимания заслуживает работа G. Baiocchi и соавт., которые исследовали 1242 случая полипов эндометрия за 12 лет и выявили предраковые изменения в 1,3% и злокачественные изменения в 3,5% [12].
Этиология ПЭ не установлена, а механизмы патогенеза остаются раскрытыми не полностью. Фоном для развития полипов эндометрия у большинства (86,5–90%) пациенток в постменопаузе служит атрофия эндометрия [13]. Атрофия эндометрия происходит после физиологического снижения функции яичников и соответственно уменьшения уровня эстрогенов и прогестерона в течение нескольких лет постменопаузы. Эндометрий в постменопаузе тонкий, атрофический, без митозов, с атрофической стромой. Однако сохраняется потенциальная способность его к пролиферации в ответ на возможное повышения уровня эндогенных эстрогенов, а также на экзогенные эстрогены [14].
Вопрос о клеточном источнике развития ПЭ остается открытым. Хотя ПЭ, скорее всего, возникают из резервных клеток базального слоя эндометрия (стволовых клеток?), полного преставления мы об этом процессе не имеем. По данным J. Fletcher, полипы эндометрия возникают из моноклональных разрастаний генетически поврежденных стромальных клеток эндометрия, с вторичным вовлечением поликлональных доброкачественных желез посредством стромально-эпителиальных взаимоотношений, которые до сих пор не до конца изучены [15]. Одним из протеинов, играющих важную роль в регулировании эпителиальной пролиферации и дифференциации, является мембранный протеин р63, который также является маркером базальных и резервных клеток в женском генитальном тракте [16]. В исследовании 36 образцов ПЭ в постменопаузе и сравнении их с окружающим эндометрием в 94,4% полипов выявлена экспрессия p63, тогда как этот показатель в окружающем эндометрии составил всего лишь 5,6% [17]. Эти результаты доказывают, что в ПЭ в постменопаузе сохраняется базально-клеточный иммунофенотип и р63 играет роль в патогенезе таких полипов.
Современная теория патогенеза ПЭ основана на механизмах эстрогенной стимуляции эндометрия. Регуляция функции различных популяций клеток эндометрия у женщин репродуктивного периода осуществляется на разных уровнях. Основными регуляторными веществами являются эстроген и прогестерон, которые могут действовать прямо или косвенно через факторы роста и их регуляторы. В эндометрии ежемесячно происходят рост, дифференциация и апоптоз клеток. Установлены стимуляторы и блокаторы этих процессов, которые являются интегральными и сложно скоординированными в различные фазы менструального цикла с участием аутокринных и паракринных механизмов [14].
Одним из доказательств теории эстрогенной стимуляции является факт отсутствия ПЭ у девочек до наступления менархе [18]. Другими доказательствами возможной «эстрогенной стимуляции» развития ПЭ являются обнаружение в них рецепторов к половым гормонам, а также четко установленная взаимосвязь между приемом препаратов, влияющих на стероидные рецепторы, и частотой выявления ПЭ. В недавнем исследовании Biron-Shental и соавт. выявили полипы эндометрия у 25,9% женщин в постменопаузе с раком молочной железы, получающих терапию тамоксифеном [19]. По данным других исследований, в 3–10,7% ПЭ у женщин, принимающих тамоксифен, были выявлены злокачественные изменения [20]. Также показана связь применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) с образованием ПЭ. В своем исследовании Van den Bosch и соавт. диагностировали ПЭ у 16,3% женщин, получающих ЗГТ, из них 43,6% не имели клинических симптомов [21]. S.H. Bakour и соавт. и G. Perrone и соавт., наоборот, утверждают, что ЗГТ не является фактором риска развития ПЭ [22, 23].
Исследования полипов репродуктивного периода показали, что в отличие от железистого компонента полипов, в стромальном компоненте содержится меньше рецепторов к прогестерону (РП), чем рецепторов к эстрогенам (РЭ). Считается, что это делает полипы нечувствительными к циклическим гормональным изменениям и препятствует децидуализации стромы полипа с последующим менструальным отторжением. Taylor и соавт. (2003) показали, что ПЭ репродуктивного периода имеют повышенную экспрессию РЭ только в железистом эпителии [24].
В то же время у женщин в постменопаузе механизмы патогенеза недостаточно изучены, а гипотеза эстрогенной стимуляции в развитии ПЭ в постменопаузе может рассматриваться как парадоксальная [25]. У женщин в постменопаузе, не получающих ЗГТ или терапию тамоксифеном, ПЭ не связаны с высоким уровнем системных стероидов. В данном случае встает вопрос, связано ли возникновение ПЭ с местными, очаговыми модификациями стероидных рецепторов? По-видимому, изучение роли стероидных рецепторов в патогенезе ПЭ в постменопаузе является весьма важным аспектом, но недостаточным [9, 24, 26].
Thijs и соавт. имунногистохимически проанализировали ПЭ и окружающий аутологичный эндометрий у 24 женщин постменопаузе [27]. Было установлено, что железистые клетки в отношении рецепторов окрашивались более интенсивно, чем стромальные клетки в обеих тканях, что соответствует результатам других исследований [28]. Разницы в экспрессии гормональных рецепторов в обеих тканях не было выявлено. С другой стороны, они выявили, что стромальные клетки полипов окрашивались более слабо, чем стромальные клетки окружающего эндометрия. Более того, они выявили значительно высокую экспрессию РЭ в сравнении с РП в стромальных клетках [27].
Одним из основных источников эстрогенов у женщин в постменопаузе может служить жировая ткань, что может подтверждаться наличием корреляции между повышенной массой тела, жировой тканью и высоким уровнем эстрогенов, описанной во многих ранних исследованиях [29]. Кроме того, Reslova и Tosner выявили, что пациенты с ПЭ имеют более высокий индекс массы тела (ИМТ) [30]. Belisario и соавт. установили связь ИМТ и экспрессии РЭ и РП в железистых и стромальных клетках ПЭ и эндометрия у женщин в постменопаузе, не применяющих гормональную терапию. Пациенты, включенные в данное исследование, имели средний ИМТ, равный 29,7, что по международным стандартам считается повышенной массой тела [28].
Противоречивые данные получены при другом исследовании, где были сравнены экспрессия гормональных рецепторов в ПЭ и аутологичном эндометрии. Так, Belisario и соавт. выявили более высокую экспрессию РЭ и в железистом эпителии, и в строме полипов эндометрия, в сравнении с эпителием и стромой окружающего эндометрия. Слизистая эндометрия, окружающего полип, была исключительно атрофичной во всех случаях и показала значимо более низкую экспрессию РЭ среди пациенток с более высоким ИМТ. Авторы выдвигают предположение, что в данном случае, возможно, сыграл роль высокий сывороточный уровень эстрогенов, став причиной уменьшенной продукции РЭ в окружающем эндометрии, но не в ПЭ. Это может указывать на автономную, клоновую пролиферацию клеточных элементов полипов, не зависящую от системных эстрогенов. Значимо высокий уровень РЭ в железах полипов может указывать на то, что он являются последствием более высокой пролиферации [28].
Противоречащее заключение сделали А.Н. Рымашевский и соавт., изучившие гормональные и метаболические особенности у женщин с ПЭ и ожирением в постменопаузе. Они выявили, что экспрессия Ki-67 в полипах, пролиферативная активность окружающего эндометрия была достоверно выше по сравнению с контрольными значениями. Кроме того, ими прослеживался повышенный характер пролиферативной активности как в самом полипе, так и в окружающем его эндометрии. Полученные данные свидетельствуют о том, что изменения в ткани полипа синхронизированы с изменениями в окружающем эндометрии и соответственно образование полипа не является автономным процессом, не зависящим от состояния окружающего эндометрия. Среди патогенетических факторов развития полипов эндометрия у женщин в постменопаузе авторы указывают на снижение ФСГ, гиперэстрогению, инсулинорезистентность, развивающуюся на фоне гиперинсулинизма, которые за счет активации факторов роста способствуют повышению пролиферативной активности эндометрия [31].
Сравнению экспрессии рецепторов гормонов в ПЭ и аутологичном эндометрии посвятили свое исследование также Sant’Ana de Almeida и соавт., которые выявили более сильную экспрессию РЭ и РП в железистом эпителии полипов, чем в железистом эпителии аутологичного эндометрия, и более сильную экспрессию РЭ в строме полипов, чем в строме аутологичного эндометрия, что соответствует результатам других исследований. Более высокая экспрессия стероидных рецепторов в железах полипов, чем в аутологичном эндометрии, дает основания предполагать более высокую чувствительность этих структур к стероидным гормонам, что дает возможность их роста на фоне невысокого локального уровня эстрогенов и при атрофичном окружающем эндометрии [9].
Наличие стероидных рецепторов в стромальных клетках необходимо для действия эстрогена и прогестерона. Гипотеза регуляторной роли перигландулярной субпопуляции стромальных клеток, которая, в контакте с базальной мембраной, оказывает влияние на рост и дифференциацию тканей, может объяснить развитие этих структур [32]. В данном исследовании экспрессия рецепторов эстрогена в строме полипов была выше, чем в строме аутологичного эндометрия, таким образом объясняя избыточный аспект желез в полипах и поддерживая идею трофического паракринного взаимодействия между клетками стромы и эпителия, где индукция эпителиальной эстрогенной пролиферации происходит посредством стромальных рецепторов эстрогена [9]. Эти данные подтверждают современную теорию гистогенеза ПЭ из стромы эндометрия [15].
В литературе обсуждаются механизмы автономности роста ПЭ за счет гиперпродукции факторов роста и их рецепторов и дисбаланса между процессами пролиферации и апоптоза. Наличие гиперэкспрессии c-erb 2 в ПЭ в постменопаузе, в совокупности с высоким уровнем пролиферации, выявлены в исследовании Maia и соавт. [33].
Продукция клетками самого полипа факторов роста свидетельствует о возможности его автономного роста и может объяснить сосуществование пролиферирующих полипов с окружающим атрофичным эндометрием. Следует также отметить, что гиперэкспрессия с-erb-2 в ПЭ, но не в окружающем эндометрии может приводить к более высокой чувствительности полипов, к воздействию на их клетки высокого уровня гонадотропинов и низкого уровня эстрогенов, что характерно для женщин в постменопаузе. Авторами также обнаружено, что аденоматозные полипы обладают более высокой экспрессией с-erb2 по сравнению с фиброзно-железистыми полипами.
В литературе отмечается, что дисбаланс между факторами пролиферативного ответа и апоптоза в сторону первого на ограниченном участке, по-видимому, является одним из патогенетических факторов, лежащих в основе полипов эндометрия в репродуктивном возрасте [24]. Однако данный факт в ПЭ у женщин в постменопаузе практически не изучался [25], а приводимые в литературе данные часто противоречивы.
Одним из важных факторов в этом аспекте является Bcl-2. Это протоонкоген, который пролонгирует жизнь клеток, ингибируя апоптоз. Bcl-2 используется в качестве непрямого маркера гибели клетки в ткани [34]. Так, уровень экспрессии Всl-2 обратно пропорционален объему апоптоза в ткани. Экспрессия Bcl-2 характерна для нормального циклического эндометрия. В нормальном пременопаузальном эндометрии апоптоз происходит в течение средней и поздней секреторных фаз и первых двух дней менструации. Недавние исследования также показали, что он интенсивно экспрессируется в гиперпластическом и злокачественном эндометрии [35]. Пременопаузальные ПЭ имеют значительно повышенную экспрессию Bcl-2 и в стромальных и эпителиальных клетках в сравнении с нормальным эндометрием в пролиферативную фазу, что приводит к снижению апоптоза и усилению пролиферации в ткани полипов [24]. С другой стороны, в другом исследовании 87 полипов в пременопаузе Maia и соавт. не выявили разницы в степени интенсивности экспрессии Bcl-2 или проценте окрашенных клеток (и железистых, и стромальных) между полипами и нормальным эндометрием [36]. Единственным маркером пролиферации, который показал значительную разницу между 2 группами, был Ki-67, который был значительно выше в строме полипов у женщин в пременопаузе, что указывает на повышенное деление клеток в строме полипа.
Другая точка зрения на механизмы роста ПЭ базируется на данных об угнетении в них апоптоза, что пролонгирует жизнь клеток и приводит к увеличению полипов в размерах. Предыдущие исследования показали, что относительно окружающего эндометрия в железах и строме ПЭ экспрессия Ki67 ниже, а Bcl-2 выше [24, 37]. Это и привело к появлению гипотезы, что полипы, в сущности, не являются митотически гиперактивными, а развиваются из-за дефекта в механизмах природного контроля апоптоза, приводящего к увеличению продолжительности жизни клеток [24], теория, с которой результаты данного исследования совпадают.
Механизмы роста ПЭ также связаны с гормональной регуляцией. Было показано, что в полипах обеих групп женщин экспрессия РЭ близко коррелировала с экспрессией РП и Ki-67, что является признаком нормального эндометрия. Согласно данным P. McGurgan и соавт., в постменопаузальных ПЭ экспрессия РЭ и РП была значительно выше, чем в пременопаузальных. Этому может быть несколько причин: активация рецепторов из-за низкого уровня эндогенных гормонов или же эти 2 группы полипов имеют разную этиологию и различный уровень экспрессии рецепторов [38].
Это указывает на то, что полипы продолжают сохранять нормальный регуляторный контроль клеточной пролиферации (показано экспрессией Ki-67), признак, который теряется при гиперплазии и злокачественном процессе [39]. В отличие от этого, значительной корреляции между экспрессией гормональных рецепторов и Bcl-2 не выявлено в обеих группах, свойство, которое в норме строго регулируется в функциональном эндометрии [40]. Эти данные также поддерживают гипотезу, что и пре- и пост-менопаузальные полипы развиваются вследствие пониженного клеточного апоптоза, нежели повышенного деления клеток. Однако, исходя из результатов данного исследования, этот механизм, похоже, не является подконтрольным рецепторам прогестерона или эстрогена [38].
Клинической значимостью исследования P. McGurgan является то, что ПЭ, возможно, чувствительны к гормональной среде, они показывают изменения в уровне их рецепторов гормонов в зависимости от менопаузального статуса, что может иметь значение при полипах, подвергнутых действию экзогенных эстрогенов (ЗГТ, тамоксифен). Однако полипы у обеих групп женщин имели одну общую характеристику для объяснения их роста – сниженный апоптоз. Их рост, похоже, выходит из-под обычного эстроген-рецепторного контроля, происходящего в нормальном эндометрии. В силу этого, по-видимому, полипы развиваются по одному механизму (сниженный апоптоз), но в последующем показывают различную экспрессию рецепторов в зависимости от их гормональный среды [38].
Важным является также вопрос о злокачественной трансформации полипов эндометрия. По данным мировых статистик, малигнизации подвергается от 0,18 до 7,1% ПЭ в постменопаузе [10, 11]. A. Antunes Jr. и соавт. исследовали 390 женщин с ПЭ в постменопаузе. Частота рака в ПЭ составила 7,1% и ассоциировалась с кровяными выделениями. Полипы в постменопаузе имели высокую экспрессию СОХ-2, но более высокую в злокачественных полипах, чем в доброкачественных. В экспрессии Ki-67 и Bcl-2 между этими двумя группами полипов разницы не выявлено [41].
О возможности злокачественной трансформации ПЭ в постменопаузе могут свидетельствовать обнаруженные в них молекулярные и/или цитогенетические нарушения [42, 43]. Результаты исследования D. Hileeto и соавт. показали сильную взаимосвязь ПЭ в глубокой постменопаузе с раком эндометрия [42]. G. Giordano и соавт. изучали клинико-патологические проявления злокачественных ПЭ и экспрессию СОХ-2 и ее взаимосвязь с другими факторами, участвующими в неопластической трансформации (Ki-67, p53), чтобы выяснить механизмы канцерогенеза в ПЭ. Ими исследованы 6 случаев рака в полипе (2 серозных, 4 эндометриоидных), выявленных среди 534 ПЭ. При ИГХ-исследовании экспрессия СОХ-2 была повышенной во всех случаях, вне зависимости от степени и стадии развития, гистологического субтипа и глубины инвазии миометрия. Экспрессия р53 и Ki-67 не коррелировала с иммунореактивностью СОХ-2, но эти маркеры были связаны с более тяжелой стадией, степенью и гистологическим подтипом опухоли [44]. Кроме того, все злокачественные ПЭ в данном исследовании характеризовались аномальными кровяными выделениями из половых путей, что совпадает с результатами других исследований [45–48]. Также, в соответствии с результатами других исследователей, самыми частыми подтипами рака были эндометриоидная карцинома и серозная папиллярная карцинома [11, 42, 46, 49].
Возможность развития рака в ПЭ была высказана в исследованиях, изучивших спектр гистологических изменений у женщин с раком молочной железы, получавших терапию тамоксифеном, у которых ПЭ и рак развиваются чаще, чем в общей популяции [45, 46, 48].
Таким образом, обзор литературы по молекулярно-биологическим аспектам патогенеза ПЭ в постменопаузе показал, что данное направление является актуальным, однако многие вопросы остаются нерешенными и противоречивыми: этиология, источники роста, механизмы автономности и злокачественной трансформации.
