Терминология и дефиниции
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) в перименопаузальном возрасте представляет собой актуальную медико-социальную проблему. Изучению проблемы ГЭ посвящено много научных работ, однако до настоящего времени нет единого мнения среди патоморфологов относительно критериев оценки выраженности пролиферативных изменений эндометрия и терминологии, обозначающей формы ГЭ. Патоморфологи, гинекологи и онкологи за рубежом руководствуются в основном классификацией, предложенной в 1994 г. Международным обществом гинекологов-патологов и ВОЗ, основанной на структурных и цитологических изменениях эндометрия, и выделяют гиперплазию без атипии и атипическую гиперплазию [1, 2]. Эксперты ВОЗ указывают на необходимость поиска дополнительных критериев диагноза каждого из 4 морфотипов ГЭ [3].
Mutter с соавт. (2000) предложил выделять эндометриальную гиперплазию и эндометриальную интраэпителиальную неоплазию (endometrial intraepithelial neoplasia (EIN)). ЕН является доброкачественной патологией эндометрия почти без риска развития рака эндометрии, в то время как EIN – это предраковый процесс с высоким риском малигнизации (30%) [4, 5].
EIN при дополнительных генетических повреждениях может трансформироваться в эндометриальную аденокарциному [5]. Диагноз EIN возможен только при наличии 2 признаков – уменьшения стромы менее чем на 45 % и атипии эпителия неопластических желез, и должен сопровождаться заключением «сложная атипическая ГЭ» [5]. По данным исследований EIN предполагает высокий риск развития рака эндометрия, однако для каждого пациента прогноз индивидуален. Определение EIN необходимо для исключения рака эндометрия и необходимости своевременного проведения радикального хирургического лечения [6]. Если ГЭ характеризуется диффузным поражением всего эндомертия, то EIN носит очаговый характер поражения слизистой оболочки матки [7]. В исследовании G.L. Mutter и соавт. и другими исследователями было установлено, что патологические изменения в эндометрии характерные для EIN, могут присутствовать не только при атипической ГЭ по классификации ВОЗ, но и при простой и комплексной ГЭ. Поэтому существует мнение, что атипическую ГЭ и EIN нельзя рассматривать в качестве синонимов [8, 9].
Одним из определяющих факторов нормального функционирования эндометрия являются эпителиально-стромальные взаимоотношения в слизистой оболочке матки. От них зависит метаболизм и иннервация эндометрия, его способность к физиологической репарации в форме реституции, образование рецепторного аппарата эпителия желез [10].
Факторы риска развития гиперпластических и неопластических процессов эндометрия
Риск развития ГЭ, а также и рака эндометрия связан как с ятрогенным влиянием экзогенных эстрогенов, так и с эндогенной гиперэстрогенией. Эстрогены стимулируют деление клеток, увеличивая количество пролиферирующих клеток, то есть эстрогены стимулируют уже запущенные стадии канцерогенеза [11]. Фактором риска пролиферативных изменений эндометрия также является СПКЯ, при котором отмечают хроническую ановуляцию, гиперандрогению, сочетающуюся с инсулинрезистентностью и гиперинсулинемией. Инсулин влияет на стероидогенез в яичниках, стимулируя в них продукцию андрогенов и эстрадиола, а также приводит к увеличению в крови свободных фракций половых стероидов, снижая уровень связывающего их белка. Значение андрогенов в развитии пролиферативных изменений слизистой оболочки матки обсуждают в связи с повышением их концентрации при ГЭ [12].
Немаловажную роль в повышении концентрации эстрогенов и генезе пролиферативных процессов эндометрия играют нейрогуморальные расстройства и нарушения обмена веществ, возникающие в результате сопутствующих экстрагенитальных нарушений.
Ожирение как патологическое состояние, способствующее развитию гипер- и неопластических процессов эндометрия, рассматривается как источник эндогенного образования эстрогенов из андрогенов и как комплекс метаболических сдвигов, создающих потенциальные условия для развития опухолей [13].
Известно, что тиреоидные гормоны модулируют действие эстрогенов на клеточном уровне. Заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся дисбалансом секреции этих гормонов, могут способствовать прогрессированию нарушений гисто- и органогенеза гормонзависимых структур и формированию ГЭ [14].
Надпочечниковые андрогены способны оказывать влияние на гормончувствительные ткани как путем периферической конверсии в эстрон, так и при прямом контакте со стероидными рецепторами эндометрия.
Патогенез гиперпластических и неопластических процессов эндометрия
В патогенезе ГЭ значительную роль отводят нарушениям гормональной рецепции ткани эндометрия. Установлено, что чувствительность слизистой оболочки матки к стероидам регулируют специфические цитоплазматические и ядерные рецепторы. Свободные фракции половых стероидов путем диффузии поступают в гормончувствительную клетку, где взаимодействуют со специфическими лигандсвязывающими доменами рецепторов. Рецептор, активированный лигандом (эстрадиолом, прогестероном), взаимодействует со специфическими участками ДНК в промоторной зоне генов, ответственных за гормональный ответ, что приводит к продукции РНК. Таким образом, гормон модулирует функциональную активность клетки [12, 15].
Нарушение концентрации и чувствительности рецепторов эндометрия к действию половых стероидов и неполноценность циклических превращений, даже при адекватном уровне секреции гормонов, зачастую обусловлено хроническим воспалением и приводит к гиперпластическим процессам эндометрия [16, 17].
В процесс канцерогенеза вовлекаются многочисленные генетические структуры, основными из которых являются три группы генов: онкогены (протоонкогены), гены-супрессоры опухолевого роста (антионкогены) и гены-модуляторы [4].
В работе А. Асатуровой (2011) исследована роль гена супрессора опухолевого роста PTEN в прогнозе гиперпластических процессов эндометрия. Показано, что в случае атипической ГЭ экспрессия PTEN снижена, по сравнению с другими вариантами ГЭ [18]. Достоверные различия в проценте эндометриальных желез, экспрессирующих PTEN и интенсивности его экспрессии позволили рекомендовать данный маркер в качестве одного из основных для верификации ГЭ. Кроме того, была отмечена важная особенность экспрессии PTEN при аденокарциноме эндометрия. В отличие от ГЭ, при которой экспрессия PTEN наблюдается преимущественно в ядрах клеток, при аденокарциноме эндометрия она отмечается в цитоплазме. В случаях, где были диагностированы простая и сложная ГЭ без атипии выявлена высокая экспрессия PTEN [18].
В работе Б.Б. Бантыша (2011) установлено существование двух иммунофенотипов высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы: PTEN-негативная эндометриоидная аденокарцинома, характеризующихся почти полным отсутствием PTEN-позитивных клеток в эпителии желез и строме опухоли, и PTEN-позитивная эндометриоидная аденокарцинома, при которой в новообразовании сохранены эпителиальные и стромальные PTEN-позитивные клетки; это приводит к разному фенотипу эндометриоидной аденокарциномы. Сопоставление содержания PTEN-позитивных клеток в эндометрии при комплексной ГЭ и при PTEN-позитивной эндометриоидной аденокарциноме дало основание полагать, что PTEN-позитивный рак эндометрия может развиваться из атипической ГЭ, минуя EIN [10].
В поиске диагностических критерий развития рака эндометрия, обращает на себя внимание изучение роли онкомаркера эзрина – белка, который принадлежит к семейству трансмембранных гликопротеинов, ответственных за межклеточное взаимодействие между эпителиальными клетками, эпителиальными и стромальными клетками и является маркером развития опухоли, инвазии и метастазирования [19]. В некоторых работах ряд авторов отмечают, что при иммуногистохимическом исследовании эзрин обнаруживается в мембране метастатических раковых клеток, хотя эзрин в основном распределяется в цитоплазме большинства раковых клеток и в некоторых клеток эндометриальной гиперплазии [20]. Эзрин специфически выражен в аденокарциноме и в случаях ГЭ. Экспрессия эзрина значительно выше при атипической гиперплазии по сравнению с нормальным эндометрием, простой и комплексной гиперплазией. Кроме того, экспрессия эзрина в метастатических поражениях по данным ряда исследований выше по сравнению с первичным опухолевым поражением эндометрия [20].
Одним из маркеров диагностики опухолевого процесса является E-кадгерин (эпителиальный кадгерин; кадгерин-1, 1-го типа; CDH1, CD324) – мембранный белок, гликопротеин из семейства кадгеринов, продукт гена CDH1. E-кадгерин вместе с N- и P-кадгеринами относится к 1-му типу кадгеринов, кальций-зависимым белкам клеточной адгезии. Они вовлечены в гомофильные взаимодействия, образуя межклеточные контакты. E-кадгерин вовлечен в механизмы регулировки межклеточной адгезии, клеточной подвижности и пролиферации эпителиальных клеток, имеет потенциальную супрессорную роль в клеточной инвазивности, является лигандом для интегринового рецептора αE/β7. Домен E-кадгерина CTF2 стимулируют неамилоидную деградацию предшественника амилоида-β (APP) и ингибирует образование продуктов C99 и C83 [21, 22]. Поэтому изучение и оценка экспрессии E-кадгерина при гиперпластических и неопластических процессах эндометрия, а также при нормальном состоянии эндометрия являются актуальным. Одной из таких актуальных работ является исследование E. Carico и соавт. (2010), в которой определяли, происходит ли модуляция экспрессии молекул клеточной адгезии при неопластических изменениях эпителия эндометрия [23]. В нормальном эндометрии (пролиферативный, секреторный и атрофический эндометрий) была обнаружена исключительно однородная реактивность Е-кадгерина и α-катенина; в отобранных биопсийных материалах в случае простой ГЭ обнаружены одинаково позитивные Е-кадгерин и α-катенин, тогда как в отобранных образцах атипической ГЭ не было найдено доказательств гомогенной экспрессии Е-кадгерина или α-катенина; при аденокарциноме экспрессия гомогенного Е-кадгерина не выявлена. На основании этого исследования можно судить, что молекулы клеточной адгезии, такие как α-катенин и Е-кадгерин, могут быть важными маркерами диагностики опухолевого процесса. Изменения в клеточной адгезии являются одними из отличительных характеристик злокачественной опухоли, включая нарушения в экспрессии и распределении молекул адгезии [23, 24]. Снижение экспрессии Е-кадгерина, белка, необходимого для создания межклеточных контактов, было обнаружено в значительной степени в опухолевых процессах различного эпителиального происхождения [25]. Комплекс E-катгерин и b-катенин играет важную роль в клеточной адгезии эпителиальной клетки и в архитектонике ткани. Однако экспрессия и корреляция E-катгерина и b-катенина в нормальных и злокачественных тканях эндометрия недостаточно понятна [26].
Исследована аберрантная экспрессия b-катенина в случаях рака эндометрия. В нормальном эндометрии экспрессия комплекса E-катгерина и цитоплазматического b-катенина в железистых клетках преобладала в пролиферативной фазе и уменьшалась в секреторной фазе. А в случаях рака эндометрия экспрессия E-катгерина и цитоплазматического b-катенина уменьшилась по сравнению с показателями экспрессии в железистых клетках нормального эндометрия. Экспрессия комплекса E-катгерина и цитоплазматического b-катенина была склонна к уменьшению при гистологически высокодифференцированных опухолях по сравнению с низкодифференцированными опухолями. Экспрессия b-катенина наблюдалась в ядре железистых клеток в позднюю пролиферативную и раннюю секреторную фазу, так же как при высокодифференцированном раке эндометрия [26].
Интересен тот факт, что экспрессия ядерного b-катенина была связана с потерей E-катгерина в нормальных и раковых клетках, что указывает на обратную корреляционную зависимость между опухолевыми маркерами. На основании цикличности экспрессия E-катгерина и b-катенина в нормальном эндометрии можно предположить, что адгезивный комплекс может принимать участие в сохранении архитектоники эндометрия. Кроме того, выявление ядерного b-катенина связано с потерей экспрессии E-катгерина, что может быть связано с началом агрессивного роста, особенно в высокодифференцированных опухолях [26].
Данное исследование продемонстрировало, что цитоплазматическая экспрессия E-катгерина в железистых клетках эндометрия происходила главным образом в пролиферативной фазе и уменьшалась в секреторную фазу. Кроме того, экспрессия E-катгерина наблюдалась и в функциональном и в базальном слое, с преобладанием в базальном слое. Экспрессия цитоплазматического b-катенина в железистых клетках больше выявлялась в пролиферативную фазу по сравнению с секреторной фазой. Сниженная экспрессия цитоплазматического b-катенина и экспрессия E-катгерина при высокодифференцированных опухолях предполагает, что межклеточные связи раковых клеток менее прочны, что предопределяет плохой прогноз. Напротив, экспрессия ядерного b-катенина имеет тенденцию к увеличению в гистологически высокодифференцированных опухолях [26].
На сегодняшний день актуально изучение гепатоцитарного фактора роста (HGF) при ГЭ. В исследовании Y. Yoshizawa, Y. Yamada (2011) показано, что HGF играет большую роль в регуляции восстановления ткани и участвует в этом процессе благодаря своим антиапоптотическим и пролиферативным свойствам [27]. В этом исследовании было показано, что цитооксигеназа-2 является активаторным ферментом в биосинтезе простагландинов, и играет важную роль в активации роста клеток. Отмечено, что HGF значительно подавляет аноикоз, возможно, посредством положительной регуляции экспрессии COX-2 в линии раковых клеток эндометрия RL95-2. Полученные данные позволяют предположить, что HGF обладает хемотаксическими свойствами и антиапоптотическим действием и вызывает клеточную инфильтрацию через PI3K/Akt путь. HGF также повышает экспрессию гена СОХ 2 в раковых клетках эндометрия [27].
S. Wagatsuma, R. Konno (1998) провели исследование с целью оценки значения HGF и c-Met в прогнозировании рака эндометрия. Для оценки ангиогенеза опухоли в микрососудах в пределах первичного рака эндометрия определялся фактор Виллебранда (VWF) с помощью иммуногистохимического окрашивания эндотелиальных клеток. В самых интенсивных участках неоваскуляризации подсчитаны микрососуды. HGF и c-Met были определены с помощью специфических антител. Ангиогенез опухоли, экспрессия HGF и c-Met коррелировали с прогрессированием эндометриальной карциномы. Большее количество микрососудов, повышенный уровень экспрессии c-Met коррелировали с наличием III и IV клинической стадии заболевания и более коротким сроком жизни пациентов, а гистологически соответствовали III степени с поражением лимфатических узлов. Связь между экспрессией HGF и III и IV клинической стадией была установлена с помощью полуколичественного анализа [28].
Хотя HGF влияет на прогрессирование рака эндометрия, его экспрессия в раковых клетках незначительная, тем самым можно предположить, что HGF в основном выступает в качестве паракринного фактора в случае рака эндометрия.
K. Nakamura, A. Hongo и соавт. [29] в своей работе исследовали биологические функции ингибиторов активатора фактора роста гепатоцита (HAI-1 и HAI-2), используя KLE и HEC-251 линии раковых клеток эндометрия. Установлено, что HAI-1 и HAI-2 могут подавлять пролиферацию клеток, миграцию и клеточную инвазию путем инактивации фермента матриптазы и экспрессии гепсина. Уровни HAI-1 и экспрессия HAI-2 были значительно понижены в образцах рака эндометрия по сравнению с образцами здоровых тканей эндометрия. Пониженная экспрессия HAI-1 и HAI-2 были важнейшими показателями для плохого прогноза по сравнению с высокими уровнями экспрессии HAI-1 и HAI-2 в здоровых тканях эндометрия. Эти результаты показывают, что HAI-1 и HAI-2 можно рассматривать в качестве благоприятных маркеров прогноза для рака эндометрия [29].
Эпигенетические перестройки
В процессе канцерогенеза важную роль играют эпигенетические перестройки: метилирование генов, ацитилирование белков и микро-РНК (miRNA). Во многих исследованиях отмечено участие аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста, таких как CDH1, Р21, WAF1 и особенно CD44 в развитии ГЭ [30]. CD44 принадлежит к семейству трансмембранных гликопротеинов, ответственных за межклеточное взаимодействие между эпителиальными клетками, эпителиальными и стромальными клетками, и является рецептором гиалуроновой кислоты [31, 32]. Отсутствие экспрессии в результате метилирования гена CD44 часто обнаруживается в различных типах злокачественных опухолей на самых ранних стадиях канцерогенеза. Гиперметилирование CD44 выявлено при локализованном и метастатическом раке предстательной железы, независимо от стадии и степени дифференцировки, а также при раке молочной железы [33], нейробластоме и различных вариантах лимфом [34]. Отсутствие метилирования CDH1 в том числе в случаях атипической ГЭ, а также связи между снижением экспрессии Е-кадгерина и развитием инвазивных форм аденокарциномы эндометрия описаны в литературе [35, 36].
Немаловажное участие в опухолевом процессе принимает miRNA, относящиеся к посттранскрипционным ингибиторам регуляции экспрессии генов, которые непосредственно связываются с комплементарными miRNA и являются ключевыми факторами, определяющими прогрессирование рака [37]. В некоторых исследованиях показана роль miRNA-503 генов опухолевых супрессоров в развитии эндометриальной аденокарциномы. Уровень экспрессии miRNA-503 снижен при сложной атипической ГЭ и аденокарциноме по сравнению с нормальным эндометрием. Относительно высокий уровень miRNA-503 в тканях рака эндометрия указывает на более длительное время выживания пациентов с аденокарциномой. miRNA-503 играет роль опухолевого супрессора, направляя клеточное кодирование цикл-связанного онкогена – циклина D1 (CCND1). Неправильная супрессия miRNA-503 приводит к увеличению уровня CCND1, который может способствовать развитию канцерогенеза и прогрессированию аденокарциномы [37].
Методы лечения
Несмотря на совершенствование методов диагностики, остаются спорными вопросы выбора метода лечения ГЭ у женщин перименопаузального периода, так как в этом возрасте имеются сочетанные гинекологические заболевания и увеличивается частота экстрагенитальной патологии. Все эти факторы могут являться как причиной высокого процента неэффективности гормональной терапии и рецидива ГЭ, так и противопоказанием к назначению гормонов [38–40].
Гормональная терапия в перименопаузе предполагает применение препаратов, подавляющих продукцию эстрогенов и митотическую активность эндометриальных клеток: прогестагены (производные норстероидов и прогестерона), стероидные антиандрогены, антигонадотропины и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона [38]. Выбор типа и режима терапии определяется формой ГЭ, возрастом пациентки, клинико-патогенетическим вариантом ГЭ, характером течения заболевания (количеством рецидивов), наличием пролиферативного процесса в миометрии (миома матки, аденомиоз); сопутствующей экстрагенитальной патологией [38, 40].
Ожирение играет важную роль в патогенезе ГЭ как источник внегонадной конверсии андрогенов в эстрогены. В зависимости от степени ожирения также возможно применение медикаментозной коррекции массы тела препаратами центрального действия (сибутрамин – 10–15 мг/сут) и периферического действия («ксеникал» – 120 мг) [13].
Независимо от метаболических особенностей и морфофункционального состояния яичников для лечения больных с ГЭ можно использовать агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (диферелин, золадекс и др.) [12, 38]. Профилактически, с целью устранения отрицательного действия гормональных препаратов на гемореологические свойства крови и гепатобилиарную систему пациенткам, получающим гормональное лечение, показаны дезагреганты, гепатопротекторы и иммуномодуляторы. Несмотря на прогресс современной фармакологии, достаточно часто встречаются случаи резистентности к гормональной терапии, неполного или временного эффекта от лечения, возникновения рецидивов. Так, частота рецидивов ГЭ после гормонального лечения остается достаточно высокой и колеблется от 2,5 до 58% [41]. Частые выскабливания матки могут привести к локальному повреждению рецепторного аппарата эндометрия и, как следствие, ухудшению результатов гормональной терапии [16]. Высокая степень пролиферативной активности коррелирует с неэффективностью лечения, более частыми рецидивами и прогрессированием патологического процесса. В связи с отсутствием точных представлений об этиологии ГЭ и, в ряде случаев, наличии противопоказаний и непреодолимых побочных эффектов гормональной терапии многие авторы указывают на целесообразность расширения показаний к радикальному хирургическому лечению ГЭ, особенно у женщин старше 45 лет [6, 39, 42]. Известно, что объем радикального хирургического вмешательства определяется морфологической формой ГЭ, наличием сопутствующей патологии внутренних половых органов. К возможным вариантам радикальной операции относят экстирпацию матки без придатков и с придатками.
Гистерэктомия является операцией выбора у больных с рецидивирующими ГЭ после консервативной терапии, морфологически верифицированным предраком эндометрия в сочетании с факторами риска малигнизации, сочетанной патологией внутренних половых органов у женщин перименопаузального возраста [12, 42]. Противопоказанием для выполнения радикальной операции служат соматические заболевания, значительно повышающие риск анестезиологического пособия и послеоперационных осложнений [30]. В таких ситуациях, а также в случаях наличия противопоказаний к гормональной терапии у женщин перименопузального возраста, возможно проведение деструкции эндометрия с помощью различных физических и химических факторов [43].
Аблация эндометрия с хорошими результатами стала использоваться у больных с ГЭ без атипии [44]. Многочисленными исследованиями были продемонстрированы преимущества и высокая эффективность этих методов лечения. Однако при лазерной аблации отсутствует материал для последующего морфологического исследования, что нежелательно в связи с описанными фактами обнаружения аденокарциномы после резектоскопической аблации по данным гистологического исследования резецированных участков слизистой оболочки матки [45]. Современная литература переполнена описаниями минимально инвазивных процедур по аблации эндометрия, призванных заменить традиционные методы гистероскопической аблации эндометрия [46].
Таким образом, в настоящее время имеется несколько альтернативных методов лечения ГЭ у пациенток периода перименопаузы. Необходимы четкие критерии, определяющие риск рецидивирования и малигнизации ГЭ, которые позволят оценить необходимость своевременного выполнения радикального оперативного лечения. Диагностика различных форм ГЭ может представлять определенные сложности. Так, в случае атипической гиперплазии в 50% и более имеются разночтения, в соскобе исследуется функциональный слой, в то время как злокачественные трансформации происходят преимущественно в базальном слое. Имеются клинические данные, подтверждающие, что при морфологическом диагнозе комплексной гиперплазии с атипией по функциональному слою в базальном слое обнаруживается аденокарцинома при гистерэктомии.
Дальнейшее исследование маркеров опухолевого процесса, таких как ген супрессора PTEN, молекулы клеточной адгезии – эзрин, E-катгерин, β-катенин, гепатоцитарный фактор роста, маркер пролиферации Ki-67 важно для понимания механизмов патогенеза и прогнозирования развития гиперпластических и неопластических процессов, а также раковых заболеваний эндометрия.
