Анализ генетических факторов риска развития гиперплазии эндометрия у женщин с избыточной массой тела и ожирением
Чурносов В.И., Пономаренко И.В., Пономаренко М.С., Чурносов М.И.
Цель: Изучить ассоциации однонуклеотидных вариантов генов (ОНВГ), связанных с содержанием половых гормонов в организме, с возникновением гиперплазии эндометрия (ГЭ) у женщин с избыточной массой тела и ожирением.
Методы и методы: В исследование включено 727 женщин с индексом массы тела (ИМТ)
≥25 кг/м2, в том числе 324 больных с простой ГЭ (железистая/железисто-кистозная формы) и 403 – контроля. Выполнено молекулярно-генетическое исследование четырех ОНВГ (NC_000012.12 (ANO2):g.5902324C>A (rs117585797), NC_000016.10 (CHD9):g.52913718A>C (rs117145500), NC_000011.10 (FSHB):g.30193714T>A (rs11031002), NC_000011.9 (SLC22A24):g.62915346C>A (rs112295236)), связанных с уровнем половых гормонов в организме, согласно данным ранее выполненных полногеномных исследований (GWAS). Ассоциации ОНВГ с ГЭ изучались методом логистической регрессии.
Результаты: Выявлена ассоциация ОНВГ rs11031002 T>A FSHB с ГЭ в трех генетических моделях (при р=0,001 и рperm =0,001): OR=0,45, 95% СI 0,31–0,66 (аллельная модель); OR=0,44, 95% СI 0,30–0,64 (аддитивная); OR=0,45, 95% СI 0,30–0,66 (доминантная). Минорный аллель А ОНВГ rs11031002 T>A FSHB имеет протективное значение при развитии заболевания (OR<1). ОНВГ rs11031002 T>A FSHB и пять полиморфных локусов (rs11031005,rs11031006,rs11031010,rs74485684,rs10835638), находящихся с ним в неравновесии по сцеплению, проявляют выраженную функциональность (влияют на взаимодействие промотора гена FSHB с 38 транскрипционными факторами и уровень транскрипции гена ARL14EP в подкожной жировой ткани).
Заключение: ОНВГ rs11031002 T>A FSHB ассоциирован с возникновением ГЭ у женщин с избыточной массой тела и ожирением.
Вклад авторов: Чурносов В.И. – поиск и анализ литературы, обобщение данных, написание текста рукописи; Пономаренко И.В. – разработка концепции статьи, редактирование текста рукописи; Пономаренко М.С. – статистическая обработка данных; Чурносов М.И. – рецензирование, финальное редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 25-25-00034,
https://rscf.ru/project/25-25-00034/.
Одобрение этического комитета: Исследование было одобрено этическим комитетом НИУ БелГУ.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Чурносов В.И., Пономаренко И.В., Пономаренко М.С., Чурносов М.И. Анализ генетических факторов риска развития гиперплазии эндометрия у женщин с избыточной массой тела и ожирением.
Акушерство и гинекология. 2025; 5: 58-65
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.39
Ключевые слова
Список литературы
- Cree I.A., White V.A., Indave B.I., Lokuhetty D. Revising the WHO classification: female genital tract tumours. Histopathology. 2020; 76(1): 151-6. https://dx.doi.org/10.1111/his.13977
- Reed S.D., Newton K.M., Clinton W.L., Epplein M., Garcia R., Allison K. et al. Incidence of endometrial hyperplasia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009; 200(6): 678.e1-678.e6786. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2009.02.032
- Протасова А.Э., Адамян Л.В., Собивчак М.С., Цыпурдеева А.А. Эндометриальная гиперплазия: современные концепции этиопатогенеза. Проблемы репродукции. 2023; 29(4): 75-80.
- Думановская М.Р., Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Асатурова А.В. Гиперплазия эндометрия: поиск оптимальных решений и стратегий. Акушерство и гинекология. 2021; 4: 23-31.
- Подзолкова Н.М., Коренная В.В. Современные представления об этиологии, патогенезе и принципах лечения гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2021; 8: 192-9.
- Sanderson P.A., Critchley H.O., Williams A.R., Arends M.J., Saunders P.T. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum. Reprod. Update. 2017; 23(2): 232-54. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmw042
- Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M., Dwivedi A., Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J. Gynecol. Oncol. 2016; 27(1): e8. https://dx.doi.org/10.3802/jgo.2016.27.e8
- Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска, полиморфизм генов-кандидатов. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 13-8.
- Габидуллина Р.И., Смирнова Г.А., Нухбала Ф.Р., Валеева Е.В., Орлова Ю.И., Шакиров А.А. Гиперпластические процессы эндометрия: современная тактика ведения пациенток. Гинекология. 2019; 21(6): 53-8.
- Nees L.K., Heublein S., Steinmacher S., Juhasz-Böss I., Brucker S., Tempfer C.B. et al. Endometrial hyperplasia as a risk factor of endometrial cancer. Arch. Gynecol. Obstet. 2022; 306(2): 407-21. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-021-06380-5
- Wise M.R., Gill P., Lensen S., Thompson J.M., Farquhar C.M. Body mass index trumps age in decision for endometrial biopsy: cohort study of symptomatic premenopausal women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215(5): 598.e1-598.e8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2016.06.006
- Alsudairi H.N., Alrasheed A.T., Dvornyk V. Estrogens and uterine fibroids: an integrated view. Research Results in Biomedicine. 2021; 7(2): 156-63. https://dx.doi.org/10.18413/2658-6533-2021-7-2-0-6
- Ponomarenko M.S., Reshetnikov E.A., Churnosova M.M., Reshetnikova Y.N., Churnosov V.I., Ponomarenko I.V. Comorbidity and syntropy of benign proliferative diseases of the female reproductive system: non-genetic, genetic, and epigenetic factors (review). Research Results in Biomedicine. 2023; 9(4): 544-56. https://dx.doi.org/10.18413/2658- 6533-2023-9-4-0-9
- Demakova N.A., Altuchova O.B., Orlova V.S., Pachomov S.P., Krikun E.N. Associations of cytokines genetic polymorphisms with development of endometrial hyperplasia. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical. 2014; 5(5): 1041-5.
- van der Putten L.J.M., van Hoof R., Tops B.B.J., Snijders M.P.L.M., van den Berg-van Erp S.H., van der Wurff A.A.M. et al. Molecular profiles of benign and (pre)malignant endometrial lesions. Carcinogenesis. 2017; 38(3): 329-35. https://dx.doi.org/10.1093/carcin/bgx008
- Altuchova O.B., Demakova N.A., Koneva O.A., Pachomov S.P., Orlova V.S., Golovchenko O.V. Genetic factors of uterine hyperplastic processes. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical. 2014; 6(5): 1397-400.
- Демакова Н.А. Молекулярно-генетические характеристики пациенток с гиперплазией и полипами эндометрия. Научный результат. Медицина и фармация. 2018; 4(2): 26-39.
- Ivanova T.I., Krikunova L.I., Ryabchenko N.I., Mkrtchyan L.S., Khorokhorina V.A., Salnikova L.E. Association of the apolipoprotein E 2 allele with concurrent occurrence of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma. Oxid. Med. Cell. Longev. 2015; 2015: 593658. https://dx.doi.org/10.1155/2015/593658
- Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019; 4: 66-72.
- Фаткуллин И.Ф., Габидуллина Р.И., Смирнова Г.А., Нухбала Ф.Р., Валеева Е.В., Орлова Ю.И., Шакиров А.А. Ассоциация полиморфизма RS2414098 гена CYP19A1 с риском развития гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2020; 2: 125-30.
- Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A., Sorokina I., Yermachenko A., Dvornyk V. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with endometrial hyperplasia. Gene. 2020; 757: 144933. https://dx.doi.org/10.1016/j.gene.2020.144933
- Ruth K.S., Campbell P.J., Chew S., Lim E.M., Hadlow N., Stuckey B.G. et al. Genome-wide association study with 1000 genomes imputation identifies signals for nine sex hormone-related phenotypes. Eur. J. Hum. Genet. 2016; 24: 284-90. https://dx.doi.org/10.1038/ejhg.2015.102
- Ruth K.S., Day F.R., Tyrrell J., Thompson D.J., Wood A.R., Mahajan A. et al. Using human genetics to understand the disease impacts of testosterone in men and women. Nat. Med. 2020; 26(2): 252-8. https://dx.doi.org/10.1038/s41591-020-0751-5
- Gudjonsson A., Gudmundsdottir V., Axelsson G.T., Gudmundsson E.F., Jonsson B.G., Launer L.J. et al. A genome-wide association study of serum proteins reveals shared loci with common diseases. Nat. Commun. 2022; 13(1): 480. https://dx.doi.org/10.1038/s41467-021-27850-z
- Пономарева Т.А. Генетические варианты глобулина, связывающего половые гормоны, и гормональный профиль больных генитальным эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2025; 11(1): 75-90.
- Purcell S., Neale B., Todd-Brown K., Thomas L., Ferreira M.A., Bender D. et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am. J. Hum. Genet. 2007; 81(3): 559-75. https://dx.doi.org/10.1086/519795
- Che R., Jack J.R., Motsinger-Reif A.A., Brown C.C. An adaptive permutation approach for genome-wide association study: evaluation and recommendations for use. BioData Min. 2014; 7: 9. https://dx.doi.org/10.1186/1756-0381-7-9
- Пасенов К.Н. Особенности ассоциаций SHBG-связанных генов с раком молочной железы у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности и мутаций в генах BRCA1/CHEK2. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024; 10(1): 69-88.
- Yarosh S.L., Kokhtenko E.V., Churnosov M.I., Solodilova M.A., Polonikov A.V. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Andrologia. 2015; 47(9): 980-6. https://dx.doi.org/10.1111/and.12367
- Ward L.D., Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Res. 2016; 44(D1): D877-81. https://dx.doi.org/10.1093/nar/gkv1340
- GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020; 369(6509): 1318-30. https://dx.doi.org/10.1126/science.aaz1776
- McGrath I.M., Mortlock S., Montgomery G.W. Genetic regulation of physiological reproductive lifespan and female fertility. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(5): 2556. https://dx.doi.org/10.3390/ijms22052556
- Burger H.G., Hale G.E., Dennerstein L., Robertson D.M. Cycle and hormone changes during perimenopause: the key role of ovarian function. Menopause. 2008; 15(4 Pt 1): 603-12. https://dx.doi.org/10.1097/gme.0b013e318174ea4d
- Hambridge H.L., Mumford S.L., Mattison D.R., Ye A., Pollack A.Z., Bloom M.S. et al. The influence of sporadic anovulation on hormone levels in ovulatory cycles. Hum. Reprod. 2013; 28(6): 1687-94. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/det090
- Ruth K.S., Beaumont R.N., Tyrrell J., Jones S.E., Tuke M.A., Yaghootkar H. et al. Genetic evidence that lower circulating FSH levels lengthen menstrual cycle, increase age at menopause and impact female reproductive health. Hum. Reprod. 2016; 31(2): 473-81. https://doi.org/10.1093/humrep/dev318
- Hayes M.G., Urbanek M., Ehrmann D.A., Armstrong L.L., Lee J.Y., Sisk R. et al.; Reproductive Medicine Network. Genome-wide association of polycystic ovary syndrome implicates alterations in gonadotropin secretion in European ancestry populations. Nat. Commun. 2015; 6: 7502. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms8502
- Mbarek H., van de Weijer M.P., van der Zee M.D., Ip H.F., Beck J.J., Abdellaoui A. et al. Biological insights into multiple birth: genetic findings from UK Biobank. Eur. J. Hum. Genet. 2019; 27(6): 970-9. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-019-0355-z
- Pietzner M., Wheeler E., Carrasco-Zanini J., Cortes A., Koprulu M., Wörheide M.A. et al. Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases. Science. 2021; 374(6569): eabj1541. https://dx.doi.org/10.1126/science.abj1541
- Bianco B., Loureiro F.A., Trevisan C.M., Peluso C., Christofolini D.M., Montagna E. et al. Effects of FSHR and FSHB variants on hormonal profile and reproductive outcomes of infertile women with endometriosis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021; 12: 616. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2021.760616
- Rull K., Grigorova M., Ehrenberg A., Vaas P., Sekavin A., Nõmmemees D. et al. FSHB -211 G>T is a major genetic modulator of reproductive physiology and health in childbearing age women. Hum. Reprod. 2018; 33(5): 954-66. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dey057
- Trevisan C.M., de Oliveira R., Christofolini D.M., Barbosa C.P., Bianco B. Effects of a polymorphism in the promoter region of the follicle-stimulating hormone subunit beta (FSHB) gene on female reproductive outcomes. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2019; 23(1): 39-44. https://dx.doi.org/10.1089/gtmb.2018.0182
- Schubert M., Pérez Lanuza L., Wöste M., Dugas M., Carmona F.D., Palomino-Morales R.J. et al. A GWAS in idiopathic/unexplained infertile men detects a genomic region determining follicle-stimulating hormone levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022; 107(8): 2350-61. https://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgac165
- Tian Y., Zhao H., Chen H., Peng Y., Cui L., Du Y. et al. Variants in FSHB are associated with polycystic ovary syndrome and luteinizing hormone level in han chinese women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101(5): 2178-84. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-3776
- Saxena R., Bjonnes A.C., Georgopoulos N.A., Koika V., Panidis D., Welt C.K. Gene variants associated with age at menopause are also associated with polycystic ovary syndrome, gonadotrophins and ovarian volume. Hum. Reprod. 2015; 30(7): 1697-703. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dev110
Поступила 19.02.2025
Принята в печать 30.04.2025
Об авторах / Для корреспонденции
Чурносов Владимир Иванович, аспирант кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85, +7(4722)30-13-83, vladimirchurnosov@rambler.ru, https://orcid.org/0009-0007-8519-4594Пономаренко Ирина Васильевна, д.м.н, профессор кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85, +7(4722)30-13-83, ponomarenko_i@bsuedu.ru, https://orcid.org/0000-0002-5652-0166
Пономаренко Марина Сергеевна, аспирант кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85, +7(4722)30-13-83, ponomarenkomc@yandex.ru, https://orcid.org/0009-0009-0312-0829
Чурносов Михаил Иванович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85, +7(4722)30-13-83, churnosov@bsuedu.ru,
https://orcid.org/0000-0003-1254-6134
Автор, ответственный за переписку: Ирина Васильевна Пономаренко, ponomarenko_i@bsuedu.ru