Исходы второй половины беременности у пациенток с привычным выкидышем в анамнезе (результаты многоцентрового исследования ТРИСТАН-2)

Одной из актуальных проблем современного здравоохранения является охрана здоровья матери и ребен-ка [1]. При этом, несмотря на значительные достижения репродуктивной медицины в лечении невынашивания беременности, привычный выкидыш продолжает оставаться серьезной социальной проблемой [2]. Привычный выкидыш составляет до 20% в структуре невынашивания беременности в целом. После двух предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности существенно возрастает по сравнению с риском потери первой беременности и составляет 36–38%. Таким образом, учитывая возрастающий с увеличением числа неудач риск потери беременности, большинство специалистов, занимающихся проблемой невынашивания, в настоящее время приходят к выводу, что достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести супружескую пару к категории привычного выкидыша с последующим обязательным обследованием и комплексом мер по подготовке к беременности [3]. У больных с привычным выкидышем недостаточность лютеиновой фазы выявляют до 60% случаев. Этот факт обуславливает необходимость назначения прогестерона таким пациентам с прегравидарного этапа, что подтверждено рядом зарубежных и российских исследований [4, 5], в частности исследованием ТРИСТАН-1, где была доказана эффективность и безопасность применения микронизированного прогестерона (препарата утрожестан) при привычном выкидыше во время прегравидарной подготовки и в течение беременности до 22 недель 0 дней гестации [6].

Применение же прогестерона после клинического подтверждения беременности (после 8 недель 0 дней беременности), к сожалению, менее эффективно, что также подтверждают результаты международного исследования PROMISE [7].

Большинство научных работ по привычному выкидышу в настоящее время сосредоточены на причинах, прогнозах и лечении данного заболевания на прегравидарном этапе и ранних сроках беременности. Однако эта группа пациентов также подвержена более высокому риску возникновения акушерских осложнений в течение второй половины гестации таких, как преждевременные роды, преэклампсия, задержка и аномалии развития плода, placenta accrete [8]. Следовательно, дородовая медицинская помощь таким пациентам должна осуществляться с целью предотвращения этих осложнений. До сих пор остается неясным, связаны ли эти поздние акушерские осложнения со специфическими патологическими состояниями, такими как антифосфолипидный синдром или наследственные тромбофилии, часто являющиеся причиной привычного выкидыша.

Безусловно, пациентки с привычным выкидышем находятся в группе риска по преждевременным родам и требуют особого медицинского внимания. Анализ результатов ряда исследований показал, что относительный риск преждевременных родов возрастает почти в 2 раза в группе женщин с привычным выкидышем, ОР=1,74 (95% ДИ 1,38–2,19) [8]. Была выявлена статистически значимая корреляция между этими двумя патологическими состояниями [9–11]. Это, конечно же, является причиной увеличения риска перинатальной заболеваемости и смертности в популяции таких пациентов, ОР=1,22 (95% ДИ 1,02–1,46) [9, 10, 12]. Таким образом, имеющиеся в настоящее время научные данные свидетельствуют о достоверно худшем акушерском и неонатальном исходе беременности у женщин с привычным выкидышем [8].

Преждевременные роды являются существенной комплексной медико-социальной проблемой в России и мире, связанной с решением задач по улучшению качества последующей жизни детей, родившихся недоношенными, и сопряженными материально-экономическими затратами. Тяжесть осложнений, связанных с недоношенностью, обратно пропорциональна гестационному сроку преждевременных родов [13]. В связи с этим в настоящее время наиболее актуальными становятся вопросы медикаментозной профилактики преждевременных родов, особенно очень ранних (до 28 недель) и ранних (28–30+6 недель) преждевременных родов. Очевидно, что ее эффективность зависит в первую очередь от корректного выбора контингента беременных. Таким образом, беременные женщины с привычным выкидышем, составляют группу повышенного риска по преждевременным родам, требуют повышенной диагностической настороженности со стороны врача и своевременного применения эффективных терапевтических мер. Данный вопрос является одним из наиболее обсуждаемых в научном мире и представляет собой огромный интерес.

Для получения новых данных в отношении применения микронизированного прогестерона в рутинной клинической практике с целью профилактики преждевременных родов в группе пациентов с привычным выкидышем было проведено многоцентровое наблюдательное исследование ТРИСТАН-2 (наблюдение за пациентками во второй половине беременности, с 22 недель), что является непосредственным продолжением наблюдения за пациентами исследования ТРИСТАН-1 (наблюдение в первой половине беременности).

Цель данного исследования – оценить акушерские и неонатальные исходы второй половины беременности (с 22 недель) у женщин с привычным выкидышем, получавших и не получавших прегравидарную подготовку и терапию микронизированным прогестероном (лекарственным препаратом утрожестан) в рамках многоцентрового исследования ТРИСТАН-2.

Материал и методы исследования

В рамках многоцентрового наблюдательного исследования ТРИСТАН-2 были включены 743 беременные женщины 30,6±0,1 года на сроке беременности 22–24 недели с диагнозом привычный выкидыш (2 и более последовательных прерываний беременности в анамнезе). Все пациентки, включенные в данное исследование ТРИСТАН-2, принимали до этого участие в исследовании ТРИСТАН-1 (исследование ТРИСТАН-2 является продолжением наблюдения за пациентками исследования ТРИСТАН-1). Из них 369 пациенток группы 1 получали прегравидарную подготовку микронизированным прогестероном до зачатия в лютеиновой фазе менструального цикла и в течение первой половины беременности (интравагинально 200–400 мг/ сут), 374 беременных группы 2 начали прием препарата микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения наступления беременности и в течение первой половины беременности (интравагинально 200–400 мг/сут). Все пациентки исследования получали терапию микронизированным прогестероном во второй половине беременности (интравагинально 200–400 мг/сут) при наличии соответствующих показаний, описанных в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата утрожестан. Наблюдение за пациентами велось в 31 исследовательском центре России.

Критериями включения в исследование служили: пациентки, завершившие участие в исследовании ТРИСТАН-1, с диагнозом привычный выкидыш (имеющие в анамнезе 2 и более самопроизвольных выкидыша), в возрасте от 18 до 35 лет (включительно), с прогрессирующей маточной беременностью на момент включения в исследование (с 22 недель 0 дней до 24 недель 0 дней беременности) наступившей на фоне или без прегравидарной подготовки препаратом микронизированного прогестерона спонтанно; информированное согласие пациентки на участие в исследовании. Решение врача о необходимости назначения пациентке препарата микронизированного прогестерона согласно утвержденной инструкции, а также о тактике дальнейшего ведения беременности принималось до включения пациентки в исследование и независимо от него.

Критерии исключения были следующими: применение любых гестагенов (за исключением препарата утрожестан) во время настоящей беременности; пациентки, ранее включенные в данное исследование, но выбывшие из исследования по какой-либо причине; любые клинические состояния, которые, по мнению врача-исследователя, затруднят трактовку результатов наблюдения; противопоказания к применению препарата утрожестан, перечисленные в инструкции.

Наблюдение за пациентками обеих групп проводилось во второй половине беременности с 22–24 недель до выписки из стационара после родов. Каждая пациентка проходила 3 последовательных визита исследования: Визит 1 (включение в исследование ТРИСТАН-2), Визит 2 (в 32–33 полных недель беременности) и Визит 3 (в день выписки из стационара после родов). В ходе исследования оценивались данные относительно течения текущей беременности и ее исходов: срок беременности на момент родов, неонатальные исходы, применение дополнительных лекарственных средств, осложнения и госпитализации в течение беременности, нежелательные явления со стороны матери и/или плода/ребенка, возникающие в течение всего периода наблюдения. Все выполняемые медицинские процедуры в рамках проведения исследования являлись рутинными, используемыми в повседневной клинической практике, что определило неинтервенционный (наблюдательный) характер исследования.

Первичной конечной точкой (на основании которой оценивалась эффективность проводимой терапии) была частота преждевременных родов до 34 полных недель беременности. Безопасность оценивалась по анализу всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), начиная с момента подписания участницей исследования информированного согласия до момента окончания участия в исследовании.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием программ IBM SPSS 23 и MS Excel 2016. Демографические данные, данные исходного состояния рассчитывались в виде частот или процентного отношения, или при помощи среднего значения (стандартного отклонения), медианы (межквартильного размаха), минимума и максимума, в зависимости от типа переменной. Для проверки гипотезы об исходной однородности групп исследования было проведено тестирование нулевых гипотез при помощи t-критерия Стьюдента (для количественных показателей между независимыми выборками с нормальным распределением в исследуемой популяции), критерия Манна–Уитни (для ординальных показателей или для интервальных показателей с распределением, отличающимся от нормального) или критерия χ2 (для качественных признаков). Если предпосылки применения критерия χ2 не выполнялись, применялся точный двусторонний критерий Фишера.

Для сравнительного анализа данных о нежелательных явлениях были подвергнуты анализу следующие параметры: количество, выраженность и длительность НЯ/СНЯ на фоне применения препаратов исследования, в группах исследования (на основании случаев НЯ, зафиксированных в формах отчета о НЯ в ИРК). Для сравнения частоты возникновения НЯ в группах исследования применялся критерий χ2, для сравнения степени выраженности (а также возможной причинно-следственной связи между препаратом и НЯ) применялся критерий Манна–Уитни.

Результаты исследования и обсуждение

Пациентки обеих групп были однородны по ряду клинико-анамнестических и социально-экономических характеристик, которые подробно описаны в статье «Терапия привычного выкидыша микронизированным прогестероном (результаты многоцентрового исследования ТРИСТАН-1)» [6].

Анализ эффективности проведенной терапии показал, что частота преждевременных родов у женщин с привычным выкидышем в группе 1 (прошедших прегравидарную подготовку микронизированным прогестероном) составила 8,9% (2,0% преждевременных родов на сроке ≤33+6 недель), в группе 2 (начавших прием микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения наступления беременности) – 9,6% (1,7% преждевременных родов на сроке ≤33+6 недель) p>0,05, что соответствует общепопуляционному уровню в мире. При этом очень ранние (до 28 недель) и ранние (28–30+6 недель) преждевременные роды в группах не наблюдались (рис. 1). Таким образом, полученные данные демонстрируют лучшую динамику течения второй половины беременности, особенно до 28 недель, по сравнению с результатами проведенных ранее исследований, где частота преждевременных родов до 28 недель в группе пациенток с привычным невынашиванием достигала 28% [8, 14].

На этом основании можно сделать вывод, что применение микронизированного прогестерона в соответствии с утвержденными показаниями, является эффективным средством для профилактики преждевременных родов у пациенток группы риска с привычным выкидышем независимо от проведенной ранее прегравидарной подготовки. На настоящий момент микронизированный прогестерон является общепризнанным и хорошо изученным препаратом, используемым для профилактики преждевременных родов [15].

В большинстве наблюдений роды у пациенток велись через естественные родовые пути. Однако в ряде случаев применялось оперативное плановое и экстренное родоразрешение (табл. 1).

Статистический обзор осложнений беременности, возникших в процессе наблюдения за пациентками, показал, что обе группы были однородны по данным показателям (табл. 2).

Довольно высокий процент угрозы преждевременных родов, делает эту патологию существенным фактором риска у пациентов с привычным выкидышем.

Процент применения сопутствующей медикаментозной и хирургической терапии в группах пациентов не имел статистически значимых различий как в течение беременности, так и в процессе родов (табл. 3).

Проведение трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии пациенткам при включении в исследование не выявило статистически значимых различий в длине шейки матки у пациенток обоих групп (p=0,679), среднее значение в группах составило 31,4±0,3 мм (рис. 2).

По количеству госпитализаций и их продолжительности обе группы были статистически сопоставимы (табл. 4).

При анализе состояния новорожденных, оцениваемого по шкале Апгар, статистически значимых различий выявлено в группах не было: Апгар 1-я минута – 7,59±0,04 и 7,64±0,04 балла, Апгар 5-я минута – 8,42±0,04 и 8,47±0,04 балла в первой и второй группах соответственно.

В ряде случаев потребовалось применение неотложной терапии новорожденных (табл. 5).

Оценка безопасности терапии, проводимая по анализу всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) начиная с момента подписания участницей исследования информированного согласия до момента окончания участия в исследовании показала, что две группы пациентов статистически однородны по изучаемым признакам (p>0,05).

Заключение

Представленные результаты исследования демонстрируют эффективность и безопасность применения микронизированного прогестерона (препарата утрожестан) для профилактики преждевременных родов у пациенток группы риска с привычным выкидышем в соответствии с утвержденными показаниями препарата, независимо от проведенной ранее прегравидарной подготовки. Таким образом, возможно стоит рассматривать таких пациентов в качестве целевой популяции для рутинного назначения микронизированного прогестерона во второй половине беременности.