Особенности иммуноглобулиноподобных рецепторов естественных киллеров и их лигандов у супругов и исходы беременности при иммуноцитотерапии привычного выкидыша
Кречетова Л.В., Хорошкеева О.В., Тетруашвили Н.К., Кречетов С.П., Янкевич Т.Э., Инвияева Е.В., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т.
Актуальность: Нарушение фето-плацентарного кровотока признается основной причиной потери беременности на ранних сроках. Формирование сосудистого русла при децидуализации эндометрия и контроль инвазии трофобластов происходят при участии естественных клеток-киллеров (NK-клеток), иммуноглобулиноподобные рецепторы (KIR) которых через взаимодействие с молекулами HLA I класса (HLA I) определяют характер действия NK-клеток на клетки-мишени. Особенности молекул KIR и HLA I, являющихся лигандами KIR (KIR-L), у матери и отца через обусловленные NK-клетками реакции аллосовместимости могут влиять на эффективность иммуноцитотерапии (ИЦТ) при беременности.
Цель: Провести типирование по генам классических HLA I и генам KIR пациенток и их супругов в парах с идиопатическим привычным выкидышем (ПВ) для выявления особенностей генотипов KIR и представленности KIR-L у супругов при разных исходах беременности.
Материалы и методы: В исследование включили 39 супружеских пар с ПВ. ИЦТ проводили дважды вне беременности и дважды во время беременности. Для типирования генов KIR и генов HLA I использовали периферическую кровь матери и отца. Типирование проводили методом высокопроизводительного секвенирования NGS.
Результаты: Проведенное типирование по генам KIR и генам классических HLA I пациентов в супружеских парах с идиопатическим ПВ и лечением с использованием ИЦТ не выявило каких-либо особенностей KIR и KIR-L у супругов. Также не выявлено связи особенностей KIR и KIR-L у супругов с исходами беременности, наступившей после ИЦТ. Полученные результаты не позволяют рассматривать особенности генотипов KIR и классических HLA I у супругов как предпосылку возникновения аллонесовместимости мать–плод при ПВ и не выявляют у супругов сочетаний KIR и KIR-L, влияющих на эффективность лечения с включением ИЦТ.
Заключение: Отсутствие связи исходов лечения ПВ при включении ИЦТ с особенностями генотипов KIR и классических HLA I супругов свидетельствует о необходимости новых направлений исследований иммунологических механизмов аллогенного взаимодействия мать–плод при беременности и мать–отец при ИЦТ. Перспективным направлением является исследование особенностей экспрессии генов KIR в NK-клетках у женщин в норме и при патологии беременности.
Вклад авторов: Тетруашвили Н.К., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. – концепция и дизайн исследования;
Хорошкеева О.В. – подбор клинических образцов; Тетруашвили Н.К., Хорошкеева О.В. – клиническое обследование пациентов, получение биообразцов; Янкевич Т.Э. – KIR- и HLA-типирование биологических образцов; Кречетов С.П., Хорошкеева О.В., Кречетова Л.В. – анализ клинических и лабораторных данных, написание статьи; Инвияева Е.В. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование не имело спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №35 от 09.04.2009).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Кречетова Л.В., Хорошкеева О.В., Тетруашвили Н.К., Кречетов С.П., Янкевич Т.Э., Инвияева Е.В., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Особенности иммуноглобулин-подобных рецепторов естественных киллеров и их лигандов у супругов и исходы беременности при иммуноцитотерапии привычного выкидыша.
Акушерство и гинекология. 2024; 11: 98-108
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.261
Ключевые слова
привычный выкидыш
NK-клетки
иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров
генотипирование
иммуноцитотерапия
мать
отец
исходы беременности
Список литературы
- Beer A.E., Billingham R.E. Immunobiology of mammalian reproduction. Adv. Immunol. 1971; 14: 1-84. https://dx.doi.org/10.1016/s0065-2776(08)60283-7.
- Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агенство»; 2011. 516 с.
- El Hachem H., Crepaux V., May-Panloup P., Descamps P., Legendre G., Bouet P.E. Recurrent pregnancy loss: current perspectives. Int. J. Womens Health. 2017; 9: 331-45. https://dx.doi.org/10.2147/IJWH.S100817.
- Carp H.J.A., ed. Recurrent pregnancy loss: causes, controversies, and treatment. 2nd ed. London: CRC Press; 2014. 456 p.
- Сарибегова В.А., Тетруашвили Н.К., Кречетова Л.В., Агаджанова А.А., Вторушина В.В. Течение и исходы беременностей у женщин с идиопатическим привычным выкидышем при использовании иммуноцитотерапии. Акушерство и гинекология. 2017; 8: 68-73.
- Говалло В.И., Быкова Е.Я., Кальке И.К. Сравнительный анализ методов иммунотерапии самопроизвольных выкидышей. Акушер-гинеколог (Москва). 1985; 3: 41-3.
- Hajipour H., Nejabati H.R., Latifi Z., Hamdi K., Bahrami-Asl Z., Fattahi A. et al. Lymphocytes immunotherapy for preserving pregnancy: Mechanisms and Challenges. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 80(3): e12853. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12853.
- Wong L.F., Porter T.F., Scott J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; 2014(10): CD000112. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD000112.pub3.
- Francisco P.D., Tan-Lim C.S.C., Agcaoili-De Jesus M.S.L. Efficacy of lymphocyte immunotherapy in the treatment of recurrent pregnancy loss from alloimmunity: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Reprod. Immunol. 2022; 88(4): e13605. https://dx.doi.org/10.1111/aji.13605.
- Pandey M.K., Agrawal S. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion. Int. Immunopharmacol. 2004; 4(2): 289-98. https://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2004.01.001.
- Ali S., Majid S., Niamat Ali M., Taing S., El-Serehy H.A., Al-Misned F.A. Evaluation of etiology and pregnancy outcome in recurrent miscarriage patients. Saudi J. Biol. Sci. 2020; 27(10): 2809-17. https://dx.doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.06.049.
- Faulk W.P., McIntyre J.A. Immunological studies of human trophoblast: markers, subsets and functions. Immunol. Rev. 1983; 75: 139-75. https://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065x.1983.tb01094.x.
- Хорошкеева О.В., Тетруашвили Н.К., Бурменская О.В., Агаджанова А.А., Трофимов Д.Ю. Роль антигенов главного комплекса гистосовместимости в реализации привычного выкидыша. Акушерство и гинекология. 2016; 3: 5-10.
- Quatrini L., Della Chiesa M., Sivori S., Mingari M.C., Pende D., Moretta L. Human NK cells, their receptors and function. Eur. J. Immunol. 2021; 51(7): 1566-79. https://dx.doi.org/10.1002/eji.202049028.
- Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy. Nat. Rev. Immunol. 2002; 2(9): 656-63. https://dx.doi.org/10.1038/nri886.
- Hackmon R., Pinnaduwage L., Zhang J., Lye S.J., Geraghty D.E., Dunk C.E. Definitive class I human leukocyte antigen expression in gestational placentation: HLA-F, HLA-E, HLA-C, and HLA-G in extravillous trophoblast invasion on placentation, pregnancy, and parturition. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 77(6): e12643. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12643.
- Roe D., Vierra-Green C., Pyo C.W., Geraghty D.E., Spellman S.R., Maiers M. et al. A detailed view of KIR haplotype structures and gene families as provided by a new motif-based multiple sequence alignment. Front. Immunol. 2020; 11: 585731. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.585731.
- Hsu K.C., Chida S., Geraghty D.E., Dupont B. The killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR) genomic region: gene-order, haplotypes and allelic polymorphism. Immunol. Rev. 2002; 190: 40-52. https://dx.doi.org/10.1034/j.1600-065x.2002.19004.x.
- Trowsdale J. Genetic and functional relationships between MHC and NK receptor genes. Immunity. 2001; 15(3): 363-74. https://dx.doi.org/10.1016/s1074-7613(01)00197-2.
- Phillips J.H., Hori T., Nagler A., Bhat N., Spits H., Lanier L.L. Ontogeny of human natural killer (NK) cells: fetal NK cells mediate cytolytic function and express cytoplasmic CD3 epsilon, delta proteins. J. Exp. Med. 1992; 175(4): 1055-66. https://dx.doi.org/10.1084/jem.175.4.1055.
- Ivarsson M.A., Loh L., Marquardt N., Kekäläinen E., Berglin L.,Björkström N.K. et al. Differentiation and functional regulation of human fetal NK cells. J. Clin. Invest. 2013; 123(9): 3889-901. https://dx.doi.org/10.1172/JCI68989.
- Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Привычный выкидыш. 2022.
- Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28.10.2020 № 1166н «Об утверждении порядка прохождения донорами медицинского обследования и перечня медицинских противопоказаний (временных и постоянных) для сдачи крови и (или) ее компонентов и сроков отвода, которому подлежит лицо при наличии временных медицинских показаний, от донорства крови и (или) ее компонентов». Доступно по: https://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202011260032.
- Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Вторушина В.В., Николаева М.А., Инвияева Е.В., Тетруашвили Н.К. Активация лимфоцитов в формировании иммунной толерантности у женщин с привычным выкидышем. Биохимия. 2020; 85(5): 682-94.
- Boudreau J.E., Hsu K.C. Natural killer cell education in human health and disease. Curr. Opin. Immunol. 2018; 50: 102-11. https://dx.doi.org/10.1016/j.coi.2017.11.003.
- https://www.ebi.ac.uk/ipd/kir/matching/ligand/
- Raulet D.H., Vance R.E., McMahon C.W. Regulation of the natural killer cell receptor repertoire. Annu. Rev. Immunol. 2001; 19: 291-330. https://dx.doi.org/10.1146/annurev.immunol.19.1.291.
- Horowitz A., Strauss-Albee D.M., Leipold M., Kubo J., Nemat-Gorgani N., Dogan O.C. et al. Genetic and environmental determinants of human NK cell diversity revealed by mass cytometry. Sci. Transl. Med. 2013; 5(208): 208ra145. https://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3006702.
- Beydoun H., Saftlas A.F. Association of human leucocyte antigen sharing with recurrent spontaneous abortions. Tissue Antigens. 2005; 65(2): 123-35. https://dx.doi.org/10.1111/j.1399-0039.2005.00367.x.
- Juch H., Blaschitz A., Dohr G., Hutter H. HLA class I expression in the human placenta. Wien Med. Wochenschr. 2012; 162(9-10): 196-200. https://dx.doi.org/10.1007/s10354-012-0070-7.
- Dunk C.E., Bucher M., Zhang J., Hayder H., Geraghty D.E., Lye S.J. et al. Human leukocyte antigen HLA-C, HLA-G, HLA-F, and HLA-E placental profiles are altered in early severe preeclampsia and preterm birth with chorioamnionitis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 227(4): 641.e1-641.e13. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2022.07.021.
- Ander S.E., Diamond M.S., Coyne C.B. Immune responses at the maternal-fetal interface. Sci. Immunol. 2019; 4(31): eaat6114. https://dx.doi.org/10.1126/sciimmunol.aat6114.
- Andersson S., Fauriat C., Malmberg J.A., Ljunggren H.G., Malmberg K.J. KIR acquisition probabilities are independent of self-HLA class I ligands and increase with cellular KIR expression. Blood. 2009; 114(1): 95-104. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2008-10-184549.
- Strunz B., Bister J., Jönsson H., Filipovic I., Crona-Guterstam Y., Kvedaraite E. et al. Continuous human uterine NK cell differentiation in response to endometrial regeneration and pregnancy. Sci. Immunol. 2021; 6(56): eabb7800. https://dx.doi.org/10.1126/sciimmunol.abb7800.
Поступила 21.10.2024
Принята в печать 12.11.2024
Об авторах / Для корреспонденции
Кречетова Любовь Валентиновна, д.м.н., заведующая лабораторией клинической иммунологии, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России,117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, l_krechetova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-5023-3476
Хорошкеева Ольга Владимировна, врач акушер-гинеколог 2-го отделения акушерского патологии беременности (отделение терапии и профилактики невынашивания беременности), НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, o_khoroshkeeva@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-5153-5422
Тетруашвили Нана Картлосовна, д.м.н., руководитель 2-го отделения акушерского патологии беременности (отделение терапии и профилактики невынашивания беременности), НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, n_tetruashvili@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-9201-2281
Кречетов Сергей Петрович, к.м.н., в.н.с. лаборатории клинической иммунологии, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва,
ул. Академика Опарина, д. 4, s_krechetov@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-2861-6010
Янкевич Татьяна Эдуардовна, к.м.н., м.н.с. лаборатории генетики гистосовместимости, ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, 115522, Россия, Москва,
Каширское шоссе, д. 24, tat-shapovalov@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-0105-3812
Инвияева Евгения Владимировна, к.б.н., в.н.с. лаборатории клинической иммунологии, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва,
ул. Академика Опарина, д. 4, e_inviyaeva@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-9878-3637
Трофимов Дмитрий Юрьевич, чл.-корр. РАН, д.б.н., директор Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, d_trofimov@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-1569-8486
Сухих Геннадий Тихонович, академик РАН, д.м.н., профессор, директор НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, 117997, Россия, Москва,
ул. Академика Опарина, д. 4, g_sukhikh@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-7712-1260
Также по теме
