Роль пролиферативных заболеваний молочных желез в возникновении РМЖ
К опухолевому росту относят патологическую пролиферацию клеток, которая в отличие от гиперплазии, гипертрофии, регенерации после повреждения характеризуется неограниченным, неконтролируемым ростом. Отличительными особенностями доброкачественного опухолевого процесса являются хорошая дифференцировка клеток, сохранность структуры той ткани, которая дала рост опухоли, медленный рост с возможной полной регрессией наличие капсулы, экспансивный рост (раздвигание тканей, а не их прорастание) [1].
Проблема доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) заключается в возможном риске развития рака молочной железы (РМЖ) [2–4]. Пролиферативные заболевания молочных желез ассоциированы со значительным увеличением риска РМЖ в будущем: суммарный риск – 1.76 (95% CI 1,58–1,95), при атипической гиперплазии – 3,93 (95% CI 3,24–4,76) [5]. Риск озлокачествления фиброаденом составляет 0,5–1,0%, при интраканикулярном гистологическом типе – в 2–7,5 раза чаще, листовидной фиброаденомы – 3–5%[6].
В настоящее время наблюдается увеличение доли женщин моложе 40 лет по отношению ко всему массиву больных РМЖ; к сожалению, допускаются ошибки в диагностике и лечении РМЖ у пациенток молодого возраста [7]. В России позднее выявление РМЖ (III–IV ст. заболевания) у женщин взятых под наблюдение впервые в жизни с установленным диагнозом составило в 2008 году 36,5%, в 2009 – 36,1%, в 2010 – 35,8%, в 2011 – 35,2%, в 2012 – 34,7% [8]. Число женщин, умерших от РМЖ (из числа учтенных), в России в 2011 году – 23 008 (29,9 на 100 000 женского населения), в 2012 – 22 170 (28,8 на 100 000 женского населения) [3]. По прогнозам Американского онкологического общества (American Cancer Society), в 2015 году в США инвазивный РМЖ будет выявлен у 234 190 американцев, 40 730 человек умрут от этого заболевания [9].
РМЖ три четверти своей продолжительности протекает бессимптомно. Согласно «естественной истории», рост РМЖ начинается с гипотетической «первой» раковой клетки и завершается гибелью организма после 40 удвоений объема (достижения клеточной популяции 1013 клеток и массы опухоли 1 кг). При постоянной скорости рост опухоли до 109 клеток (1 см3) может происходить в течение примерно 8,4 года [8]. Важно, что изначально опухолевые клетки обладают «инвазивными» свойствами, способны проникать в сосудистое русло и метастазировать [10].
Учитывая особенности лимфообращения в ткани молочной железы (пути лимфооттока – подмышечный, подключичный, надключичный, парастернальный, ретростернальный, межреберный, перекрестный путь, путь Героты) крайне сложно гарантированно предотвратить распространение РМЖ. Учитывая трудности диагностики в «терапевтическом окне» при размере образования менее 1 см3, возможность метастазирования опухоли при микроскопически исходных размерах, сегодня практически невозможно определить «точку невозврата» прогрессии опухолевого процесса.
В различных странах ведется пропаганда и разрабатываются государственные программы здравоохранения для профилактики РМЖ. Предложены различные шкалы (Гейла, Клауса, IBIS (Tyrer-Cuzick) для оценки вероятного риска РМЖ [11]. Согласно рекомендациям ВОЗ, методами отбора женщин в группу риска по РМЖ являются самообследование, анкетирование, радиотермометрия и электроимпедансная томомаммография [6]. Самообследование молочных желез сохраняет актуальность до настоящего времени, несмотря на современные возможности неинвазивной высоко информативной диагностики (рентгеновской, ультразвуковой, магнитно-резонансной). 18% РМЖ выявляется в межскрининговый период, самообследование молочных желез способствует снижению частоты запущенных форм РМЖ и смертности на 18,8% [6].
Гормональные факторы
РМЖ является результатом изменения генома клетки под воздействием различных факторов, например, гормонов. Эстрогенам присваивают ключевую роль в запуске и стимуляции канцерогенеза в молочных железах [6, 12]. Женские половые гормоны (эстроген и прогестерон) относятся к группе жирорастворимых гормонов. Уникальной особенностью стероидных гормонов является способность непосредственно инициировать синтез белков в клетке-мишени. Стероидные гормоны легко диффундируют через клеточную мембрану, связываются со своим рецептором в цитозоле. Комплекс рецептор-гормон поступает в ядро и связывается с геном-мишенью в ДНК, в ходе транскрипции на основе ДНК синтезируется информационная РНК, которая используется в ходе трансляции как матрица для синтеза необходимых белков.
Женские половые гормоны, начиная с постнатального периода, участвуют в трансформации рудиментарной протоковой системы, элонгации и бифуркации, разветвлении протоков, альвеологенезе и лактогенной дифференцировке ткани молочных желез [13].
Вариабельность экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона, маркера пролиферативного пула ткани Ki-67 в молочных железах женщин зависит от возраста, фазы менструального цикла, секреции плацентарного лактогена при беременности, факторов микроокружения и др. [14].
Прогестерон в синергизме с киназами семейства Src способен подавлять миграцию и инвазию клеток базального фенотипа РМЖ [15].
Низкая концентрация в плазме крови натощак предшественника опиоидного пептида про-энкефалина связана с повышенным риском РМЖ у женщин в среднем возрасте и в постменопаузе [16].
Установлена прямая связь между уровнем половых гормонов и пролактина в ткани РМЖ, зависящая от возраста и менструальных особенностей. Для РМЖ характерны гиперпролактинемия, абсолютная или относительная гиперэстрогения, гипоандрогения и прогестероновый дефицит. Предполагается, что увеличение уровня пролактина и эстрона при одновременном уменьшении уровня прогестерона и тестостерона является патогномоничным фактором риска РМЖ, не зависящим от возраста [17].
Феминизирующие опухоли яичников могут быть связаны с увеличением риска РМЖ [6].
Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, например, при сахарном диабете 2-го типа ассоциированы с риском гинекологического рака. При сахарном диабете возрастает уровень эстрогенов и андрогенов и снижается уровень прогестерона, что считается потенциально канцерогенными условия для молочной железы, эндометрия, яичников. Взаимодействие между инсулином, инсулиноподобным фактором роста и стероидными гормонами яичников могут действовать синергически при развитии рака [18].
Гипотиреоз является доказанным фактором риска РМЖ. Известны взаимосвязь межу активностью щитовидной железы, тиреотропной и лютеотропной функцией гипофиза, пролактинстимулирующие свойства тиролиберинов. Выделены 4 клинико-эндокринологические формы РМЖ: надпочечниковая, яичниковая, тиреоидная и инволютивная. Для тиреоидной формы РМЖ характерен возраст женщин около 35 лет, поздняя реализация репродуктивной функции.
Мутации в генах BRCA1 и BRCA2
Наследственный фактор является предметом изучения до настоящего времени. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 выявляются в подавляющем большинстве семей с синдромом наследственного РМЖ и рака яичников (hereditary breast and ovarian cancer syndrome – HBOC). Пожизненный риск РМЖ у женщин с мутацией BRCA достигает 50–80%; для BRCA2 – 40–70%. Риск рака яичников при мутации гена BRCA1 составляет 24–40%, BRCA2 – 11–18% [19]. Известны синдромы, ассоциированные с наследственным РМЖ: Ли–Фраумени (ген ТР53), Коудена (ген PTEN), атаксии-телеангиэктазии (ген ATM), Линча II (ген MLH1/MSH2), Пейтца–Егерса (STK11) [6].
Акушерские факторы риска
Установлены такие репродуктивные факторы риска РМЖ, как отсутствие беременностей в анамнезе, поздняя доношенная беременность, самопроизвольный аборт во II триместре беременности, преждевременные роды ранее 32 недель беременности, индуцированный аборт, так как уязвимые для рака дольки 1-го и 2-го типов не трансформируются в дольки 4-го типа, резистентные к РМЖ [20]. Первые роды в более раннем возрасте снижают риск развития РМЖ. Риск РМЖ повышается у женщин с поздней первой беременностью (≥30 лет). Ранняя беременность (18–20 лет) имеет защитный эффект для постменопаузального РМЖ и является фактором риска для пременопаузального РМЖ, особенно для женщин с поздними первыми родами (≥30 лет) [21].
Прерывание беременности вообще, тем более в юном возрасте, является безусловным фактором риска нарушения регуляции репродуктивной функции и, следовательно, контроля пролиферативных процессов в органах-мишенях. Три аборта и более увеличивают риски РМЖ в 3 раза [22]. В 2012 году число абортов на 1000 женщин соответствующего возраста у девочек в возрасте 10–14 лет – 0,16, у девушек 15–19 лет – 13,0 [23]. Согласно сведениям Федеральной службы государственной статистики за 2013 год по Российской Федерации произведено всего 1 012 399 (единиц) прерываний беременности: до 14 лет включительно – 474, в 15–17 лет – 12 473, в 18–19 лет – 35 259, 20–24 года – 203 802, 25–29 лет – 285 859, 30–34 года – 242 437, 35–39 лет – 165 856, 40–44 года – 61 059, 45–49 лет – 5029, 50 лет и старше – 151. Тревожными являются не только данные, подтверждающие безответственное отношение к репродуктивному здоровью среди женского населения нашей страны, но и связанный с этим неблагоприятный прогноз по развитию различной патологии в женском организме, РМЖ в частности.
Различная гинекологическая патология (эндометриоз, миома матки, гиперпластические процессы эндометрия) зачастую сочетается с дисгормональной дисплазией молочных желез [24].
Воспаление
Одним из ведущих факторов канцерогенеза признано воспаление [25]. При ДЗМЖ масталгия и мастодиния (болезненность, отек, повышенная чувствительность) обусловлены увеличением уровня простагландина, который способствует изменению просвета сосудов, проницаемости сосудистой стенки, нарушению гемодинамики и вводно-солевых соотношений в ткани молочной железы [26]. Воспаление может быть про-туморогенной микросредой, порой предшествует возникновению злокачественных изменений [25]. «Тлеющее» воспаление («smouldering» inflammation) обладает потенциальным канцерогенным риском. Определены молекулярные пути онкогенного воспаления. Основную роль молекулярного пути туморогенного воспаления отдают транскрипционным факторам, например, ядерному фактору κ-B (NFκB). NFκB способен модулировать воспалительную реакцию опосредованно при помощи различных цитокинов, хемокинов, опухоль-ассоциированных макрофагов [25].
Бесплодие эндокринного генеза
Бесплодие эндокринного генеза сопряжено с риском РМЖ и рака яичника. Вероятность зачатия снижается на 15% после каждого года бесплодия и на 3% с каждым годом жизни при увеличении возраста женщины, что усиливает риски РМЖ (в возрасте 50 лет 1 на 500) и рака яичников (1 на 90), а также требует применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [26].
Роль препаратов, регулирующих процессы овуляции (fertility drugs), в увеличении риска РМЖ до настоящего времени до конца не изучена. Имеющиеся исследования не позволяют однозначно разграничить подобные риски РМЖ при применении кломифена цитрата, фолликулостимулирующего гормона от причин бесплодия, потребовавшего применения ВРТ [27, 28].
Так, согласно исследованию Ch. Fei и соавт. (2012), у женщин, принимающих «fertility drugs», статистически незначимо снижен риск РМЖ в сравнении с теми, кто их не принимал (OR=0,82, 95% CI=0.63-1,08). Однако среди женщин, принимавших «fertility drugs», наступление беременности и ее прогрессирование более чем 10 недель сопровождалось незначительным увеличением риска РМЖ в сравнении с теми, у кого беременность не наступила (OR=1,82, 95% CI=1,10 to 3,00) [27].
На 31-м съезде Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology) были представлены результаты 30-летнего ретроспективного когортного исследования Луиса Бринтона (Louise Brinton), проведенного в университете штата Иллинойс (the University of Illinois at Chicago, USA) и в Национальном институте рака США (US National Cancer Institute). Была выявлена незначительная связь между применением «fertility drug» и риском гинекологического рака. Однако более высокий риск был связан с применением кломифена цитрата в течение 12 циклов и более для РМЖ (HR (hazard ratios)=1,69, 95% CI=1,16–2,45) и рака яичников у нерожавших женщин (HR=3,63, 95% CI=1,36–9,72). Применение гонадотропинов не было ассоциировано с увеличением риска гинекологического рака (молочных желез, яичников, эндометрия) [28]. В авторитетном издании «The Lancet. Oncology» в 2014 году были опубликованы сведения о том, что «fertility drug» не связаны с увеличением онкогенного риска [29].
Экстрагенитальные факторы
Нарушение липидного обмена, гипертония также увеличивают прогноз по РМЖ. Так, жировая ткань является одним из важных мест активной продукции и метаболизма половых гормонов. Посредством ароматаз осуществляется конвертация фракции циркулирующих андрогенов (андростендиона и тестостерона) в эстрогены (эстрон и эстрадиол), и выраженность ароматизации коррелирует с массой жира. В свою очередь, в жировой ткани присутствует 17р-гидроксистероид дегидрогеназа, которая катализирует трансформацию эстрадиола в эстрон, андростендиона в тестостерон и дегидроэпиандростерона в андростендиол [30]. Величина отношения окружность талии/окружность бедер более 0,85 ассоциирована с риском для здоровья женщины.
Известны психогенные факторы в патогенезе ДЗМЖ. Для женщин с ДЗМЖ выделены 4 наиболее часто встречающихся личностных профиля: тревожно-депрессивный (у 24,2%), тревожно-ригидный (у 18,2%), двухфазный (у 40,9%) и линейный (у 16,7%) [31]. Дефицит или прерывистость ночного сна увеличивает риск РМЖ, особенно в постменопаузе [32].
Для современного акушера-гинеколога крайне актуальным вопросом является нарушение функции печени у женского населения. При хронических заболеваниях печени продолжительностью более 10 лет увеличен риск заболеваний молочных желез. Нарушение выработки глобулина, связывающего половые стероиды, концентрация которого в свою очередь обратно пропорциональна массе тела женщины, сопряжено с развитием гиперпластических процессов в органах женской репродукции. Сегодня составить эпидемиологическую картину о частоте, тяжести, возрастных характеристиках алкогольного поражения печени среди женщин в Российской Федерации не представляется возможным. Известно, что ежедневное употребление более 40 г этанола связано с риском развития алкогольной болезни печени, который увеличивается при злоупотреблении алкоголем в течение 10–12 лет [33]. По данным британской газеты «DailyMail», число девочек-подростков, находящихся на лечении с алкогольным поражением печени, угрожающим их жизни, за последние годы многократно увеличилось. Согласно сведениям британского Информационного центра здоровья и социальной защиты (Health and Social Care Information Centre – HSCIC), с 2004 г. число женщин моложе 30 лет, получающих терапию в связи с данной проблемой, возросло на 58% [34]. Сведений о том, как влияет прием суррогатов алкоголя, их количество, длительность и частота приема на функцию печени и, следовательно, на менструально-овуляторную, репродуктивную функцию женщин в нашей стране, так и за рубежом нет.
Травмы молочных желез
Травмы молочных желез потенциально опасны по развитию злокачественного процесса [22]. При травмировании, инфицировании, наличии инородного тела возможно изменение ткани молочных желез узлового характера. Присутствие силиконового импланта является облигатным фактором риска формирования гранулем инородных тел, плотной фиброзной капсулы, вплоть до отложения в ней извести вследствие просачивания силикона за пределы импланта [35].
Биопсия, разрез ткани молочной железы, в свою очередь, тоже являются травмой, представляют риск кровотечения и формирования гематомы в месте биопсии, особенно вакуумной. Существуют риски формирования ятрогенной артериовенозной фистулы молочной железы как осложнения core-биопсии [36]. Согласно широко используемой во всем мире до настоящих дней для оценки риска РМЖ шкале Митчелла Гейла (1999), оцениваются возраст женщины, возраст начала менструации, возраст при первых родах, число родственниц первой линии родства (мать, сестра, дочь) с РМЖ, число предыдущих биопсий молочной железы (независимо от того, позитивные они или негативные), хотя бы одна биопсия с атипической гиперплазией [11].
Лекарственные препараты
Применение фолиевой кислоты по данным отдельных исследований может быть связано с рисками РМЖ. Предполагается, что фолиевая кислота может предотвратить развитие рака в нормальных тканях, но может способствовать прогрессии возникшего (пре)неопластического процесса. В эксперименте на крысах превышение суточного потребления фолиевой кислоты в 2,5 или 5 раз приводило к увеличению экспрессии белков BAX, PARP, и HER2. До настоящего времени изучается дозозависимый эффект фолиевой кислоты на риск РМЖ [37].
Прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и риск РМЖ является предметом продолжающихся исследований во всем мире [38, 39]. Недавний прием КОК (в течение предыдущего года) ассоциирован с увеличением риска РМЖ (OR=1,5, 95% CI=1,3–1,9) в сравнении с теми, кто никогда не принимал КОК. Связь более сильная при эстроген-позитивном РМЖ (OR=1,7, 95% CI=1,3–2,1), чем при эстроген-негативном РМЖ (OR=1,2, 95% CI=0,8–1,8). Недавний прием КОК с высокими дозами эстрогенов (50 мг этинилэстрадиола или 80 мг местранола) (OR=2,7, 95% CI, 1.1–6.2), этинодиола диацетата (OR=2,6, 95% CI=1,4–4,7), трехфазных препаратов с дозой норэтиндрона 0,75 мг (OR=3,1, 95% CI=1,9–5,1) сопряжен со значительным увеличением риска РМЖ, в отличие от приема КОК с низкой дозой эстрогенов (20 мг этинилэстрадиола) (OR=1,0, 95% CI=0,6–1,7) [38]. Существует мнение, что прием КОК в пременопаузе увеличивает данный риск с обратной зависимостью от интервала со времени завершения приема КОК (минимальные риски спустя 10 лет) [40].
Применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в репродуктивном возрасте может быть обусловлено хирургической менопаузой. Мнения о влиянии ЗГТ на риск РМЖ разноречивы [41]. По одним сведениям частота РМЖ значительно выше среди женщин, когда-либо получавших комбинацию эстрогена с прогестином, но не среди женщин с монотерапей эстрогенами [42]. Риск РМЖ при ЗГТ зависит от особенностей пролиферативных процессов в гормон-зависимых тканях, от расы/этнической принадлежности, индекса массы тела, плотности ткани молочной железы [41]. Риск РМЖ возрастает на 1,023 с каждым годом ЗГТ, при 5-летнем и более приеме – 1,35, и приравнивается к рискам РМЖ с каждым годом отсроченной менопаузы после 50 лет у женщин без ЗГТ [6].
Системная гормонотерапия представляет интерес не только как потенциальный фактор риска РМЖ. Применение КОК, ЗГТ может сопровождаться мастодинией. В данной клинической ситуации в качестве симптоматического лечения обосновано применение фитотерапии. Например, растительное средство лакзенова содержит: экстракты семян пажитника сенного, сухой экстракт плодов фенхеля обыкновенного, цветков ромашки аптечной, травы козлятника лекарственного, травы мелиссы лекарственной, порошок лиофилизированного маточного молочка. Пажитник сенной обладает прогестагенной активностью, применяется для лечения и профилактики мастопатий. Один из основных сапонинов пажитника, диосгенин, в организме трансформируется в прогестерон, дефицит которого является одним из основных механизмов формирования мастопатии. Пажитник в культуре клеток рака предстательной железы и рака толстого кишечника уменьшает пролиферацию и вызывает апоптоз раковых клеток, не оказывая негативного влияния на жизнедеятельность здоровых клеток; другие растительные компоненты лакзенова выравнивают соотношение концентрации эстрадиола и прогестерона, обладают обезболивающим эффектом при масталгии и мастодинии; лиофилизированное маточное молочко обладает онкопротективным эффектом на РМЖ [2]. Включение в комплекс лечебных мероприятий маточного молочка пчел в условиях стресса приводит к восстановлению до физиологических норм уровня глюкозы, общего билирубина, общего холестерина, мочевины, креатинина, щелочной фосфатазы, общего белка, ферментов α-амилазы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы [43]. До настоящего времени изучается роль маточного молочка в интегральных эпигенетических изменениях на уровне целостного организма и возможностях использования для продления жизни, экспериментальная проверка возможности «эпигенетического конструирования» долгоживущих фенотипов у представителей других видов [44].
Профилактика
Учитывая безусловную роль акушеров-гинекологов в своевременном обследовании молочных желез, в приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. № 572н г. Москва (зарегистрирован в Минюсте РФ 2 апреля 2013 г. Регистрационный № 27960) «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)». Указано, что «в рамках первичной медико-санитарной помощи осуществляются профилактические медицинские осмотры женщин, направленные на раннее выявление гинекологических заболеваний, патологии молочных желез, инфекций, передаваемых половым путем, ВИЧ-инфекции, подбор методов контрацепции, преконцепционную и прегравидарную подготовку». Согласно данному приказу, в 1-ю диспансерную группу включены женщины с хроническими заболеваниями, доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами репродуктивной системы и молочной железы, фоновыми заболеваниями шейки матки.
При кистозно-узловой форме доброкачественной дисплазии молочных желез рекомендовано направление в онкологический диспансер для решения вопроса о верификации диагноза и необходимости хирургического лечения; осмотр и пальпация молочных желез; ультразвуковое исследование (1 раз в год) и допплерография молочных желез; рентгеномаммография (первая маммография в 35–36 лет, частота выполнения – в 35–50 лет 1 раз в 2 года, старше 50 лет – 1 раз в год), дуктография; определение уровня гормонов крови; биопсия ткани молочной железы после менструации; микроскопическое исследование отделяемого из соска; гистологическое исследование биоптата; ультразвуковое исследование щитовидной железы, надпочечников. Для женщин с доброкачественной дисплазией молочной железы (N60.0, N60.1, N60.2, N60.3, N60.4, N60.8, N60.9, N62, N63) рекомендованы: препараты, содержащие прутняк (витекс священный); фитотерапия; иодид калия; прогестагены; ингибиторы пролактина; антиэстрогены; подбор ЗГТ, КОК. При диффузной мастопатии (N64.4) рекомендованы препараты, содержащие прутняк (витекс священный); фитотерапия; КОК; ингибиторы пролактина.
В мире практикуется формирование междисциплинарных центров по обследованию молочной железы, в состав которых входят специалист по патологии молочной железы (имеющий сертификат по своей специальности с полным обучением по заболеваниям молочных желез), радиолог, патолог, хирург, онколог, генетик, физиолог, психиатр, психотерапевт, специалист по дренированию лимфатической системы и др. [45].
Таким образом, ДЗМЖ являются неотъемлемой составляющей практики акушера-гинеколога. Принципы лечения дисгормональной патологии молочных желез в репродуктивном возрасте должны заключаться в индивидуализации профилактики, ранней, преимущественно доклинической диагностике, лечении, реабилитации. Ключевая роль в профилактике заболеваний молочных желез принадлежит поведенческой терапии, физической активности, режиму сна, отдыха, рациональному питанию, сексуальному удовлетворению, повышению фрустрационной толерантности.
Универсальным методом профилактики различной патологии является нормированная физическая активность. Изучается сравнительная конкурентная эффективность физических упражнений и препаратов, влияющих на толерантность к глюкозе, артериальное давление, уровень липидов крови, тромбоз, процессы старения, регенерацию тканей. Исследуются основные миокины, молекулярные сигналы/пути, участвующие в продукции мышечно-скелетных «лекарств» («pill») [46].
Заключение
Онкологическая настороженность со стороны пациента и специалиста является залогом своевременной диагностики патологии молочных желез и улучшением прогноза по лечению и выживаемости женщин. Учитывая риски РМЖ у женщин в разные возрастные периоды, необходимо применение таргетной онкопротективной терапии с использованием препаратов, обладающих способностью избирательно ингибировать опухолевые стволовые клетки РМЖ (индинол-3-карбинола, I3C) [47], при симптоматической терапии дисгормональных заболеваний молочных желез – фитопрепаратов, содержащих биогенные адаптогены (маточное молочко) [43, 44].
