Аномальные маточные кровотечения (АМК) в репродуктивном возрасте имеют значительное влияние на здоровье женщин и встречаются с частотой от 3% до 30%. Причины значительных колебаний в частоте АМК неясны, однако зависят от возраста – значительно чаще встречаются у подростков и у женщин старше 50 лет. Различная распространенность АМК в мире, возможно, связана с уровнем жизни пациенток, материально-технической оснащенностью медучреждений и уровнем подготовки специалистов [1].
Традиционно АМК определяется как кровотечение свыше 80 мл в течение одного менструального цикла при объективном измерении [2]. Однако диагноз АМК обычно основан на личном восприятии объема менструальной кровопотери и его влиянии на повседневную жизнь. Отрицательные аспекты, влияющие на качество жизни, связанное с состоянием здоровья (ограничение двигательной активности, повседневной деятельности, профессиональных функций и социальных взаимодействий), часто вынуждают женщин обращаться за медицинской помощью [3].
АМК являются относительно редкой жалобой у молодых женщин, но имеют распространенность у одной из трех женщин в перименопаузальном периоде [3]. АМК встречаются как при овуляторном, так и при ановуляторном циклах. АМК на фоне овуляторного цикла характеризуются обильными, регулярными менструальными кровотечениями, возникающими между 21 и 32 днями, тогда как в ановуляторных циклах обильное, часто продолжительное кровотечение происходит с интервалом 35 дней и более [4].
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что около половины женщин с АМК не обращаются за медицинской помощью, даже если она доступна. Анемизация женщин с АМК и нарушениями здоровья (усталость, вялость, одышка при физической нагрузке) значительно снижает производительность труда, нарушает нормальную повседневную жизнь и влияет на социальное и эмоциональное благополучие женщин [5]. Беременность, возникшая на фоне дефицита железа, неизменно осложнится железодефицитной анемией, что связано с повышенной потребностью в железе (расходы на кроветворение беременной и плода, увеличение объема циркулирующей крови, рост матки и плаценты и др.) [6]. Это вызывает увеличение частоты неблагоприятных перинатальных исходов [7].
Классификация PALM-COEIN
В 2011 г., признавая назревшую необходимость, Международная федерация гинекологии и акушерства (FIGO) опубликовала классификацию PALM-COEIN и клинические рекомендации с целью оказания помощи клиницистам в установлении диагноза, диагностических мероприятиях и терапии АМК в репродуктивном возрасте [7]. Однако во многих акушерско-гинекологических клиниках до настоящего времени наиболее широко используемым методом лечения является выскабливание матки [8]. Применение кюретки приводит к усугублению АМК, так как, независимо от причины, приведшей к расстройству менструального цикла, это вызывает травматизацию эндометрия [8].
В 2018 г. были представлены изменения в системе PALM-COEIN. Основа системы классификации практически не изменилась. Остаются девять основных категорий, сгруппированных в соответствии с аббревиатурой PALM-COEIN: полип; аденомиоз; лейомиома; рак и гиперплазия эндометрия; коагулопатия; овуляторная дисфункция; эндометриальные нарушения; ятрогенные; не классифицированные иным образом. Категория N претерпела изменение с «еще не классифицированных» на «не классифицированных иным образом», поскольку отсутствует уверенность, какие из причин, если таковые имеются, в конечном счете будут отнесены к данной категории. Структурные причины (PALM) могут быть оценены визуально (УЗИ, КТ, МРТ и др.); группа COEIN включает причины, которые не определяются визуализирующими методиками [1].
Нынешнее понимание механизмов менструальных кровотечений, а также многих патологических процессов АМК является неполным. Однако любой процесс, который нарушает нормальную эндокринную, паракринную или гемостатическую функции эндометрия, а также любое вмешательство в сократительную способность миометрия могут вызвать АМК [5].
Полипы – это аномальные разрастания гипертрофированной ткани в полости эндометрия как эндометриального, так и миометриального происхождения, состоящие из моноклонально разросшихся стромальных клеток эндометрия с включением неопластического железистого компонента [9]. Они могут быть одиночными или множественными. Размер может варьировать от небольшого округлого выпячивания в пределах эндометриальной выстилки до большого широкого базального или ножкообразного поражения, которое может заполнить полость матки. Полипы эндометрия обычно доброкачественны, но требуют тщательного гистологического исследования с целью исключения очаговой атипичной гиперплазии или аденокарциномы, хотя эти находки чаще встречаются у женщин в постменопаузе [10]. Нередко они являются причиной нерегулярных и межменструальных кровянистых выделений. До 2% полипов эндометрия могут иметь предраковый или злокачественный потенциал у женщин в пременопаузе, и, согласно систематическому обзору [10], этот риск увеличивается, если у пациентки имеется АМК.
Точный механизм, посредством которого полипы эндометрия вызывают увеличение менструальных потерь, до конца не изучен. Аномальная микроциркуляция с наличием толстых мышечных стенок кровеносных сосудов является особенностью их строения. Это является важным диагностическим признаком при гистопатологическом исследовании, и это может дать некоторое объяснение возникновению АМК – неполное отторжение эндометриального покрова [5]. Имеется и противоположное мнение о том, что эндоцервикальные или эндометриальные полипы часто бессимптомны и, следовательно, не всегда являются причиной АМК [1].
Со времени публикации классификации FIGO АМК в 2011 г. были достигнуты успехи в диагностике аденомиоза. Однако его связь с маточными кровотечениями все еще находится в стадии изучения. Аденомиоз – распространенное заболевание, характеризующееся наличием эндометриальных желез и стромы внутри миометрия, обычно окруженной гипертрофированной гладкой мускулатурой миометрия [11, 12]. До недавнего времени обоснованием диагноза было гистопатологическое исследование тканей матки после гистерэктомии. В настоящее время диагноз может быть установлен с помощью методов визуализации, таких как МРТ или трансвагинальное УЗИ [13]. Аденомиоз наиболее часто встречается у женщин позднего репродуктивного возраста, и большинство женщин с этим заболеванием имели в анамнезе роды [14].
Система классификации PALM-COЕIN построена с учетом того, что у данной пациентки могут быть одна или несколько причин, которые могут вызывать АМК. Предложено обозначать эти причины как АМК-P-L-О (полип, лейомиома, овуляторная дисфункция). Большинство лейомиом (миом) не вызывают клинических симптомов, и при наличии АМК иногда неясно, вызвано ли оно миомой [1]. Причина, по которой многие миомы не вызывают симптомов, неизвестна. Самый распространенный клинический признак миом – это АМК.
Было предложено несколько теорий для объяснения этиологии АМК, ассоциированных с лейомиомами. К ним относят увеличение площади поверхности матки, увеличение васкуляризации и сосудистого кровотока в матке, снижение сократительной способности миометрия (особенно внутренней соединительной зоны), изъязвление эндометрия над подслизистой лейомиомой и сдавление венозного сплетения внутри миометрия, приводящее к закупорке миометрия и эндометрия [15]. Существуют ограниченные объективные доказательства многих из этих предполагаемых патогенетических механизмов.
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) – это аномальное разрастание желез эндометрия по отношению к строме эндометрия, определяемое гистологическим способом [16]. Классификация ГЭ включает: гиперплазию без атипии (включая простую и сложную гиперплазию) и атипичную гиперплазию (эндометриоидную интраэпителиальную неоплазию) [17]. Эти категории основаны на признании того, что гиперплазия без цитологической атипии не связана с генетическими изменениями, тогда как гиперплазия с цитологической атипией является предшественником рака эндометрия и имеет множество мутаций, типичных для инвазивной эндометриальной аденокарциномы [16].
Эстрогены через свои рецепторы (ERa и ERß) сигнализируют о нормальной пролиферации эпителия и стромальных клеток эндометрия, и, следовательно, избыток эстрогенов может способствовать опухолевому процессу эндометрия [18]. И наоборот, прогестерон является естественным опухолевым супрессором для эндометрия. Он противодействует почти всем пролиферативным действиям эстрогенов, останавливая клеточный цикл, подавляя воспалительную реакцию [19], способствует дифференцировке и апоптозу желез. Поэтому любое состояние, которое изменяет баланс между эстрогенами и прогестероном, либо причины, вызывающие чрезмерную, длительную эстрогенную стимуляцию или предотвращающие противодействующие эффекты прогестерона, будут способствовать чрезмерному росту эндометрия с потенциальным развитием гиперплазии эндометрия и канцерогенеза [4, 18].
Неконтролируемая стимуляция эстрогенами, обычно связанная с ановуляцией или случайной овуляцией у женщин в пременопаузе, является распространенной причиной ГЭ, которая может наблюдаться у 20% женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) с олигоменореей, а при наличии цитологической атипии может нести примерно 30% риска развития или сосуществования с раком эндометрия [20]. Другие факторы риска ГЭ – это ожирение, отсутствие родов, бесплодие, неконтролируемая терапия эстрогенами, применение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, сахарный диабет и др. [16]. Механизмы, с помощью которых ГЭ индуцирует АМК, до конца не изучены. Основными причинами считаются отсутствие снижения уровня прогестерона с целью инициирования менструации и удаления излишних тканей эндометрия; продолжающаяся пролиферативная активность в эндометрии даже во время менструации и, возможно, усиленный кровоток, который поддерживает усиленный рост эндометрия. Все это может вызвать длительное, сильное кровотечение, а также неполное прекращение кровотечения.
У женщин с АМК и сопутствующими злокачественными или предраковыми поражениями матки (карцинома эндометрия, лейомиосаркома и атипичная ГЭ, иногда определяемая как эндометриальная интраэпителиальная неоплазия) диагноз выставляется также с использованием существующей системы, разработанной ВОЗ и FIGO [1].
Карцинома эндометрия – самая распространенная гинекологическая злокачественная опухоль у жительниц Европы. В России в последние 5 лет она по распространенности находится на 2-м месте после рака молочной железы. Описаны два типа рака эндометрия. Опухоли 1-го типа обычно имеют эндометриоидный тип и возникают на фоне ГЭ, связанной с избыточной неконтролируемой секрецией эстрогенов и, нередко, с цитологической атипией. Эти опухоли наблюдаются в связи с ожирением и СПКЯ, а также другими причинами избытка эстрогенов. Опухоли 2-го типа возникают на фоне атрофии эндометрия и не являются эстрогензависимыми опухолями. Эти опухоли включают серозную карциному матки и светлоклеточную карциному и обычно имеют неблагоприятный прогноз. Несмотря на различные ассоциации с гиперпластическим и атрофическим эндометрием, смешанные эндометриальные и серозно-светлоклеточные карциномы не являются редкостью [19].
Большинство женщин, имеющих рак эндометрия, находятся в постменопаузе [21]. Рак эндометрия редко наблюдается у женщин в пременопаузе и крайне редко – у женщин в возрасте до 40 лет, поэтому рак эндометрия, как правило, – редкая причина АМК. Однако рак эндометрия является гормонально обусловленным заболеванием, и непрерывный эффект митотического деления под воздействием эстрогенов считается основным онкогенным инициатором по крайней мере у 80% пациенток с раком эндометрия [18]. Таким образом, условия, которые нарушают регуляцию последовательного воздействия прогестерона на эстрогензависимый эндометрий, такие как ожирение, СПКЯ, сахарный диабет, эстрогенсекретирующие опухоли яичников и применение тамоксифена, увеличивают риск развития рака эндометрия [21, 22].
Одной из причин АМК может быть коагулопатия. Гистероскопия во время менструации показала, что выделение крови происходило из зияющих открытых сосудов. Прекращение этого кровотечения требует агрегации тромбоцитов и образования тромбов. Повреждение эндотелиальных клеток вызывает секрецию фактора фон Виллебранда, который инициирует оба процесса. Отложение тромбина придает прочность сгустку и герметизирует просвет сосуда, предотвращая дальнейшую кровопотерю, с последующим фибринолизом сгустка и герметизацией открытого конца сосуда активаторами PAI-1, урокиназы и тканевого плазминогена [23]. Этот процесс, вероятно, требуется для прекращения менструальной кровопотери. Превращение плазминогена в плазмин инициирует фибринолиз в сгустке, и этот процесс ингибируется PAI-1. Равновесие между активацией и ингибированием фибринолитической системы играет важную роль в поддержании внутрисосудистого сгустка [23].
Лейкоциты являются компонентом стромы эндометрия на протяжении всего менструального цикла, но их количество резко возрастает в середине и конце секреторной фазы, так что в предменструальном эндометрии >30% стромальных клеток эндометрия являются лейкоцитами. Эти стромальные лейкоциты в поздней секреторной и предменструальных фазах продуцируют цитокины, хемокины и протеазы, которые могут играть определенную роль в первоначальном нарушении целостности функционального слоя ткани, включая кровеносные сосуды. Вазоактивные простагландины, продуцируемые в менструальном эндометрии, также индуцируют васкулогенез и репарацию эпителия [4].
Снижение прочности и целостности сгустка вследствие распада фибрина приводит к увеличению кровопотери во время менструации [24]. Поэтому транексамовая кислота, подавляющая фибринолиз, эффективна с целью уменьшения кровопотери [25–27].
АМК, обусловленные применением системных лекарственных препаратов или внутриматочной системы, классифицируются как «ятрогенные». В дополнение к гонадным стероидам (эстрогены, прогестины и андрогены) эта категория теперь включает средства, которые способствуют овуляторным расстройствам, т.е. влияют на метаболизм дофамина (фенотиазины и трициклические антидепрессанты). В классификации 2011 г. АМК на фоне антикоагулянтов были отнесены к категории коагулопатий. В обновленной классификации 2018 г. они считаются ятрогенными. В эту же категорию входят современные антагонисты витамина К (ривароксабан), который, по мнению ряда исследователей, оказывает большее влияние на объем менструальных кровотечений, чем традиционный антагонист витамина К – варфарин [1].
Категория N, «не классифицированные иначе», была создана для определения причин, которые редко встречаются или не имеют четко сформулированного определения. К данной категории относят такие образования, как артериовенозные мальформации и изменения в области рубца на матке после операции кесарева сечения (ниша и др.) которые рассматриваются рядом исследователей как причина АМК [1].
По мнению ряда авторов, функциональные нарушения, в том числе и овуляторная дисфункция, являются самой частой причиной АМК и составляют 76% [28]. АМК при овуляторной дисфункции (АМК-О) возникает при ановуляции и отсутствии желтого тела [1]. При АМК-О наблюдается дефицит прогестерона и неконтролируемая секреция эстрогенов, что может приводить к непрерывной пролиферации эндометрия, вызванной низким уровнем прогестерона. В данном случае наблюдается «хрупкий» эндометрий, лишенный достаточной стромальной поддержки.
Нормальное менструальное кровотечение зависит от последовательного воздействия эстрогенов и прогестерона на эндометрий с последующей отменой прогестерона в конце менструального цикла. Любые эндокринные нарушения, которые предотвращают эти последовательные события, потенциально могут привести к АМК.
Наиболее часто к ановуляции и нарушениям менструального цикла приводят СПКЯ, гиперпролактинемия, заболевания щитовидной железы, а также преждевременная недостаточность яичников. Ановуляция может возникнуть как в подростковом возрасте из-за незрелости гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, так и во время пременопаузы, когда нарушения овуляции предшествуют менопаузе [25, 26]. АМК-О в большинстве случаев обнаруживаются при сборе анамнеза пациентки [1, 25–27].
СПКЯ – распространенное гинекологическое заболевание, характеризующееся ановуляторными циклами, ожирением, особенностями избыточного количества андрогенов и АМК. Андрогены превращаются в эстрон в периферических тканях, что приводит к длительным периодам чрезмерного и неконтролируемого действия эстрогенов на эндометрий во время ановуляторного цикла. Эндометрий на фоне хронической ановуляции неконтролируемо утолщается, возникает гиперплазия. Также не снижается уровень прогестерона, который является триггером для нормальных и высокоорганизованных клеточных событий, связанных с менструальным кровотечением [29].
Еще одним все более распространенным заболеванием, которое нарушает нормальное гормональное равновесие в эндометрии, является ожирение. Превращение андростендиона, секретируемого надпочечниками, в эстрон ароматазой в жировой ткани обеспечивает важный источник дополнительного эстрогена для эндометрия [30]. Это приводит к чрезмерному росту эндометрия, обусловленному эстрогенами, и часто вызывает АМК, связанные с отторжением гиперплазированного функционального слоя.
Эндометриальные причины АМК наименее изучены. Однако, согласно визуализации при гистероскопии, менструальное отторжение эндометрия происходит не как упорядоченный процесс, а как точечная потеря поверхностного функционального слоя [31]. Имеются очаговые островки отторжения эпителия, стромального распада и потери целостности сосудов, которые вызывают изолированные участки кровотечения. В то же время в других областях инициируется одновременная регенерация тканей. При таком, казалось бы, хаотичном процессе контрастных изменений, происходящих в разных участках эндометрия во время менструации, аберрации широко распространены. Однако у здоровых женщин существует жесткая регуляция этого процесса, тогда как при персистирующих АМК аномалии в эндометриальной прогениторной зоне в базальном слое могут вызывать нарушения в функциональном слое и процессах регенерации [32].
Регулирование и прекращение менструального кровотечения до конца не изучены. Ранее предложенная теория о том, что реэпителизация просветной поверхности эпителия является основным фактором прекращения кровотечения [24], не подтверждается гистологическими наблюдениями, согласно которым полная реэпителизация часто наблюдается на 1-й и 2-й дни менструации, несмотря на продолжающееся менструальное кровотечение. Базальный слой эндометрия сохраняет целостность тканей во время менструального отторжения функционального слоя [18]. Различия между клетками в двух функционально и, возможно, фенотипически различных слоях подлежат дальнейшему изучению [33].
Эндометрий человека – одно из очень немногих структурных образований, где у взрослого человека происходит регулярный физиологический ангиогенез: в базальном слое во время менструации и в функциональном слое и субэпителиальном капиллярном сплетении во время пролиферативной и ранней секреторной фаз. Механизмы регуляции сосудистого роста эндометрия остаются до конца не выясненными. Было высказано предположение, что внутрисосудистые нейтрофилы играют определенную роль в развитии этих сосудов путем инвагинации и удлинения в эндометрии. Аномальный, или неполный, ангиогенез, приводящий к росту аномальных кровеносных сосудов с «хрупкими» стенками, может вызвать АМК [34].
Имеются данные, свидетельствующие о дефиците сосудосуживающих средств в эндометрии, таких как эндотелин-1 и простагландин F2a [35].
Таким образом, нередко АМК вызывает не одна причина, а несколько патологических состояний. Необходимы дальнейшие исследования патофизиологии этих нарушений, поскольку четкое знание механизмов этого расстройства обеспечит новые терапевтические подходы и разработку более эффективных методов лечения.
Алгоритм обследования
Алгоритм обследования пациентки с АМК в репродуктивном возрасте включает анамнез, осмотр и использование соответствующих вспомогательных исследований (УЗИ, гистероскопия, биопсия, МРТ и др.). Данные, свидетельствующие о нарушении овуляции, являются показанием к обследованию на эндокринные заболевания. Всем женщинам с симптомами обильных менструальных кровотечений следует сдать общий анализ крови с целью выявления железодефицитной анемии. Если первоначальная оценка свидетельствует об отсутствии коагулопатии и структурных или злокачественных/предраковых изменений, то можно предположить, что пациенты имеют АМК‐Е (эндометриальная дисфункция) или АМК-О (овуляторная дисфункция), и предложить соответствующие варианты лечения. При повышенном риске злокачественных новообразований эндометрия рекомендуются биопсия эндометрия (вакуум-аспирация) или гистероскопия с прицельной биопсией, что, несомненно, имеет большую диагностическую ценность. При обнаружении структурных причин (лейомиома, полип и др.) показаны гистероскопия или контрастная гистеросонография. Также может быть использована МРТ [1, 27].
При осмотре женщины с АМК врач должен убедиться, что кровотечение не связано с беременностью и исходит из цервикального канала, а не из влагалища, вульвы, промежности или перианальной области. Беременность может быть подтверждена определением β-субъединицы хорионического гонадотропина человека в анализе мочи или сыворотки крови [1].
Забор эндометрия требуется не у всех пациенток с АМК. Отбор женщин для биопсии эндометрия основан на сочетании факторов риска наличия предраковых или злокачественных изменений, включающих сочетание возрастных, личных и генетических факторов риска, а также данные УЗИ (М-эхо). Забор эндометрия и гистологическое исследование показаны всем женщинам старше 45 лет, женщинам с ожирением, с отягощенным семейным анамнезом по наследственному неполипозному колоректальному раку и при отсутствии эффекта от гемостатической терапии. Соногистерография является разумной альтернативой гистерографии с целью диагностики полипов и подслизистых лейомиом. Существует ряд методик забора эндометрия. Важно, чтобы была получена адекватная проба, прежде чем пациентку можно будет отнести к группе низкого риска по развитию злокачественных новообразований [1, 27].
Определение овуляторного статуса. Циклические менструации каждые 24–38 дней обычно (но не всегда) связаны с овуляцией, тогда как кровотечения, связанные с овуляторными нарушениями, как правило, нерегулярны по времени и течению и часто сочетаются с эпизодами аменореи. С целью подтверждения овуляторной дисфункции может быть рекомендовано определение прогестерона в сыворотке крови в середине лютеиновой фазы. В то же время биопсия эндометрия не рекомендуется в качестве метода определения овуляторного статуса [1].
Подходы к лечению
Терапия АМК включает достаточно большой арсенал лекарственных средств с целью как остановки маточных кровотечений, так и регуляции менструального цикла. Среди лекарственных препаратов для лечения АМК можно выделить две группы: негормональные и гормональные методы терапии [26, 27].
Негормональные методы лечения
Нестероидные противовоспалительные средства
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) имеют невысокую эффективность – кровопотеря на фоне приема НПВС снижается в среднем на 58% [36]. Другие исследования показали, что НПВС уменьшают кровопотерю всего на 25–35% [25]. Способность НПВС купировать маточные кровотечения обусловлена подавлением активности фермента циклооксигеназы и, как следствие, снижением синтеза простациклина, препятствующего агрегации тромбоцитов. Таким образом, НПВС, скорее, способствуют купированию симптомов, но не лечению АМК [36]. Учитывая низкую эффективность препаратов этой группы, предлагается назначать их дополнительно с препаратами прогестерона или комбинированными оральными контрацептивами (КОК) [27].
Ингибиторы фибринолиза
Транексамовая кислота (синтетическое производное лизина) – действенное и достаточно безопасное средство, снижающее кровопотерю в среднем также на 40–60% [36]. Транексамовую кислоту рекомендуется использовать с целью остановки кровотечения в соответствии с инструкцией по применению препарата: при профузном маточном кровотечении – по 1000–1500 мг 3–4 раза в сутки в течение 3 дней; при кровотечении на фоне болезни Виллебранда или других коагулопатиях – по 1000–1500 мг 3–4 раза в сутки 3–10 дней. Противопоказания к назначению транексамовой кислоты – наличие эпизода тромбоза в личном анамнезе. Механизм действия транексамовой кислоты связан с обратимым блокированием плазминогена и предотвращением деградации фибрина [1, 25–27].
Гормональные методы лечения
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) неэффективны в терапии обильных менструаций, их применяют только по определенным показаниям в качестве терапии второй линии [37]. Эти средства полностью блокируют работу гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, вызывают аменорею у 89% пациенток, что сопровождается выраженными побочными явлениями: сухостью влагалища, приливами, потливостью, а при длительном использовании (6 мес и более) — остеопенией. Механизм действия агонистов ГнРГ связан с уменьшением количества гонадотропиновых рецепторов в гипофизе с супрессией выброса гонадотропинов и последующим снижением уровня эстрадиола до состояния гипогонадизма [38, 39].
Комбинированные оральные контрацептивы
Широкое распространение с целью уменьшения кровопотери из матки имеют КОК. Однако эффективность КОК составляет 40–50% [25]. Кровотечение при использовании КОК обычно прекращается уже в течение 24 ч (так называемый гормональный гемостаз). Действие КОК связано с подавлением пролиферации эндометрия и опосредованным сокращением количества теряемой крови [27]. При дальнейшем применении для профилактики повторных кровотечений необходимо учитывать приверженность к лечению конкретной пациентки: согласно результатам последних исследований, при назначении КОК женщины часто были не полностью удовлетворены применением пероральных контрацептивов – 69% сообщили хотя бы об одном нежелательном эффекте КОК. Среди женщин, у которых возникали побочные эффекты, 65% сообщили, что вынуждены отказаться от дальнейшего использования КОК из-за побочных эффектов [40].
Так традиционно сложилось, что в РФ самыми популярными препаратами для регуляции менструального цикла стали комбинированные оральные контрацептивы, несмотря на отсутствие у них таких показаний – в силу простоты назначения и довольно предсказуемого эффекта. Однако немало женщин с АМК курят, имеют ожирение, полиморфизм генов гемостаза (то есть изначально повышенный риск тромбозов) и другие противопоказания к назначению гормональных контрацептивов [40–42].
Распространенность ожирения и ассоциированных с ним заболеваний сопоставима с масштабами эпидемии. С 2011 г. почти в 2 раза увеличился рост показателя заболеваемости ожирением среди взрослого населения в возрасте от 18 лет и старше. В России около 26% женщин имеют избыточную массу тела, при этом в группах 20-летних – около 5% мужчин и женщин. К 27–29 годам, а у женщин несколько раньше, эта цифра удваивается. У женщин распространенность ожирения достигает максимума (около 50%) к 55–57 годам [43].
Подбор терапии у данного контингента больных сложен, и связано это с тромботическими рисками применения КОК. Применение КОК у женщин с ожирением приводит к 10-кратному повышенному риску венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с лицами, не принимающими гормональные контрацептивы [41, 42]. Другие авторы показали, что риск ВТЭ у женщин с избыточным весом (индекс массы тела ≥25 кг/м2) и принимающих КОК был более чем в 2 раза выше, чем в контрольной группе. В этом же исследовании было указано на то, что уровень заболеваемости ВТЭ резко вырос после 40 лет [44]. Носительство женщинами полиморфизма генов гемостаза (наследственной тромбофилии) и использование КОК увеличивают риск ВТЭ в 2–50 раз и зависит от вида унаследованных полиморфизмов [45].
Курение ассоциировано с абсолютным увеличением риска до 24,3 (95% доверительный интервал (ДИ) 15,4–26,7) случая на 100 000 человеко-лет [46]. Применение КОК у курящих женщин старше 35 лет относится к категории высокой степени риска, даже если пациентка не курит менее года [47].
Одним из способов минимизации риска тромбозов при применении КОК является подбор оптимальной комбинации эстрогенов и прогестинов. Стоит учитывать тромботические риски отдельно взятых гестагенов в составе контрацептивов. Кохрановский систематический обзор и сетевой метаанализ подтвердили, что риск венозного тромбоза при использовании в КОК дроспиренона, гестодена, дезогестрела или ацетата ципротерона одинаков и на 50–80% выше, чем в случае использования левоноргестрела и норгестрела [48].
Согласно данным, все КOК 3–4-го поколения имеют повышенный риск ВТЭ в сравнении с препаратами 2-го поколения, содержащими левоноргестрел. Для КOК, содержащих дроспиренон, относительный риск составлял 1,4 с 95% ДИ 1,26–1,56. Поэтому КОК могут быть назначены женщинам только после тщательной оценки соотношения польза/риск, и при повышенных рисках лучше избегать применения КОК с гестагенами 3-го и 4-го поколения (дроспиренон, диеногест и др.), т.к. риск развития ВТЭ при их применении в 1,5–2 раза выше в сравнении с препаратами, содержащими левоноргестрел [48].
Внутриматочные системы
Внутриматочная система (ВМС) с левоноргестрелом (ЛНГ) медленно высвобождает прогестин, и это предотвращает пролиферацию эндометрия. Это также может повлиять на частоту овуляции. Система может уменьшить менструальные кровопотери до 96% после 1 года использования [35, 49]. В течение первого месяца при использовании ВМС-ЛНГ длительность кровотечений может увеличиваться, о чем необходимо предупреждать пациенток. Нередко после введения ВМС-ЛНГ мажущие кровянистые выделения осложняют жизнь женщины в течение 1–1,5 года, психологически это ограничивает врачей в применении данного метода. В подростковом и раннем репродуктивном возрасте ВМС-ЛНГ не используют, поскольку механизм действия метода связан с атрофией эндометрия.
Установка ЛНГ-ВМС подходит далеко не всем пациенткам, поэтому ряд авторов предлагают альтернативные варианты лечения, в числе которых одним из основных методов лечения АМК является циклический прием пероральных гестагенов [1, 35, 37].
Пероральные гестагены
Терапия гестагенами рекомендуется с целью лечения нарушений менструального цикла, в том числе и АМК [25–27]. Терапия с использованием гестагенов вызывает трансформацию эндометрия, подготовленного эстрогенами. Терапия гестагенами назначается, как правило, циклически, с той целью, чтобы кровотечение прорыва происходило в пределах нормального диапазона продолжительности менструального цикла [50, 51]. Было показано, что циклическая терапия гестагенами в течение 21-го дня приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери [25, 35]. Однако наиболее часто гестагены рекомендуется назначать во 2-й фазе менструального цикла [51].
При терапии АМК может быть назначен препарат, не подавляющий овуляцию, не нарушающий синтез гонадотропных и половых гормонов, который способствует запуску собственного, «физиологического» механизма регуляции менструального цикла, и таким препаратом является дидрогестерон. С целью нормализации менструального цикла очень важно назначить препарат, который будет поддерживать наступление овуляции, которая, в свою очередь, невозможна без достаточного и быстрого повышения уровня ЛГ в середине менструального цикла. Согласно имеющимся данным, поддержание пика ЛГ частично или, возможно, полностью зависит от преовуляторного пика прогестерона, возрастающего с 11-го дня менструального цикла [28]. Поддержание необходимого преовуляторного пика прогестерона обеспечивает применение дидрогестерона по 20 мг с 11-го по 25-й день менструального цикла [52].
Эффективность такой схемы при лечении нарушений менструального цикла показана во многих исследованиях. Так, в исследовании лечения нарушений менструального цикла дидрогестероном в схеме приема по 20 мг в день с 11-го по 25-й день менструального цикла в течение 6 месяцев была показана его эффективность в нормализации продолжительности менструального цикла, уменьшении кровотечения, а также облегчении менструальной боли и снижении частоты возникновения рецидивов [50, 53, 54].
Высокий профиль эффективности и безопасности дидрогестерона при терапии нарушений менструального цикла продемонстрирован в крупном наблюдательном многоцентровом исследовании, в котором приняли участие почти тысяча женщин в возрасте от 18 до 40 лет. Дидрогестерон был назначен пациенткам по схеме по 10 или 20 мг с 11-го по 25-й день менструального цикла 6 месяцев. Согласно результатам исследования, у 99,1% участниц во время терапии был зарегистрирован один или более нормальный менструальный цикл (МЦ). Также стоит отметить, что даже после отмены препарата сохранялся эффект терапии, и после завершения терапии у 79,1% женщин отмечено 6 регулярных МЦ и более [50].
В 2018 г. были проанализированы данные исследования с учетом подгруппы российских пациенток. Проводилась оценка эффективности и безопасности терапии у 389 российских пациенток. Были достигнуты положительные результаты: у 99% пациенток наблюдался как минимум один или более нормальный МЦ, а после окончания лечения наблюдалось как минимум 6 следующих друг за другом нормальных МЦ у 76,7% пациенток. Кроме того, были обнаружены значимая связь и прямая корреляция между количеством циклов лечения дидрогестероном и сохранением регулярных МЦ [53].
Следует подчеркнуть, что дидрогестерон является метаболически нейтральным препаратом. Являясь стереоизомером прогестерона, он обладает благоприятным метаболическим профилем в связи с отсутствием у него андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности [55]. Дидрогестерон не усугубляет инсулинорезистентность и дислипидемические расстройства в отличие от гестагенов, производных 19-норстероидов [56]. Еще одним преимуществом дидрогестерона является отсутствие антигонадотропного влияния и подавления овуляции при приеме в дозе, обеспечивающей адекватную секреторную трансформацию эндометрия [55]. Кроме того, дидрогестерон не действует на систему гемостаза, благодаря чему может быть назначен женщинам с высокими рисками тромбозов [57].
Заключение
АМК – актуальная проблема в современной гинекологии. При выборе терапии врачу необходимо обращать внимание на высокий профиль эффективности и безопасности препаратов. Лечение должно быть патогенетически обоснованным, направленным на профилактику гиперпластических процессов эндометрия и обладать минимальными рисками развития нежелательных явлений. Терапией первой линии пациенток с АМК может стать применение дидрогестерона. Курс лечения составляет 6 месяцев. Возможно и дальнейшее применение монотерапии дидрогестероном с целью нормализации.
За счет благоприятного метаболического профиля дидрогестерона, связанного с отсутствием влияния на липидный профиль и систему гемостаза, он может быть назначен даже женщинам повышенной группы риска развития нежелательных явлений, то есть женщинам старше 35 лет, страдающим ожирением и курящим.
