Аденомиоз является одной из главных проблем современной гинекологии. Частота, по данным разных исследователей, варьирует от 12 до 40% у женщин репродуктивного возраста [1–8]. Несмотря на значительное число исследований, посвященных аденомиозу, многие вопросы остаются нерешенными [9–12].
Перспективным представляется новый подход – изучение аденомиоза на уровне дифференцированных характеристик различных по активности форм заболевания для определения наиболее эффективной тактики терапии.
Клиническая картина аденомиоза характеризируется значительной вариабельностью проявлений: от малосимптомного течения до выраженной симптоматики с прослеживающейся тенденцией к полярности в виде активного и неактивного течения патологического процесса. Современные ученые, как клиницисты, так и морфологи, связывают успехи в дальнейшем изучении аденомиоза с комплексными исследованиями, включающими выявление молекулярных аспектов патогенеза заболевания [1–3].Ранее нами были проведены углубленные комплексные исследования [1, 2] наиболее часто встречающейся формы генитального эндометриоза – аденомиоза, при различной его активности, с использованием современных технологий, включая молекулярные. Полученные данные свидетельствовали о том, что отягощенный наследственный и акушерско-гинекологический анамнез, а также неблагоприятный преморбидный фон (различные перенесенные и сопутствующие экстрагенитальные и генитальные заболевания) способствуют нарушению защитных процессов, облегчая внедрение элементов базального слоя слизистой оболочки в мышечную стенку матки. Чем более выражены указанные патологические состояния, тем меньше защитные процессы способны противостоять инвазивному росту и, соответственно, более выражена клиническая активность аденомиоза. Не случайно у больных активным аденомиозом более выражены и чаще встречаются различные сопутствующие патологические процессы.
Результаты иммуногистохимических исследований показали, что при активном аденомиозе имеют место высокая экспрессия факторов роста (ФР) и интенсивный неоангиогенез, оказывающие друг на друга взаимостимулирующее влияние и относящиеся к числу ключевых факторов прогрессирования аденомиоза.
Особую роль в процессе инвазии эндометриоидной ткани играют матриксные металлопротеиназы (ММРs). Ранее полученные нами результаты свидетельствуют о повышении уровня экспрессии ММРs клетками стромы очагов аденомиоза и аутологичного гиперплазированного эндометрия по сравнению с эпителием очагов аденомиоза и неизменным эндометрием в контроле. Кроме того, в строме очагов аденомиоза и гиперплазированного эндометрия установлено снижение уровня ингибиторов ММРs (ТIMP-1) по сравнению с таковым аутологичного эндометрия. Высокая металлопротеиназная активность стромальных клеток очагов аденомиоза, продуцирующих коллагеназы и желатиназы, способствует расщеплению экстрацеллюлярного матрикса, собственной пластинки эндометрия и интерстициальной ткани миометрия, что ведет к распространению инвазии стромальных клеток вглубь миометрия (это отчетливо видно при гистологическом исследовании с использованием серийных срезов). При клинически активной форме заболевания экспрессия ММРs в строме очагов аденомиоза и аутологичного гиперплазированного эндометрия оказалась выше, а уровень ТIMP-1 в тех же тканях ниже, чем при клинически неактивном варианте заболевания [1].
Получены убедительные данные, подтверждающие патогенетическую общность между очагом аденомиоза и аутологичным гиперплазированным эндометрием. При анализе иммуногистохимических показателей выявлен общий молекулярный портрет ткани аденомиоза и аутологичного гиперплазированного эндометрия. Кроме того,общность указанных тканей подтверждается частым сочетанием аденомиоза с гиперпластическими процессами эндометрия.
На основании вышеизложенного предложена новая концепция возникновения и прогрессирования аденомиоза [1], суть которой заключается в том, что источником аденомиоза служат клетки гиперплазированного эндометрия, которые, согласно учению об апоптозе, являются биологически нецелесообразными, то есть низкий уровень апоптоза, высокая инвазивная, ангиогенная и пролиферативная активность продлевают жизнь эктопированных клеток гиперплазированного эндометрия, которые затем формируют очаги аденомиоза.
Наши исследования показали, что клиническая выраженность аденомиоза обусловлена функциональной активностью эндометриоидных гетеротопий, а последняя, в свою очередь – интенсивностью процессов пролиферации, инвазии, неоангиогенеза и высокой экспрессией ФР. Форма клинической активности аденомиоза является, по сути, генетически детерминированной программой роста и развития эктопического и аутопического эндометрия, обусловленной экспрессией генов, вовлеченных в генез заболевания [1, 2].
Выделение клинико-морфологической формы аденомиоза принципиально важно для определения тактики лечения больных. Активный аденомиоз, как правило, – показание для оперативного лечения, в то время как выявление неактивного аденомиоза диктует необходимость проведения консервативной терапии, основу которой составляет гормональная коррекция.
По общепризнанному мнению, гормональная терапия аденомиоза подразумевает включение в комплекс лечебных мероприятий препаратов, действие которых направлено на подавление факторов стимуляции роста и развития патологических имплантатов [1–3]. Основным принципом медикаментозной терапии с применением любого гормонального агента является подавление секреции эстрадиола яичниками. С этой целью применяют антипрогестины, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) и эстрогенгестагенные препараты, содержащие гестагены последнего поколения.
В 80-е годы появились препараты, вызывающие так называемую псевдоменопаузу. Даназол – про- изводное 17a-этинилтестостерона, обладающее антигонадотропным действием. Многочисленные эффекты даназола обусловливают гипоэстрогенную и гипопрогестероновую среду, не способствующую росту эндометриальных имплантатов, а возникающая аменорея препятствует диссеминации эндометриальной ткани из матки в брюшную полость. Антигонадотропным действием обладает также гестринон – прозводное 19-нортестостерона. Однако существует ряд побочных эффектов даназола и гестринона, связанных как с созданием гипоэстрогенной среды, так и с андрогенными свойствами, что ограничивает их широкое применение. Наиболее часто на фоне приема препаратов отмечено увеличение массы тела, задержка жидкости, слабость, уменьшение размеров молочных желез, появление угрей, снижение тембра голоса, рост волос на лице, атрофический вагинит, горячие приливы, мышечные спазмы и эмоциональная лабильность.
Выраженной лечебной эффективностью при аденомиозе обладают аГнРГ, при применении которых достигается максимальная гипоэстрогения и подавление пролиферативной и неоангиогенной активности в очагах. При непрерывном введении препаратов аГнРГ отмечается двухфазная реакция гипофиза: 1-я фаза – кратковременная стимуляция, 2-я фаза – десенсибилизация и длительная блокада секреции гонадотропинов. Воздействие аГнРГ на систему гипофиз-яичники- эндометрий приводит к «медикаментозной кастрации», сопровождающейся аменореей.
Однако с сожалением приходится констатировать, что возлагаемые надежды на аГнРГ в лечении аденомиоза полностью не оправдались. Так, после окончания гормонотерапии аГнРГ у пациенток с аденомиозом, как правило, отмечается возобновление клинической картины заболевания и нередко имеет место более интенсивное увеличение матки, чем до начала лечения.
Консервативную терапию эндометриоза необходимо проводить с учетом продолжительного периода лечения и минимизации возможных побочных эффектов, что обусловливает применение монофазных оральных контрацептивов. Кроме того, использование оральных контрацептивов обеспечивает наиболее надежный метод обратимой блокады овуляции.
Впервые использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) для лечения эндометриоза в конце 50-х гг. XX столетия предложил R.W. Kistner [13].
По данным Л.В. Адамян, механизм действия КОК обусловлен блокадой синтеза гонадотропных гормонов гипофизом, в результате чего не происходит созревание фолликула и овуляция, замедляется синтез эстрогенов в яичниках, подавляется пролиферация эндометрия и эндометриоидных гетеротопий вплоть до его атрофии [3].
Одним из наиболее активных гестагенов в составе КОК является диеногест, который, согласно данным E. Deml, вызывает полную секреторную трансформацию эндометрия, что подтверждено результатами гистологического исследования ткани, полученной при аспирационной биопсии [14].
Moore и соавт. отмечают, что более чем у половины пациенток, принимающих оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста, отмечается уменьшение выраженности дисменореи по мере увеличения сроков использования препарата [15].
Y. Katsuri и соавт. удалось доказать в эксперименте, что диеногест значительно снижает объем эндометриоидных имплантов благодаря антипролиферативному воздействию на эутопический эндометрий [16].
Согласно данным И.В. Кузнецовой [4], антипролиферативное действие диеногеста обусловлено способностью нормализации внутриклеточных сигнальных систем и подавления ангиогенеза, доказанной в эксперименте. В частности, реализуя свое воздействие через экспрессию генов, образование специфических белков, цитокинов и ФР, диеногест приводит к усилению процессов апоптоза одновременно со снижением пролиферативной активности клеток эндометриоидных гетеротопий.
M. Cosson и соавт. провели сравнительное исследование 142 пациенток с эндометриозом, которым проводили терапию с использованием диеногеста и аГнРГ. В результате проведенной работы авторам удалось доказать, что применение комплексной консервативной терапии с использованием диеногеста так же эффективно, как и применение аГнРГ; при этом количество и выраженность побочных эффектов, особенно при длительном применении, значительно ниже при использовании диеногеста. В результате чего авторы пришли к заключению, что использование в комплексной терапии аденомиоза диеногеста представляет собой новую терапевтическую альтернативу аналогам ГнРГ [17]. Аналогичной точки зрения придерживаются и другие исследователи [5].
Кроме того, важно отметить и другие свойства диеногеста, обеспечивающие его безопасность и эффективность применения, в частности отсутствие отрицательного влияния на свертывающую систему крови и показатели метаболизма липидов, и др.
Применение 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с 2 мг диеногеста, согласно исследованиям D.P. McDonnell и соавт., не приводит к нарушению свертывающей системы крови и не вызывает нарушения баланса между коагуляцией и фибринолизом [18]. В работах D.R. Mishell было выявлено, что у женщин, принимающих оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста, в течение 6 мес имели место нормальные показатели ингибитора антитромбина III [19].
В исследованиях G.A. Colditz и соавт. не было обнаружено клинически значимых изменений концентрации инсулина или соотношения инсу- лин/глюкоза у женщин, принимающих в течение 6 мес контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста, и в целом все показатели метаболизма липидов в период лечения оставались в пределах нормы. Но, тем не менее, авторы указывают, что женщинам, предрасположенным к диабету, необходимо регулярно обследоваться при использовании данного контрацептива [20].
E. Schleussner и соавт. в собственных исследованиях выявили, что через полгода приема орального контрацептива, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста, в 6 раз снижалась частота жалоб на болезненность и нагрубание молочных желез [21].
Важно отметить, что диеногест для лечебных целей целесообразно использовать в комбинации с эстрогенами (этинилэстрадиолом), так как его применение в виде монотерапии нередко сопровожда- ется прорывными кровотечениями, что, несомненно, приводит к ограничению его использования как со стороны пациенток, так и врачей. Кроме того, гормональная терапия аденомиоза не должна вызывать абсолютного эстрогенного дефицита, чтобы не приводить к возникновению отрицательных пос- ледствий в отношении эстрогензависимых органов, как репродуктивных, так и не репродуктивных.
В настоящее время среди существующих средств, содержащих диеногест в комбинации с этинилэстрадиолом, ведущее место занимает препарат силует, производимый компанией «Гедеон Рихтер», являющейся гарантом качества производимых лекарственных средств на протяжении многих десятилетий.
Силует – низкодозированный комбинированный эстроген-гестагенный монофазный оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста.
Лечебный эффект силуета наиболее выраженно проявляется при аденомиозе, наружном эндометриозе, предменструальном синдроме, дисменорее, гиперандрогении, при этом не оказывая каких-либо отрицательного влияния на параметры метаболизма, артериальное давление и массу тела. Немаловажно, что после прекращения приема препарата быстро восстанавливается фертильность.
В заключении следует отметить, что проведение своевременной консервативной терапии неакти ного аденомиоза тормозит возможное прогрессирование его в активную форму и позволяет реализовать органосберегающую тактику, что чрезвычайно важно, так как аденомиоз – заболевание женщин репродуктивного возраста, заинтересованных не только в менструальной, но и в генеративной функции.
