Во время нормальной беременности для удовлетворения потребностей растущего плода организм матери претерпевает ряд физиологических изменений. В частности, модифицируется чувствительность к инсулину [1]. На ранних сроках гестации восприимчивость к данному гормону повышается, способствуя поглощению глюкозы тканями для подготовки к энергетическим потребностям на более поздних сроках беременности [2]. Однако в дальнейшем растущая концентрация фетоплацентарных гормонов (плацентарного лактогена и прогестерона) и гормонов матери (кортизола, эстрогена, пролактина) способствует развитию состояния инсулинорезистентности [1–4]. В результате уровень глюкозы в крови повышается [3], вследствие чего облегчается ее транспорт через плаценту к плоду по градиенту концентрации [2, 4]. Данные исследований, проведенных на животных, показывают, что для поддержания гомеостаза глюкозы при беременности компенсация этих изменений происходит за счет гипертрофии и гиперплазии β-клеток поджелудочной железы, а также увеличения глюкозо-стимулированной секреции инсулина (GSIS) [5–7]. Но современные женщины репродуктивного возраста зачастую вступают в беременность с уже пониженной толерантностью к глюкозе [6]. И, если ранее организм был способен справляться с ее избытком, то во время беременности пониженная толерантность к глюкозе провоцирует состояние патологической инсулинорезистентности, которая и лежит в основе патогенеза гестационного сахарного диабета (ГСД) [4, 6–8]. Термин ГСД относится к гипергликемии, впервые манифестирующей во время беременности [1, 7, 8]. Рост распространенности ожирения, увеличение возраста будущих матерей [8, 9] и изменения в диагностических критериях [10] внесли свой вклад в рост заболеваемости ГСД. Вызывает тревогу тот факт, что в 2017 г. 16,2% живорождений во всем мире были связаны с той или иной степенью гипергликемии во время беременности, причем 86,4% соответствовали ГСД [10]. В 2019 г. распространенность гипергликемии у беременных составила около 15,8% [11]. В ближайшее десятилетие ожидаемый прирост женщин, вступающих в беременность с нарушением толерантности к глюкозе, составит почти 60% [6, 10–12].
Диагностика ГСД основана на рекомендациях Международной ассоциации групп изучения диабета и беременности (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, IADPSG); при этом уровень глюкозы натощак в венозной плазме крови должен быть ≥5,1 ммоль/л и/или при проведении перорального глюкозотолерантного теста через 1 ч после пероральной глюкозной нагрузки уровень глюкозы плазмы ≥10,0 ммоль/л и через 2 ч ≥8,5 ммоль/л [1, 10]. Принимая во внимание большое патогенетическое сходство ГСД и сахарного диабета 2-го типа (СД 2 типа), можно рассматривать ГСД как мультифакторное заболевание, в развитии которого принимают участие многочисленные генетические и эпигенетические факторы [5, 7].
ГСД ассоциирован с большим количеством осложнений как для матери, так и для плода. При ГСД возрастает риск невынашивания беременности и преждевременных родов, развития преэклампсии, отслойки плаценты, HELLP-синдрома, преждевременного излития околоплодных вод и кесарева сечения [5, 7]. Кроме того, ГСД может привести к более поздним осложнениям у матери, таким как СД 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания [13, 14]. Нарушения углеводного и липидного обмена тесно связаны между собой [11, 14–16]. Повышенные уровни свободных жирных кислот в плазме крови снижают усвоение глюкозы и синтез гликогена и стимулируют глюконеогенез печени у здоровых людей, а также при диабете и ожирении [11, 17]. Нарушение липидного обмена влечет за собой изменение адипогенеза. Известно, что в регуляции адипогенеза при ГСД участвуют такие маркеры, как активируемые пролифераторами пероксисом γ-рецепторы (PPAR-γ), синтаза жирных кислот (FAS) и связывающий жирные кислоты белок 4 (FABP4), отвечающие за дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты, так и преадипоцитарный фактор 1 (Pref1), являющийся репрессором адипогенеза [11].
Помимо неблагоприятных исходов для матери, ГСД оказывает негативное влияние на плод: приводит к диабетической фетопатии, врожденным порокам развития плода, мертворождению, синдрому дыхательных/церебральных расстройств новорожденного и др. [15–17]. Младенцы, рожденные от матерей с ГСД, подвергаются повышенному риску дистоции плечиков, родовых травм, неонатальной гипогликемии, гипербилирубинемии и имеют более высокий риск развития ожирения и СД 2 типа [15, 16, 18, 19]. Несмотря на то что макросомия плода является широко признанным последствием ГСД, при ГСД также рождаются дети с задержкой роста, причем такая беременность имеет более высокий риск неблагоприятных исходов [20]. Задержка роста плода (ЗРП) представляет собой патологическое его состояние, при котором плод не достиг своего потенциала роста и имеет высокий риск перинатальных осложнений; при этом отмечается замедление прироста предполагаемой массы плода (ПМП) и/или окружности живота (ОЖ) при ультразвуковой фетометрии <10 процентиля в сочетании с патологическим кровотоком при допплерографии, либо значения ПМП и/или ОЖ <3 процентиля [21, 22]. ЗРП может быть вызвана различными факторами, такими как материнские, плацентарные или плодовые, и привести к различным осложнениям как для плода, так и для матери, включая дистресс плода, мертворождение, преждевременные роды и материнскую гипертензию [22]. Женщины с ГСД подвергаются повышенному риску развития ЗРП [12, 23]. В данном обзоре рассмотрены патофизиология ЗРП при ГСД, изменения в плаценте, диагностика, а также тактика ведения такой беременности и родов.
Патогенез задержки роста плода при гестационном сахарном диабете
Важным отличием ЗРП от конституционально маленьких плодов или плодов с низкой массой тела (SGA) при рождении является патологическое состояние, вызывающее нарушение поступления питательных веществ и/или кислорода к плоду, что препятствует его адекватному росту и развитию [21, 22]. Патофизиология роста плода при ГСД сложна и многогранна. ГСД, характеризующийся непереносимостью глюкозы во время беременности, может существенно повлиять на развитие плода и связан с рядом осложнений у плода, включая макросомию и задержку внутриутробного развития. Было выявлено множество факторов риска; однако основная патофизиология ГСД все еще находится в стадии изучения [6, 12, 23, 24]. Основной механизм аномалий развития плода при ГСД часто называют «гипотезой Педерсена». Согласно этой теории, материнская гипергликемия приводит к увеличению передачи глюкозы плоду через плаценту. Этот избыток глюкозы стимулирует поджелудочную железу плода вырабатывать больше инсулина, который действует, как гормон роста, что приводит к макросомии [23–25].
Одним из основных механизмов патогенеза ЗРП при ГСД является материнская микроангиопатия – поражение мелких артерий плаценты [26]. Микроангиопатия может привести к снижению маточно-плацентарного кровотока и ухудшению способности плаценты снабжать плод достаточным количеством питательных веществ и кислорода [27, 28]. Поскольку плацента полностью состоит из артерий, васкулопатия у матери связана с плацентарной дисфункцией и, как следствие, с ограничением развития плода. Кроме того, повышенные уровни определенных маркеров воспаления, таких как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), вовлечены в патофизиологию ГСД и связанных с ним аномалий роста плода [26–29]. Интересная закономерность в этом случае представлена Афониной В.А. и соавт. (2022). Авторы показали, что среди беременных, госпитализированных в стационар с признаками угрозы прерывания беременности во II триместре, чаще выявлялась ЗРП, а также чаще рождались дети, маловесные к сроку гестации [11]. Была выявлена связь роста концентрации FABP4 в сыворотке периферической крови с частотой формирования ЗРП и рождением плодов, маловесных к сроку гестации, у матерей, страдающих ГСД. Известно, что белок, связывающий жирные кислоты 4 (FABP4), запускает процесс протеосомной дегидратации одного из факторов транскрипции, вовлеченного в регуляцию липогенеза, PPAR-γ, подавляя его функцию. FABP4 высоко экспрессируется в адипоцитах, активно индуцируется во время их дифференцировки и контролируется PPAR-γ, жирными кислотами, дексаметазоном и инсулином [11]. При формировании ЗРП и рождении плодов, маловесных к сроку гестации, у матерей, страдающих ГСД, выявлен рост концентрации FABP4 в сыворотке периферической крови. Известно, что насыщенные жирные кислоты активируют TLR-4, запуская выработку провоспалительных цитокинов, среди которых TNF-α [28]. Описана прямая корреляция высокого уровня TNF-α и частоты встречаемости ЗРП как исхода [29]. Эти состояния могут активировать ряд метаболических и гормональных изменений у плода, что в конечном итоге приводит к задержке роста.
Афониной В.А. и соавт. (2022) показано, что концентрация FABP4 в сыворотке периферической крови в сроке от 13+0 до 21+6 недель, равная или более 15,19 нг/мл, позволяет прогнозировать развитие ЗРП у женщин с ГСД и угрозой прерывания беременности и рождение детей, маловесных к сроку гестации [11].
Кроме того, материнская гипергликемия вызывает окислительный стресс плаценты, который является причиной изменений в структуре и функции плаценты, что еще больше способствует ЗРП [30, 31]. Помимо глюкозы, для роста плода необходимы и другие метаболические субстраты, в частности, аминокислоты. Так, в одном из исследований [32] при ЗРП концентрации большинства незаменимых аминокислот у матери были значительно выше, чем при размерах плода, соответствующих гестационному возрасту. Это наблюдение в сочетании с более низкими концентрациями аминокислот у плода при задержке внутриутробного развития подтверждает, что изменение метаболизма аминокислот, наблюдаемое при ГСД, также может способствовать отклонениям в росте плода [33].
Митохондриальное перепрограммирование может быть важным механизмом, который позволяет развивающемуся плоду выживать в условиях низкого потребления энергии, но оно может оказывать негативное воздействие на клетки, которым требуется более высокая энергия. Исследования с использованием моделей плацентарной недостаточности (перевязка маточных артерий у крыс) показывают, что аберрантная внутриутробная среда оказывает необратимое влияние на передачу сигналов инсулина, это приводит к усилению глюконеогенеза [4, 11, 25, 33, 34]. Наблюдалось трехкратное увеличение уровня глюкозы-6-фосфатазы мРНК и фосфоенолпируват- карбоксикиназы, а также значительное снижение фосфорилирования Akt-2 и IRS2 у потомков при перевязке маточных артерий. Эти же явления также происходят в раннем возрасте у детей от беременности с плацентарной недостаточности до того, как проявляется гипергликемия, что доказывает первичное нарушение печеночного метаболизма при плацентарной недостаточности и в последующем вызывает явную гипергликемию из-за аномалий бета-клеток [33–35].
Dhas Y. et al. (2023) показали роль маркеров эндотелиальной дисфункции в поражении микрососудов почек, что открывает перспективы таргетного терапевтического воздействия при осложнениях диабета. В последние десятилетия нарушение регуляции малых некодирующих молекул РНК и микроРНК вызвало интерес к возникновению и прогрессированию диабетической нейропатии [36]. Сообщалось, что несколько микроРНК (миРНК) дерегулируются при диабетической нейропатии, включая miR-21, miR-124, miR-135a, miR-192, miR-195, miR-200, miR-215, miR-216a, miR-217, miR-377 и miR-1207-5p, которые связываются с 3’-нетранслируемой областью (UTR) ренопротекторных генов и подавляют их активность [37]. МикроРНК-21 (miR-21) является одной из наиболее изученных мультипотентных микроРНК; повышение ее экспрессии отмечается при диабетическом почечном поражении за счет фиброза. Повышенная экспрессия miR-21 увеличивает индуцированный трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1) эпителиально-мезенхимального перехода за счет повышения экспрессии декапентаплегического гомолога 3 (SMAD3) и снижения экспрессии SMAD7. В какой-то степени эти же процессы происходят и в плаценте, что открывает возможности для ранней диагностики как ГСД, так и его осложнений, включая преэклампсию и ЗРП [6]. В более современном сравнительном исследовании профилирование микроРНК посредством массивного секвенирования предложило другие предикторы ГСД, подлежащие оценке: miR-16-5p, miR-17-5p, miR-19a-3p, miR-19b-3p и miR-20a-5p [37]. Yoffe L. et al. (2019) идентифицировали две микроРНК (miR-223 и miR-23a), которые были повышены в плазме крови у пациенток с ГСД по сравнению с группой контроля [38].
Не исключено также влияние микробиоты кишечника на формирование инсулинорезистентности у беременных, метаболических нарушений, патологической прибавки массы тела или ГСД, а также перинатальных осложнений. Недавние исследования показали, что меконий содержит бактериальную ДНК и специфические бактерии, что позволяет предположить колонизацию желудочно-кишечного тракта плода, зависящую от матери [39]. Колонизация кишечника новорожденного критически важна для здорового роста, поскольку она влияет на регуляцию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, функции желудочно-кишечного тракта, обмен веществ, иммунитет и развитие мозга; однако ее влияние на рост плода в течение гестации остается не изученным [23].
Изменения плаценты при гестационном сахарном диабете и задержке роста плода
Изменение метаболизма глюкозы на ранних сроках гестации влияет на структуру плаценты, а в более поздний период – на ее функцию [6, 11, 23, 27]. В одном из исследований у детей, рожденных от матерей с ранней манифестацией ГСД (в течение 16–18 недель), наблюдались более низкие процентили массы тела при рождении по сравнению с новорожденными от женщин с ГСД, выявленным на 24–28-й неделе [24].
Диабетический фон может вызывать различные гистопатологические нарушения в плаценте. Хотя некоторые из них не являются уникальными для диабетической плаценты, недоразвитие ворсинок, васкулит плодовых сосудов и сосудистая мальперфузия могут рассматриваться, как факторы риска ЗРП [25, 32].
Развитие сосудистой мальперфузии происходит вследствие нарушения инвазии цитотрофобласта и неполного преобразования спиральных артерий [34]. В одном из исследований материнская сосудистая мальперфузия была наиболее распространенной патологической находкой, затронувшей 362/1186 (30,5%) женщин с ГСД [26]. Проводилось сравнение исходов беременностей у женщин с плацентарной недостаточностью и без нее. При этом у женщин с сосудистой мальперфузией плаценты наблюдалась тенденция к уменьшению массы плаценты, а также среднего веса плода и показателя стандартного отклонения (Z-score) веса при рождении [26].
Кроме того, ГСД обуславливает изменения в эндотелиальном слое артерий плаценты [34]. Окислительный стресс считается одним из основных механизмов, лежащих в основе эндотелиальной дисфункции при гипергликемии, поскольку терапевтическое применение антиоксидантов или антиоксидантных ферментов может восстанавливать эндотелийзависимую вазодилатацию в экспериментальных моделях [40]. Частично за высокую восприимчивость эндотелия могут быть ответственны различия в поглощении глюкозы: большинство клеток жестко регулируют скорость поступления глюкозы и препятствуют ее неограниченному поглощению, но эндотелиальные клетки не обладают такой функцией и не способны снижать скорость транспорта глюкозы [40]. Поглощение глюкозы эндотелиальными клетками не зависит от инсулина и происходит через GLUT1 (переносчик глюкозы 1), поэтому высокий уровень глюкозы в крови приводит к аналогично высокой внутриклеточной концентрации глюкозы в эндотелиальных клетках [40]. Гипергликемия связана с активацией различных путей, продуцирующих активные формы кислорода, и повышенной продукцией окислителей [40]. Перегрузка глюкозой вызывает постепенное увеличение потенциала митохондриальной мембраны, а повышенный протонный потенциал увеличивает образование супероксида дыхательной цепью [40, 41]. Во многих случаях было обнаружено, что в ответ на гипергликемию эндотелиальные клетки продуцируют избыточные уровни митохондриальных окислителей только в присутствии провоспалительных цитокинов, что указывает на то, что в процессы повреждения клеток, индуцированные гипергликемией, вовлечены дополнительные механизмы. В частности, в диабетических плацентах часто наблюдается васкулит плодовых сосудов, однако потенциальное значение воспалительных путей не выяснено [40, 41].
Во многих наблюдениях ЗРП в плаценте фиксируются изменения, связанные с уменьшением площади поверхности ворсинок, активно продуцирующих трофические факторы. С точки зрения гистологии неправильное развитие дистальных ворсинок включает такие состояния, как гипоплазия дистальных ворсинок, дисморфические ворсинки, незрелость и хорангиоз (увеличение количества капилляров в терминальных ворсинах плаценты) [41].
В исследовании Aldahmash W.M. et al. (2022) был сделан вывод о том, что ГСД может индуцировать гистопатологические фенотипы в доношенной плаценте [42]. Было показано, что наиболее распространенными изменениями плаценты в группе женщин с ГСД было наличие синцитиальных узлов, кальцификатов, агглютинации ворсинок, децидуальной васкулопатии и ретроплацентарного кровоизлияния. Наименее распространенным изменением был инфаркт плаценты. Со стороны плода в группе ГСД наиболее часто встречались фибриноидный некроз ворсинок, отек ворсинок и значительный фибромышечный склероз.
Особенности системы гемостаза при задержке роста плода у беременных с гестационным сахарным диабетом
Нередко развитие осложнений на фоне ГСД связывают с тромбофилией, возникающей в результате эндотелиальной дисфункции сосудов плаценты [43]. Наличие гипергликемии у женщин с ГСД провоцирует воспалительные изменения в эндотелии сосудов и служит пусковым механизмом возникновения гиперагрегационной и гиперадгезивной способности тромбоцитов. Кроме того, у таких беременных повышены уровни фибриногена и фактора фон Виллебранда; при этом активность системы «антитромбин III-гепарин» снижена, что приводит к преобладанию прокоагулянтного звена гемостаза [43]. Зная, что при избыточных концентрациях глюкозы функциональная полноценность эндотелия сосудов нарушается за счет беспрепятственного проникновения последней в его инсулиннезависимые клетки [44–46] и формируется эндотелиопатия в функциональной системе «мать-плацента-плод», можно предположить, что вследствие активации прокоагуляционного звена гемостаза нарушаются чувствительные механизмы материнско-плодового взаимодействия, и это приводит к ЗРП. Интересные данные были получены Палиевой Н.В. и соавт. (2021), изучившими особенности изменений ряда показателей углеводного обмена и системы гемостаза при преэклампсии и синдроме ЗРП у женщин с ГСД в динамике беременности. Авторами установлено, что со II триместра у беременных с ГСД при преэклампсии отмечается повышение уровня D-димера ≥764,08 [723,57; 820,12] нг/мл; а в ситуации c ГСД и ЗРП имеет место преобладание значений фибриногена ≥6,19 [5,40; 7,04] г/л и растворимых фибрин-мономерных комплексов ≥13,84 [12,92; 15,62] мг/%. То есть напряженность плазменного коагуляционного звена гемостаза косвенно свидетельствует о дисфункции эндотелия сосудистой сети в системе «мать–плацента–плод» у беременных с ГСД (на фоне нарастающих уровней гипергликемии), выраженность декомпенсации которой способствует локальной дезадаптации в системе плода в форме синдрома ЗРП или системной – в материнском организме с развитием преэклампсии [43].
Диагностика задержки роста плода при гестационном сахарном диабете Ультразвуковое исследование
Поддержание нормального роста плода требует эффективного фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровообращения. Благодаря ультразвуковой допплерографии можно в режиме реального времени оценить кровоток в системе «мать-плацента-плод».
Было обнаружено, что беременные женщины с СД 1 типа и васкулопатией имели более высокие значения индекса резистентности (ИР) маточных артерий (МА) по сравнению с контрольной группой здоровых беременных. Кроме того, была выявлена положительная корреляция величины ИР МА c высокой частотой рождения детей с ЗРП [47]. При этом аберрантная маточная допплерография почти всегда обнаруживалась у женщин с ретинопатией и нефропатией, тогда как патологический кровоток в артерии пуповины (АП) встречался гораздо реже, что демонстрирует более медленное развитие изменений в результате адаптации к низкой маточно-плацентарной перфузии [47]. Допплерометрия в АП широко используется в качестве основного показателя для мониторинга состояния плода с задержкой роста [20–22, 47,48].
Биохимические маркеры
Было идентифицировано несколько биохимических маркеров, которые могут быть информативны в ранней диагностике и контроле ГСД, а также определении тактики его дальнейшего лечения. Одним из таких маркеров является гликированный гемоглобин (HbA1c) – форма гемоглобина, химически связанная с глюкозой. Чем выше уровень глюкозы в крови, тем больше образуется HbA1c. Таким образом, он обеспечивает точную оценку среднего уровня глюкозы за последние 2–3 месяца [49]. В одном из исследований осуществлялась оценка связи между уровнями HbA1c и развитием осложнений у матери и плода при СД 1 типа. Было обнаружено, что высокий уровень HbA1c ассоциирован с многочисленными осложнениями I и III триместров беременности [49] и может быть фактором риска таких неблагоприятных исходов беременности, как макросомия, ЗРП, преэклампсия и преждевременные роды [50].
Другим биохимическим маркером, связанным с ГСД, является инсулин. Во время беременности у женщины возникает физиологическая резистентность к инсулину. При определении взаимосвязи между выраженностью инсулинорезистентности и факторами риска развития ГСД было выявлено, что у женщин с ГСД Мatsuda-индекс достоверно ассоциировался с большим количеством факторов риска развития ГСД по сравнению с индексами HOMA2-IR и QUICKI, а также был связан с размерами плода. В частности, Мatsuda-индекс обратно коррелирует с большинством параметров фетометрии плода, включая бипариетальный размер головы, обхват головы, ОЖ, длину бедренной кости и ПМП [51].
Помимо данных показателей, существует несколько других биохимических маркеров ГСД, связанных с воспалением, окислительным стрессом и эндотелиальной дисфункцией. К ним относятся С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (IL-6), TNF-α и адипонектин. Повышенные уровни этих маркеров предполагают наличие воспалительной реакции, которая может способствовать увеличению резистентности к инсулину и развитию ГСД [27–29, 52, 53].
Процесс диагностики ГСД до сих пор остается спорным, и на данный момент IL-6 является одним из последних маркеров, используемых для постановки данного диагноза. Он представляет собой цитокин, продуцируемый иммунными, жировыми и эндотелиальными клетками, и может оказывать значительное влияние на метаболизм глюкозы, стимулируя β-клетки островков поджелудочной железы и усиливая секрецию инсулина [28]. Известно, что он также участвует в патогенезе СД 2 типа. Шестнадцать исследований показали статистически значимую связь повышения IL-6 и развития ГСД; однако в 8 исследованиях не сообщалось о наличии какой-либо корреляции. Также в одной из работ была выявлена значительная разница в уровне СРБ в сыворотке крови между двумя группами пациенток с и без ГСД [27]. Было показано, что повышение уровня глюкозы в крови у женщин с ГСД может ускорить выработку HbA1c и стимулировать образование мононуклеарных макрофагов, которые впоследствии увеличивают высвобождение TNF-a и, следовательно, повышают концентрацию СРБ.
Кроме того, на сегодняшний день все больше данных свидетельствует о важности использования серологических маркеров в качестве быстрого и эффективного метода диагностики ЗРП.
Так, конечные продукты гликирования (КПГ) [54, 55] – соединения белков и липидов с углеводами – являются значимыми маркерами СД и риска развития диабетических осложнений. КПГ нарушают нормальную функцию клеток и вызывают воспаление, приводящее к эндотелиальной дисфункции и сосудистым осложнениям. Возможно, определение высоких уровней КПГ у женщин с ГСД может указывать на наличие у них микроангиопатии и риска развития ЗРП [55].
Также известно, что изменение уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) – гликопротеина, участвующего в ангиогенезе и васкулогенезе, связано со многими осложнениями беременности, включая развитие ЗРП [56]. При ГСД повышенный уровень глюкозы в крови может вызвать сверхэкспрессию VEGF, что приводит к формированию аномальной сосудистой системы плаценты и нарушению транспорта питательных веществ и кислорода к плоду [56].
К тому же, как уже было отмечено ранее, воспалительные цитокины TNF-α и IL-6 способствуют воспалению и эндотелиальной дисфункции сосудов плаценты, что может еще больше усугублять картину ГСД и способствовать возникновению ЗРП [52]. Все это указывает на наличие плацентарной дисфункции у матерей с тяжелым ГСД и васкулопатией.
Ведение беременности и родов
Основная цель терапии ГСД – поддержание уровня глюкозы в крови в пределах определенного целевого диапазона [1, 6, 10]. Беременным с ГСД рекомендуется контролировать ее уровень от 4 до 8 раз в сутки: утром натощак, перед едой, через 1 ч после еды, перед сном, при необходимости в 3 ч ночи, а также при плохом самочувствии [57]. После постановки диагноза ГСД пациентке нужно соблюдать рекомендации по диетотерапии; однако, если через 1–2 недели целевые значения уровня глюкозы не будут достигнуты, беременной назначается инсулинотерапия [58].
Адекватное пренатальное наблюдение и своевременное решение вопроса о родоразрешении могут свести к минимуму вероятность перинатальной заболеваемости и смертности у женщин с ГСД. При рассмотрении оптимальных сроков родоразрешения беременных с ГСД необходимо учитывать и сопоставлять риск мертворождения с риском неонатальной и младенческой заболеваемости и смертности, а также четко оценивать все перинатальные факторы, влияющие на успех программированных родов [59]. Индукция родов до 39-й недели гестации у беременных с ГСД целесообразна при гипертензивных осложнениях, преждевременном разрыве околоплодных оболочек, ухудшении состояния плода, нестабильных цифрах гликемии и значительно повышенном риске мертворождения. При компенсированном ГСД и отсутствии осложнений со стороны плода предпочтительна выжидательная тактика [59]. При ожидании преждевременных родов у беременных с ЗРП необходимо назначить глюкокортикостероиды до 35+6 недель беременности [21, 60].
Существуют доказательства, что прием аспирина может снизить риск ЗРП. Однако большинство доступных данных сосредоточено на предотвращении возникновения преэклампсии у женщин с высоким риском ее развития; при этом профилактика ЗРП считается вторичным исходом [21, 61].
Беременным с ГСД рекомендуется проводить ультразвуковое исследование плода в 28–29 недель для выявления диабетической фетопатии, многоводия/маловодия и нарушений состояния плода. На данный момент оптимальные интервалы между исследованиями остаются на усмотрение лечащего врача; однако риск ложноположительного диагноза можно снизить, если проводить дальнейшие измерения не реже 1 раза в 3 недели [5, 10]. При подозрении на ЗРП до 32-й недели гестации показана допплеровская оценка кровотока в АП [47]; после 32-й недели – допплерометрия средней мозговой артерии и определение церебро-плацентарного отношения [21, 47].
Заключение
ГСД и его корреляция с ЗРП представляют собой сложное взаимодействие физиологических, метаболических и молекулярных факторов. Тактика ведения беременных с ЗРП при ГСД включает поддержание оптимального уровня глюкозы в крови, регулярный мониторинг состояния плода и своевременное решение о родоразрешении во избежание дальнейших осложнений. Важен комплексный подход, включающий изменение образа жизни и, при необходимости, медикаментозное лечение. Несмотря на значительный прогресс в понимании патофизиологии и лечения ГСД и ЗРП, остается несколько областей, требующих дальнейших исследований. К ним относятся выявление новых генетических и эпигенетических маркеров для раннего выявления ГСД, более глубокое понимание плацентарных аномалий, нарушений роста и развития плода и разработка более эффективных терапевтических стратегий. Цель состоит в том, чтобы улучшить как непосредственные, так и долгосрочные результаты в отношении здоровья матери и ребенка.
