Маркеры задержки роста плода на основании изучения полиморфизма регуляторных регионов генов
Гасымова Ш.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Донников А.Е., Борисова А.Г.
Цель: Изучить варианты регуляторных регионов генов и определить потенциальные маркеры задержки роста плода.
Материалы и методы: В рамках данного сравнительного исследования у 110 беременных с задержкой роста плода и 272 пациенток группы сравнения (без задержки роста плода) выполнен генетический анализ полиморфных локусов генов, ассоциированных с тромбофилией, протромботическими состояниями, нарушениями ферментов фолатного цикла, матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, а также генов интерлейкинов-1 и -10, ламинина и эстрогенового рецептора (F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1, MTHFR, MTR, MTRR, MMP9, MMP2, TIMP2, TIMP3, IL10, IL1B, LAMC1, ESR1). Для генотипирования однонуклеотидного полиморфизма использовали метод полимеразной цепной реакции. Функциональные эффекты полиморфных локусов оценивали с использованием программы HaploReg (эпигенетические эффекты) и GTEx Portal (связь с экспрессией генов).
Результаты: В группе с задержкой роста плода статистически значимо чаще, чем в группе сравнения, определялись ассоциация аллеля T полиморфного локуса -1296 C>T [rs5749511] гена TIMP3 (ОR=3,14 (95% ДИ 1,08–9,13), р=0,03), аллеля G полиморфного локуса MTR: 2756 A>G (Asp919Gly) (ОR=2,18 (95% ДИ 1,15–4,13), р=0,02). Редкий аллель полиморфного локуса F7: 10976 G>A (Arg353Gln) оказался протективным в отношении развития задержки роста плода (OR=0,46 (95% ДИ 0,21–1,01), р=0,05). В группе с задержкой роста плода выявлено накопление редкого аллеля G полиморфного локуса MTRR: 66 A>G (Ile22Met), однако различия с группой сравнения не достигли статистической значимости. Выявлена статистически значимая ассоциация варианта 4G полиморфного локуса -675 5G>4G гена SERPINE1 (PAI-1) с ранней формой задержки роста плода.
Заключение: Результаты исследования позволяют предположить, что полиморфизм регуляторных регионов генов TIMP3, MTR, MTRR, PAI-1 можно рассматривать как потенциальный маркер риска развития задержки роста плода.
Вклад авторов: Гасымова Ш.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Донников А.Е., Борисова А.Г. – концепция и разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, сбор публикаций, обработка и анализ материала по теме, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи, редактирование статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Перед включением в исследование пациенты подписали информированное добровольное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Гасымова Ш.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Донников А.Е.,
Борисова А.Г. Маркеры задержки роста плода на основании изучения
полиморфизма регуляторных регионов генов.
Акушерство и гинекология. 2024; 11: 76-82
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.162
Ключевые слова
задержка роста плода
варианты генов
однонуклеотидный полиморфизм
Список литературы
- Alfirevic Z., Stampalija T., Dowswell T. Fetal and umbilical Doppler ultrasound in high-risk pregnancies. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; 6(6): CD007529. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD007529.pub4.
- Министерство здравоохранения Российской Федерации. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода). Клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2022. 71с.
- Pels A., Beune I.M., van Wassenaer-Leemhuis A.G., Limpens J., Ganzevoort W. Early-onset fetal growth restriction: a systematic review on mortality and morbidity. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020; 99(2): 153-66. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.13702.
- Crispi F., Miranda J., Gratacos E. Long‐term cardiovascular consequences of fetal growth restriction: biology, clinical implications, and opportunities for prevention of adult disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 218(2S): S869-S879. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.012.
- Солдатова Е.Е., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Волочаева М.В. Задержка роста плода с позиции фетального программирования. Акушерство и гинекология. 2022; 8: 5-10.
- Nowakowska B.A., Pankiewicz K., Nowacka U., Niemiec M., Kozłowski S., Issat T. Genetic background of fetal growth restriction. Int. J. Mol. Sci. 2021; 23(1): 36. https://dx.doi.org/10.3390/ijms23010036.
- Zhai J., Li Z., Zhou Y., Yang X. The role of plasminogen activator inhibitor-1 in gynecological and obstetrical diseases: an update review. J. Reprod. Immunol. 2022; 150: 103490. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2022.103490.
- Григорьева К.Н., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Третьякова М.В., Блинов Д.В., Макацария Н.А., Цибизова В.И., Накаидзе И.А., Гашимова Н.Р., Грандоне Э., Макацария А.Д. Металлопротеиназы как биохимические маркеры патологии беременности. Акушерство, гинекология и репродукция. 2022; 16(1): 38-47.
- Donmez H.G., Beksac M.S. Association of single nucleotide polymorphisms (4G/5G) of plasminogen activator inhibitor-1 and the risk factors for placenta-related obstetric complications. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2023; 34(6): 396-402. https://dx.doi.org/10.1097/MBC.0000000000001242.
- Шостак Д.П., Пашов А.И., Патрушева В.Е., Стуров В.Г., Горбунов А.П. Исследование генов системы гемостаза у беременных в европейской популяции. Сибирское медицинское обозрение. 2018; 2: 5-12.
- Bernardi F., Castaman G., Pinotti M., Ferraresi P., Di Iasio M.G., Lunghi B. et al. Mutation pattern in clinically asymptomatic coagulation factor VII deficiency. Hum. Mutat. 1996; 8(2): 108-15. https://dx.doi.org/ 10.1002/(SICI)1098-1004(1996)8:2<108::AID-HUMU2>3.0.CO;2-7.
- Schreiber K., Sciascia S., de Groot P.G., Devreese K., Jacobsen S., Ruiz-Irastorza G. et al. Antiphospholipid syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018; 4: 17103. https://dx.doi.org/0.1038/nrdp.2017.103.
- Mihai B.M., Salmen T., Cioca A.M., Bohîlțea R.E. The proper diagnosis of thrombophilic status in preventing fetal growth restriction. Diagnostics (Basel). 2023; 13(3): 512. https://dx.doi.org/10.3390/diagnostics13030512.
- Seferovic M.D., Gupta M.B. Increased umbilical cord PAI-1 levels in placental insufficiency are associated with fetal hypoxia and angiogenesis. Dis. Markers. 2016; 2016: 7124186. https://dx.doi.org/10.1155/2016/7124186.
- Wiklund P.G., Nilsson L., Ardnor S.N., Eriksson P., Johansson L., Stegmayr B. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts. Stroke. 2005; 36(8): 1661-5. https://dx.doi.org/10.1161/01.STR.0000174485.10277.24.
- Kohler H.P., Grant P.J. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2000; 342(24): 1792-801. https://dx.doi.org/10.1056/NEJM200006153422406.
- Ma Z., Paek D., Oh C.K. Plasminogen activator inhibitor-1 and asthma: role in the pathogenesis and molecular regulation. Clin. Exp. Allergy. 2009; 39(8): 1136-44. https://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2222.2009.03272.x.
- Laraqui A., Allami A., Carrié A., Coiffard A.S., Benkouka F., Benjouad A. et al. Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and relation to risk of coronary artery disease. Acta Cardiol. 2006; 61(1): 51-61. https://dx.doi.org/10.2143/AC.61.1.2005140.
- Furness D.L., Fenech M.F., Khong Y.T., Romero R., Dekker G.A. One-carbon metabolism enzyme polymorphisms and uteroplacental insufficiency. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199(3): 276.e1-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2008.06.020.
- Burton G.J., Jauniaux E. Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 218(2S): S745-S761. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2017.11.577.
- Nikolov A., Popovski N. Role of gelatinases MMP-2 and MMP-9 in healthy and complicated pregnancy and their future potential as preeclampsia biomarkers. Diagnostics (Basel). 2021; 11(3): 480. https://dx.doi.org/10.3390/diagnostics11030480.
- Song G., Yan J., Zhang Q., Li G., Chen Z.J. Association of tissue inhibitor of metalloproteinase gene polymorphisms and unexplained recurrent spontaneous abortions in Han Chinese couples. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 181: 84-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.07.013.
- Konac E., Alp E., Onen H.I., Korucuoglu U., Biri A.A., Menevse S. Endometrial mRNA expression of matrix metalloproteinases, their tissue inhibitors and cell adhesion molecules in unexplained infertility and implantation failure patients. Reprod. Biomed. Online. 2009; 19(3): 391-7. https://dx.doi.org/10.1016/s1472-6483(10)60174-5.
- Jokimaa V., Oksjoki S., Kujari H., Vuorio E., Anttila L. Altered expression of genes involved in the production and degradation of endometrial extracellular matrix in patients with unexplained infertility and recurrent miscarriages. Mol. Hum. Reprod. 2002; 8(12): 1111-6. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/8.12.1111.
- Cruz J.O., Conceição I.M.C.A., Sandrim V.C., Luizon M.R. Comprehensive analyses of DNA methylation of the TIMP3 promoter in placentas from early-onset and late-onset preeclampsia. Placenta. 2022; 117: 118-21. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2021.12.003.
Поступила 10.07.2024
Принята в печать 18.10. 2024
Об авторах / Для корреспонденции
Гасымова Шаганэ Рагибовна, м.н.с. отдела медицины плода института акушерства, врач ультразвуковой диагностики отделения ультразвуковой и функциональной диагностики, врач акушер-гинеколог, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4, +7(916)542-22-99, shagane2501@mail.ru,https://orcid.org/0009-0001-2626-6670
Тютюнник Виктор Леонидович, профессор, д.м.н., в.н.с. центра научных и клинических исследований, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4, tioutiounnik@mail.ru, Researcher ID: B-2364-2015, SPIN-код: 1963-1359, Authors ID: 213217, Scopus Author ID: 56190621500, https://orcid.org/0000-0002-5830-5099
Кан Наталья Енкыновна, профессор, д.м.н., заместитель директора по научной работе, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4,
kan-med@mail.ru, Researcher ID: B-2370-2015, SPIN-код: 5378-8437, Authors ID: 624900, Scopus Author ID: 57008835600, https://orcid.org/0000-0001-5087-5946
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., доцент, заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,
117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4, donnikov@dna-technology.ru, https://orcid.org/0000-0003-3504-2406
Борисова Анастасия Геннадьевна, аспирант, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4, vvv92@list.ru, https://orcid.org/0009-0004-5234-1584
Автор, ответственный за переписку: Шагане Рагибовна Гасымова, shagane2501@mail.ru.
Также по теме
