Несмотря на многочисленные исследования, посвященные эндометриозу, его патогенез остается нераспознанным, а оптимальные методы лечения составляют предмет дискуссий [13, 15]. Очаги эндометриоза могут располагаться как в органах репродуктивной системы (генитальный эндометриоз – 92–94%), так и за ее пределами (6–8%). Одной из самых частых локализаций
наружного генитального эндометриоза являются яичники, которые поражаются примерно у 50%
больных [35].
Эндометриоз встречается главным образом у женщин репродуктивного возраста, преимущественно после 30 лет, хотя выявление его у более молодых пациенток отнюдь не считается редкой находкой [1]. Снижению фертильности у больных эндометриозом способствуют функционирование эндометриоидных гетеротопий на брюшине и анатомические нарушения, связанные с массивным поражением органов малого таза [16]. В то же время, во время стерилизации у женщин с сохраненной фертильностью, частота выявления эндометриоза варьируется от 3 до 43%, то есть наличие эндометриоидных гетеротопий не детерминирует бесплодие. В патогенезе эндометриоза помимо гормональных нарушений определенное значение имеют воспалительный процесс, генетические факторы, факторы окружающей среды [7, 24, 23, 29]. Так, известно, что клетки эндометрия у женщин с эндометриозом обладают повышенной пролиферативной активностью и сниженной способностью к апоптозу, что может быть обусловлено генетически [6, 12]. Значительная роль в развитии генитального эндометриоза и ассоциированного с ним бесплодия отводится нарушениям в иммунной системе [24, 23, 22, 28]. Одной из иммунных характеристик эндометриоза является снижение активности натуральных киллеров (NK) [31].
По мнению большинства исследователей, наружный генитальный эндометриоз сопровождается системной воспалительной реакцией, которая проявляется в повышении объема перитонеальной жидкости, возрастании концентрации лейкоцитов, активации макрофагов [28]. Активированные периферические мононуклеары и эндометриальные клетки локально секретируют в перитонеальную жидкость цитокины, обладающие плейотропной биологической активностью. Клетки эндометрия, попадая в брюшную полость, фиксируются на внеклеточном матриксе за счет молекул адгезии и экспрессии интегринов [14]. Затем под действием
матриксных металлопротеиназ следует инвазия в ткань, а последующая пролиферация клеток
и образование эндометриоидных гетеротопий поддерживается факторами роста и стероидными гормонами. Дальнейшее развитие эктопического очага сопровождается усилением неоангиогенеза, резистентностью к апоптозу и индукцией местной иммуносупрессии.
Развитию спаечного процесса способствуют микрокровотечения, возникающие в локусах эндометриоидных повреждений [17]. Эндометриоидное поражение труб наблюдается редко, но иммунно-воспалительный дисбаланс, особенно изменение концентрации простагландинов, может влиять на моторику маточных труб, приводя к функциональной несостоятельности. Выраженный спаечный процесс ограничивает возможность попадания в них яйцеклетки, препятствуя оплодотворению [4].
На клеточном уровне выявлена общность механизмов развития эндометриоза и нарушений имплантации [26, 27]. Bоспалительная реакция, возникающая при эндометриозе, является
одним из факторов бесплодия и ранних потерь беременности [22].
При поражении яичников возможна потеря фолликулярного аппарата из-за перифокального воспаления, возникающего вокруг эндометриоидного импланта. Дополнительным фактором бесплодия при эндометриозе становятся вторичные нарушения овариальной функции, вполне вероятные при длительном течении заболевания, сопровождающимся болевым симптомом и способным привести к функциональным нарушениям гипоталамо-гипофизарной регуляции. В подавляющем большинстве случаев речь идет о формировании гиполютеинизма.
Ановуляция при эндометриозе встречается очень редко. Как ни парадоксально, но овуляция
является одним из факторов, провоцирующих развитие эндометриоза. Полость преовуляторного фолликула содержит жидкость, богатую биоактивными субстанциями. Во время овуляции эта жидкость попадает в брюшную полость и вместе с ней в перитонеальном пространстве оказываются цитокины и факторы роста, включая протеин мидкин, предположительно участвующий в развитии эндометриоза [19]. У больных эндометриозом уровень мидкина значительно повышен по сравнению со здоровыми женщинами [18]. Исходя из этого становится понятным факт более частого выявления эндометриоза у женщин, имеющих регулярный овуляторный цикл.
Проблема бесплодия у больных эндометриозом настолько актуальна, что заслоняет собой
другую, не менее важную проблему, ассоциированную с эндометриозом – способность успешного вынашивания беременности. Между тем очевидно, что аномальный иммунный и воспалительный ответы клеток эндометрия, лежащие в основе формирования и персистенции эндометриоидных имплантов, весьма сходны с таковыми, имеющими место при повторных потерях беременности. Повышенная «агрессивность» иммунной системы эндометрия, которая в ряде случаев поддерживается недостаточной продукцией прогестерона [3], может обусловливать как ранние, до субъективно отмеченной задержки менструации, потери беременности, симулируя бесплодие, так и самопроизвольные выкидыши в I триместре. Можно говорить о двух весьма распространенных причинах потери беременности у больных эндометриозом: недостаточности лютеиновой фазы цикла, связанной с пониженной выработкой прогестерона желтым телом, и отсутствием должной подготовки эндометрия к предстоящей беременности даже в условиях адекватной продукции прогестерона.
Общепризнанными способами лечения эндометриоза являются хирургический, консервативный, включающий гормональную и адъювантную терапию, комбинированный (хирургическое и консервативное лечение) методы.
Если диагноз эндометриоза при лапароскопии подтверждается, то операция приобретает
смысл лечебного воздействия, направленного на элиминацию эндометриоидных имплантов
с целью разорвать порочный круг, поддерживаемый их функционированием. Целесообразно
применение термической деструкции очагов эндометриоза с помощью лазера и термокоагулятора с относительно низкой (100–120 °С) температурой воздействия рабочей части [2].
С целью консервативного лечения эндометриоза применяют гормональные препараты,
иммуномодуляторы, противовоспалительные, нейротропные средства. Основную роль среди перечисленных методов играет гормональная терапия [33]. Главный постулат, определяющий
стратегию гормональной терапии, состоит в том, что половые стероиды играют ведущую роль
в регуляции роста и функционирования эндометрия. Эндометриоидные импланты содержат
рецепторы эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Эстрогены стимулируют рост имплантов,
андрогены способствуют их обратному развитию, эндогенный прогестерон вызывает децидуальную трансформацию. Синтетические аналоги и производные половых стероидов оказывают действие в зависимости от особенностей их сродства к тем или иным рецепторам, а также от режима введения. Помимо лекарственных средств стероидного ряда в лечении эндометриоза широко применяются аналоги эндогенного гонадолиберина (ГнРГ), которые реализуют свои эффекты непосредственно и через влияние на синтез яичниковых стероидов, вызывая системную и локальную гипоэстрогению.
Консервативная терапия больных эндометриозом, нуждающихся в сохранении и восстановлении фертильности, строится на двух основных принципах. Первый из них состоит в подавлении возможного роста эндометриоидной ткани на протяжении всего промежутка времени от момента проведения операции до момента планирования беременности. Второй принцип
предусматривает обязательное проведение прегравидарной подготовки, начиная с предполагаемого фертильного цикла, и продолжение гормональной поддержки при использовании любых программ по восстановлению фертильности.
Для предотвращения прогрессирования и рецидивов эндометриоза используются агонисты
ГнРГ, антигонадотропные препараты, прогестины и комбинированные оральные контрацептивы.
В дополнение к системному гипоэстрогенному действию терапия агонистами ГнРГ выполняет
многофункциональную роль в периферических тканях больных эндометриозом, значительно
уменьшая воспалительную реакцию и ангиогенный ответ, индуцируя апоптоз [25]. Эта способность доказана для лейпрорелина ацетата (люкрина). Под его влиянием происходит значительное уменьшение инфильтрации макрофагами тканей и снижение плотности микрососудов,
что демонстрируется образцами, взятыми у женщин после терапии лейпрорелином по сравнению с аналогичными образцами больных эндометриозом, не получавших агонисты ГнРГ [5]. Уменьшение воспалительного ответа у пациенток, получающих терапию люкрином, может быть результатом как системного, так и местного подавления эстрогенов. Известно, что агонисты ГнРГ снижают экспрессию ароматазы цитохрома Р450 в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом [20]. Тканевой гипоэстрогенный эффект лейпрорелина, вероятно, имеет большое значение и в уменьшении размеров эндометриоидных имплантов на фоне проводимой терапии [25]. В основе этого эффекта лежит доказанное снижение плотности микрососудов, что приводит к уменьшению кровоснабжения патологических тканей. Антиангиогенное действие агонистов ГнРГ может быть обусловлено низким уровнем эстрогенов, низким уровнем сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) или снижением пролиферации клеток эндотелия. Поскольку эстрадиол вызывает увеличение экспрессии СЭФР в эндометрии, а СЭФР является ангиогенным белком, специфичным для клеток эндотелия, становится понятным, как через тканевую гипоэстрогению лейпрорелин подавляет ангиогенез. Агонисты ГнРГ усиливают апоптоз в любых культурах эндометриальных клеток, как полученных из нормального эндометрия у здоровых женщин и больных эндометриозом, так и в эндометриоидных имплантах [8, 25, 30, 34].
В совокупности снижение воспалительной реакции, уменьшение циркуляции крови и увеличение апоптоза дают хороший лечебный эффект в отношении боли, интенсивность которой редуцируется в среднем на 50% при использавании агонистов ГнРГ [11], и позволяют предотвратить рост эндометриоидных гетеротопий.
Некоторые авторы придерживаются мнения об обязательном послеоперационном курсе подавляющей терапии в течение 6 мес [2, 11]. Однако системное и тканевое действия агонистов ГнРГ начинаются после первой же инъекции препарата и не зависят от продолжительности терапии. Маркеры воспалительной реакции, ангиогенеза и апоптоза в образцах тканей после 3–4 и 6 мес терапии оказываются идентичными [25]. Из этого следует, что продолжительность терапии агонистами ГнРГ должна определяться стратегическими планами по ведению пациентки. Длительные курсы агонистов ГнРГ должны сопровождаться терапией прикрытия (add-back терапия) препаратами для заместительной гормональной терапии в непрерывном режиме, предпочтительно, содержащими аналоги натуральных половых гормонов в минимальных дозах, например комбинацию 17-эстрадиола 1 мг и дидрогестерона 5 мг (фемостон).
Вопрос о целесообразности проведения послеоперационной гормональной терапии женщинам с эндометриоз-ассоциированным бесплодием дискутируется. Результаты исследований показали, что вероятность наступления беременности у женщин, получающих и не получающих после операции терапию, направленную на подавление роста эндометриоидных имплантов, не различается [10]. Исходя из этого представляется разумным рекомендовать послеоперационную подавляющую терапию только в тех случаях, когда по медицинским или иным соображениям наступление беременности сразу после оперативного лечения эндометриоза нежелательно.
Планирование беременности возможно в первом же цикле после спонтанной менструации, наступившей по окончании действия агонистов ГнРг. В предполагаемом фертильном цикле
от применения этих препаратов желательно воздерживаться. Исследование реакции здорового
эндометрия на введение агониста ГнРГ при контролируемой стимуляции яичников показало,
что агонисты ГнРГ индуцируют развитие дисбаланса экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии с выраженным антимитотическим эффектом по сравнению с естественным эндометриальным циклом [9], в результате чего формируются неблагоприятные условия для имплантации эмбриона.
Далее встает вопрос о том, как долго наблюдать больную эндометриозом в ожидании спонтанного наступления беременности, и насколько пассивным должно быть это наблюдение. Подавляющее большинство беременностей наступает в течение первого года после окончания лечения (оперативного или гормонального), преимущественно на протяжении первых 6–8 мес [2]. Отсутствие эффекта более чем в 90% случаев свидетельствует о рецидиве генитального эндометриоза. Однако повторная деструкция очагов эндометриоза и супрессивная гормонотерапия в подавляющем большинстве наблюдений оказываются неэффективными, поэтому в отсутствии дополнительных показаний к их проведению (наличии объемных образований, тяжелом болевом синдроме), восстановление фертильности достигается с помощью экстракорпорального оплодотворения.
Период ожидания не должен проходить в виде пассивного наблюдения. Во-первых, следует предпринимать меры по профилактике рецидива эндометриоза, учитывая при этом возможность наступления беременности. Во-вторых, необходимо проводить прегравидарную подготовку, памятуя о том, что эндометрий больных эндометриозом склонен к формированию аномальных воспалительной и иммунной реакций. Наконец, у больных эндометриозом относительно часто обнаруживают гиполютеинизм, что также требует прегравидарной подготовки. Эти задачи можно решить с помощью прогестагенов.
Иммуномодулирующее влияние эндогенного прогестерона и его аналога дидрогестерона (дюфастон) связано с индукцией прогестерониндуцируемого блокирующего фактора, который стимулирует синтез Т-хелперов типа 2 (Th-2) и предотвращает иммунное отторжение плодного яйца. Лимфоциты Th-2 секретируют цитокины, обладающие противовоспалительным действием, в противоположность цитокинам, секреция которых инициируется лимфоцитами типа Th-1. В крови и клетках эндометрия больных эндометриозом часто обнаруживают повышенный уровень провоспалительных цитокинов, из которых фактор некроза опухоли α и интерлейкин-2 признаются участниками патологической реакции отторжения эмбриона. Благодаря переключению иммунной реакции под воздействием дидрогестерона в I триместре беременности можно предотвратить самопроизвольные аборты [21, 32, 36]. Очевидно, что противовоспалительный эффект дидрогестерона значим не только с позиций обеспечения планируемой беременности, но и
собственно для профилактики прогрессирования эндометриоза. Это тем более актуально, что
в процессе подготовки к беременности неприемлемо снижение уровня эстрадиола, следовательно, единственная возможность предотвратить избыточный провоспалительный эффект этого гормона у больных эндометриозом состоит в дотации прогестагена, обладающего доказанным противовоспалительным действием.
Дополнительным преимуществом дидрогестерона следует признать то, что он не влияет
на овуляторный пик лютеинизирующего гормона и не снижает эндогенную секрецию прогестерона. С целью прегравидарной подготовки больных эндометриозом дидрогестерон можно назначать до наступления овуляции с 11–14-го дня менструального цикла. При наступлении беременности терапия дидрогестероном продолжается до 16–20-й нед гестации, что необходимо для полноценной инвазии трофобласта, плацентации и снижения риска фетоплацентарной недостаточности.
Рисунок. Алгоритм лечения больных эндометриозом.
Таким образом, ведение больных эндометриозом вне зависимости от того, ставят ли они
в текущий момент цель наступления беременности, должно быть направлено на сохранение
фертильности. Учитывая особенности течения заболевания, его непредсказуемый, но чаще прогрессирующий характер, роль эстрогенов и овуляции в его патогенезе, весь период времени от момента установления диагноза до момента планирования беременности следует проводить супрессивную терапию. Этап восстановления фертильности должен включать гормональную поддержку лютеиновой фазы и обеспечение функциональной состоятельности эндометрия с помощью прогестагенов. Такое поэтапное ведение больных эндометриозом (в качестве примера предлагаем приведенный выше алгоритм, см. рисунок) предполагает повышение шансов на сохранение или успешное восстановление фертильности.
