Эпигенетическая регуляция репродуктивного потенциала: от фолликулогенеза до имплантации

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.170

Амян Т.С., Пацкова П.О., Курушин Н.Д., Тимофеева А.В., Гависова А.А.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Эпигенетическая регуляция играет важную роль в процессах фолликуло- и оогенеза, овариальном ответе яичников на гормональную стимуляцию и имплантационном потенциале эмбриона в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Такие эпигенетические модификации, как метилирование ДНК, (де)метилирование и (де)ацетилирование белков-гистонов, изменение уровней экспрессии некодирующих РНК, определяются как ключевые факторы, регулирующие функцию яичников и репродуктивные исходы. Изменения уровней экспрессии микро-РНК в фолликулярной жидкости и гранулезных клетках тесно связаны с процессом оогенеза, уровнем овариального резерва и имплантационным потенциалом эмбриона. Было показано, что miR-27a-3p и miR-15a-5p ассоциированы с нарушением работы гранулезных клеток и бедным ответом яичников на овариальную стимуляцию, в то время как глобальное гипометилирование ДНК связано со старением яичников. Эпигенетические изменения влияют на функцию яичников через пути, которые регулируют фолликулогенез и успешность имплантации. Необходимы дальнейшие исследования для определения путей практического применения эпигенетических модификаций в качестве маркеров для прогнозирования эффективности программ ВРТ и оптимизации ведения и лечения пациентов.
Заключение: Результаты обзора, который включал исследования последних лет, подчеркивают крайне важную значимость эпигенетических факторов для прогнозирования успеха программ ВРТ. Исследования предполагают, что эпигенетические биомаркеры и персонифицированная таргетная терапия на их основе – перспективное направление, нацеленное на индивидуализацию методов лечения бесплодия за счет модификации критериев культивирования эмбрионов, протоколов стимуляции яичников и параметров имплантационного потенциала.

Вклад авторов: Амян Т.С., Пацкова П.О., Курушин Н.Д. – поиск и анализ литературы, написание текста статьи; Тимофеева А.В., Гависова А.А. – редактирование и окончательное утверждение версии для публикации.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке Минздрава России в рамках проведения государственного задания 125022002648-0 на тему: «Оценка плоидности клеток бластоцисты и ее имплантационного потенциала по уровню внеклеточных piwiРНК в среде культивирования».
Для цитирования: Амян Т.С., Пацкова П.О., Курушин Н.Д., Тимофеева А.В., Гависова А.А. Эпигенетическая регуляция репродуктивного потенциала: от фолликулогенеза до имплантации.
Акушерство и гинекология. 2025; 11: 30-37
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.170

бесплодие

ЭКО

неудачи ВРТ

снижение овариального резерва

ооцит

эмбрион

эпигенетические модификации

репродуктивная медицина

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Yu X., Xu J., Song B., Zhu R., Liu J., Liu Y.F. et al. The role of epigenetics in women’s reproductive health: The impact of environmental factors. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024; 15: 1399757. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1399757
Saftić Martinović L., Mladenić T., Lovrić D., Ostojić S., Dević Pavlić S. Decoding the epigenetics of infertility: mechanisms, environmental influences, and therapeutic strategies. Epigenomes. 2024; 8(3): 34. https://dx.doi.org/10.3390/epigenomes8030034
Marsh M.L., Oliveira M.N., Vieira-Potter V.J. Adipocyte metabolism and health after the menopause: the role of exercise. Nutrients. 2023; 15(2): 444. https://dx.doi.org/10.3390/nu15020444
Nitsch S., Zorro Shahidian L., Schneider R. Histone acylations and chromatin dynamics: concepts, challenges, and links to metabolism. EMBO Rep. 2021; 22(7): e52774. https://dx.doi.org/10.15252/embr.202152774
Wang J., Sun X., Yang Z., Li S., Wang Y., Ren R. et al. Epigenetic regulation in premature ovarian failure: a literature review. Front. Physiol. 2023; 13: 998424. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2022.998424
Gong F., Miller K.M. Histone methylation and the DNA damage response. Mutat. Res. Rev. Mutat. Res. 2019; 780: 37-47. https://dx.doi.org/10.1016/j.mrrev.2017.09.003
Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: an ovarian perspective. Front. Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420-39. https://dx.doi.org/10.1016/j.yfrne.2010.06.003
Сыркашева А.Г., Долгушина Н.В., Яроцкая Е.Л. Влияние антропогенных химических веществ на репродукцию. Акушерство и гинекология. 2018; 3: 16-21.
Tricotteaux-Zarqaoui S., Lahimer M., Abou Diwan M., Corona A., Candela P., Cabry R. et al. Endocrine disruptor chemicals exposure and female fertility declining: from pathophysiology to epigenetic risks. Front. Public Health. 2024; 12: 1466967. https://dx.doi.org/10.3389/fpubh.2024.1466967
Сыркашева А.Г., Киндышева С.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е., Долгушина Н.В. Бисфенол А в организме пациенток с бесплодием: влияние на результаты программ вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2021; 5: 113-20.
Shi Y.Q., Zhu X.T., Zhang S.N., Ma Y.F., Han Y.H., Jiang Y. et al. Premature ovarian insufficiency: a review on the role of oxidative stress and the application of antioxidants. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023; 14: 1172481. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2023.1172481
Throwba H.P.K., Unnikrishnan L., Pangath M., Vasudevan K., Jayaraman S., Li M. et al. The epigenetic correlation among ovarian cancer, endometriosis, and PCOS: a review. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2022; 180: 103852. https://dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2022.103852
Mani S., Srivastava V., Shandilya C., Kaushik A., Singh K.K. Mitochondria: the epigenetic regulators of ovarian aging and longevity. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024; 15: 1424826. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1424826
Ju W., Zhao Y., Yu Y., Zhao S., Xiang S., Lian F. Mechanisms of mitochondrial dysfunction in ovarian aging and potential interventions. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024; 15: 1361289. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1361289
Xiao C., Fan T., Zheng Y., Tian H., Deng Z., Liu J. et al. H3K4 trimethylation regulates cancer immunity: a promising therapeutic target in combination with immunotherapy. J. Immunother. Cancer. 2023; 11(8): e005693. https://dx.doi.org/10.1136/jitc-2022-005693
Wu J., Liu Y., Song Y., Wang L., Ai J., Li K. Aging conundrum: a perspective for ovarian aging. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 952471. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.952471
Wang L., Xu Z., Khawar M.B., Liu C., Li W. The histone codes for meiosis. Reproduction. 2017; 154(3): R65-79. https://dx.doi.org/10.1530/REP-17-0153
Ratti M., Lampis A., Ghidini M., Salati M., Mirchev M.B., Valeri N. et al. MicroRNAs (miRNAs) and long non-coding RNAs (lncRNAs) as new tools for cancer therapy: first steps from bench to bedside. Target. Oncol. 2020; 15(3): 261-78. https://dx.doi.org/10.1007/s11523-020-00717-x
Shen X., Chen C., Wang Y., Zheng W., Zheng J., Jones A.E. et al. Role of histone variants H2BC1 and H2AZ.2 in H2AK119ub nucleosome organization and polycomb gene silencing. bioRxiv. 2024: Preprint. https://dx.doi.org/10.1101/2024.01.16.575234
Usman M., Li A., Wu D., Qinyan Y., Yi L.X., He G. et al. The functional role of lncRNAs as ceRNAs in both ovarian processes and associated diseases. Noncoding RNA Res. 2023; 9(1): 165-77. https://dx.doi.org/10.1016/j.ncrna.2023.11.008
ElMonier A.A., El-Boghdady N.A., Fahim S.A., Sabry D., Elsetohy K.A., Shaheen A.A. LncRNA NEAT1 and MALAT1 are involved in polycystic ovary syndrome pathogenesis by functioning as competing endogenous RNAs to control the expression of PCOS-related target genes. Noncoding RNA Res. 2023; 8(2): 263-71. https://dx.doi.org/10.1016/j.ncrna.2023.02.008
Loubalova Z., Konstantinidou P., Haase A.D. Themes and variations on piRNA-guided transposon control. Mob. DNA. 2023; 14(1): 10. https://dx.doi.org/10.1186/s13100-023-00298-2
Azhar S., Dong D., Shen W.J., Hu Z., Kraemer F.B. The role of miRNAs in regulating adrenal and gonadal steroidogenesis. J. Mol. Endocrinol. 2020; 64(1): R21-43. https://dx.doi.org/10.1530/JME-19-0105
Sahafnejad Z., Ramazi S., Allahverdi A. An update of epigenetic drugs for the treatment of cancers and brain diseases: a comprehensive review. Genes. 2023; 14(4): 873. https://dx.doi.org/10.3390/genes14040873
Rapani A., Nikiforaki D., Karagkouni D., Sfakianoudis K., Tsioulou P., Grigoriadis S. et al. Reporting on the role of miRNAs and affected pathways on the molecular backbone of ovarian insufficiency: a systematic review and critical analysis mapping of future research. Front. Cell Dev. Biol. 2021; 8: 590106. https://dx.doi.org/10.3389fcell.2020.590106
Zhang K., Zhong W., Li W.P., Chen Z.J., Zhang C. miR-15a-5p levels correlate with poor ovarian response in human follicular fluid. Reproduction. 2017; 154(4): 483-96. https://dx.doi.org/10.1530/REP-17-0157
Eisenberg I., Nahmias N., Novoselsky Persky M., Greenfield C., Goldman-Wohl D., Hurwitz A. Elevated circulating micro-ribonucleic acid (miRNA)-200b and miRNA-429 levels in anovulatory women. Fertil. Steril. 2017; 107(1): 269-75. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.10.003
Chen C.H., Lu F., Yang W.J., Yang P.E., Chen W.M., Kang S.T. et al. A novel platform for discovery of differentially expressed microRNAs in patients with repeated implantation failure. Fertil. Steril. 2021; 116(1): 181-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.01.055
Wang M., Sun J., Xu B., Chrusciel M., Gao J., Bazert M. et al. Functional characterization of MicroRNA-27a-3p expression in human polycystic ovary syndrome. Endocrinology. 2018; 159(1): 297-309. https://dx.doi.org/10.1210/en.2017-00219
Battaglia R., Musumeci P., Ragusa M., Barbagallo D., Scalia M., Zimbone M. et al. Ovarian aging increases small extracellular vesicle CD81+ release in human follicular fluid and influences miRNA profiles. Aging. 2020; 12(12): 12324-41. https://dx.doi.org/10.18632/aging.103441
Li L., Shi X., Shi Y., Wang Z. The signaling pathways involved in ovarian follicle development. Front. Physiol. 2021; 12: 730196. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2021.730196
Тимофеева A.В., Федоров И.С., Савостина Г.В., Екимов А.Н., Перминова С.Г. Количественный анализ piwiРНК в среде культивирования эуплоидных и анеуплоидных бластоцист как вспомогательный способ отбора качественного эмбриона для переноса в полость матки в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2023; 11: 115-30.
Joseph D.B., Strand D.W., Vezina C.M. DNA methylation in development and disease: An overview for prostate researchers. Am. J. Clin. Exp. Urol. 2018; 6(6): 197-218.
Tang Y., Gan H., Wang B., Wang X., Li M., Yang Q. et al. Mediating effects of DNA methylation in the association between sleep quality and infertility among women of childbearing age. BMC Public Health. 2023; 23(1): 1802. https://dx.doi.org/10.1186/s12889-023-16681-w
Chen W., Dong L., Wei C., Wu H. Role of epigenetic regulation in diminished ovarian reserve. J. Assist. Reprod. Genet. 2024; 42(2): 389-403. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-024-03301-8
Glaviano A., Foo A.S.C., Lam H.Y., Yap K.C.H., Jacot W., Jones R.H. et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. Mol. Cancer. 2023; 22(1): 138. https://dx.doi.org/10.1186/s12943-023-01827-6
Pelosi E., Omari S., Michel M., Ding J., Amano T., Forabosco A. et al. Constitutively active Foxo3 in oocytes preserves ovarian reserve in mice. Nat. Commun. 2013; 4: 1843. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms2861
Olsen K.W., Castillo-Fernandez J., Chan A.C., la Cour Freiesleben N., Zedeler A., Bungum M. et al. Identification of a unique epigenetic profile in women with diminished ovarian reserve. Fertil. Steril. 2021; 115(3): 732-41. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.09.009
Liu R., Wu J., Guo H., Yao W., Li S., Lu Y. et al. Post-translational modifications of histones: Mechanisms, biological functions, and therapeutic targets. MedComm. 2023; 4(3): e292. https://dx.doi.org/10.1002/mco2.292
Handy D.E., Castro R., Loscalzo J. Epigenetic modifications: basic mechanisms and role in cardiovascular disease. Circulation. 2011; 123(19): 2145-56. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.956839
Zhu Z., Xu W., Liu L. Ovarian aging: Mechanisms and intervention strategies. Med. Rev. 2022; 2(6): 590-610. https://dx.doi.org/10.1515/mr-2022-0031
Xue P., Zhou W., Fan W., Jiang J., Kong C., Zhou W. et al. Increased METTL3-mediated m6A methylation inhibits embryo implantation by repressing HOXA10 expression in recurrent implantation failure. Reprod. Biol. Endocrinol. 2021; 19(1): 187. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-021-00872-4
Sciorio R., El Hajj N. Epigenetic risks of medically assisted reproduction. J. Clin. Med. 2022; 11(8): 2151. https://dx.doi.org/10.3390/jcm11082151
Yang S.C., Park M., Hong K.H., La H., Park C., Wang P. et al. CFP1 governs uterine epigenetic landscapes to intervene in progesterone responses for uterine physiology and suppression of endometriosis. Nat. Commun. 2023; 14(1): 3220. https://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-39008-0
MacLean J.A., Hayashi K. Progesterone actions and resistance in gynecological disorders. Cells. 2022; 11(4): 647. https://dx.doi.org/10.3390/cells11040647
Sindik N., Pereza N., Dević Pavlić S. Epigenetics of oogenesis. Arch. Gynecol. Obs. 2024; 311(2): 183-90. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-024-07882-8
Chico-Sordo L., García-Velasco J.A. MicroRNAs as biomarkers and therapeutic targets in female infertility. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25(23): 12979. https://dx.doi.org/10.3390/ijms252312979
Тимофеева А.В., Федоров И.С., Гохберг Я.А., Калинина Е.А. Оценка рецептивности эндометрия по уровню малых некодирующих РНК в маточном аспирате у женщин на фоне циклической гормональной терапии. Акушерство и гинекология. 2023; 7: 90-102.
Шамина М.А., Тимофеева А.В., Калинина Е.А. Малые некодирующие РНК и их потенциальная роль в оценке фертильности супружеской пары в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2019; 11: 33-9.
Тимофеева А.В., Калинина Е.А., Драпкина Ю.С., Чаговец В.В., Макарова Н.П., Сухих Г.Т. Оценка качества эмбриона по профилю экспрессии малых некодирующих РНК в культуральной среде эмбриона в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2019; 6: 79-86.

Поступила 24.06.2025

Принята в печать 13.11.2025

Амян Татьяна Сергеевна, к.м.н., н.с., врач акушер-гинеколог 1-го гинекологического отделения института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4., +7(926)163-28-33, t_amyan@oparina4.ru, https://orcid.org/0009-0004-3772-2346
Пацкова Полина Олеговна, аспирант, 1-е гинекологическое отделение института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, +7(915)639-66-06, p_patskova@oparina4.ru, https://orcid.org/0009-0005-6805-2944
Курушин Никита Денисович, аспирант, 1-е гинекологическое отделение института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, +7(926)159-13-03, kurushinniko@gmail.com, https://orcid.org/0009-0009-9956-1724
Тимофеева Анжелика Владимировна, к.б.н., заведующая лабораторией прикладной транскриптомики отдела системной биологии в репродукции института трансляционной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова МЗ РФ,
117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, +7(917)5165167, v_timofeeva@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-2324-9653
Гависова Алла Анатольевна, д.м.н., в.н.с., заведующая 1-м гинекологическим отделением института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, +7(916)829-05-90, a_gavisova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-4700-2786

Эпигенетическая регуляция репродуктивного потенциала: от фолликулогенеза до имплантации

Амян Т.С., Пацкова П.О., Курушин Н.Д., Тимофеева А.В., Гависова А.А.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме