Влияние вагинального прогестерона на биоценоз влагалища у беременных с высоким риском преждевременных родов

Преждевременные роды (ПР) – это роды, наступившие в сроки беременности от 22+0 до 36+6 недель гестации; при этом установление срока беременности проводится на основании данных о 1-м дне последней менструации (при регулярном менструальном цикле) и результатов ультразвукового исследования (УЗИ) плода, выполненного в I триместре [1]. По оценкам ВОЗ, ежегодно около 15 млн детей рождаются преждевременно, и это число увеличивается. Кроме этого, осложнения преждевременных родов являются причиной 35% ежегодных неонатальных смертей в мире [2, 3]. В современной акушерской практике существует понятие высокого риска ПР, ассоциированное с бессимптомным укорочением длины шейки матки ≤25 мм и/или расширением шейки матки ≥10 мм до 24 недель беременности, а также наличием ПР в анамнезе. Одной из доказанных интервенций по профилактике ПР является назначение вагинального прогестерона [1].

Известно, что прогестерон является ключевым гормоном, механизмы действия которого поддерживают беременность и регулируют репродуктивную функцию. Так, в ходе пяти исследований высокого качества с участием 974 женщин было доказано, что вагинальный прогестерон снижает риск ПР и улучшает перинатальные исходы при одноплодной беременности у женщин с укороченной шейкой матки по данным УЗИ, выявленной в середине беременности [4].

Механизм действия вагинального прогестерона в профилактике ПР включает его способность стимулировать противовоспалительные и прорелаксационные факторы, тем самым снижая сократительную способность матки [5–7]. Считается, что эндогенный прогестерон в значительной степени оказывает противовоспалительное нисходящее действие посредством B-доминантной передачи сигналов прогестероновых рецепторов, что приводит к ингибированию продукции простагландинов и цитокинов [7, 8]. Прогестерон также ограничивает индуцированное простагландинами коллагеновое ремоделирование фибробластов шейки матки, тем самым снижая темпы укорочения шейки матки [9].

Цель исследования: оценить влияние интравагинального применения прогестерона на биоценоз влагалища у беременных с высоким риском ПР.

Проведена оценка информационных баз данных Cochrane, MEDLINE, PubMed. Слова для поиска (Keywords): «progesterone», «vaginal biocenosis», «vaginal discharge». Глубина поиска составила 12 лет (2010–2022 гг). Выявлено 69 источников, соответствовало критериям поиска 49 работ.

Вагинальный биоценоз не только формирует местный иммунитет, но и является одним из главных компонентов репродуктивного здоровья женщины, в связи с чем вопрос влияния гормональной терапии на микробный пейзаж влагалища вызывает практический интерес [10–12].

Установлено, что в структуре здорового вагинального микробиома во время беременности доминирует только один или несколько видов Lactobacillus [13, 14]. Эти виды бактерий обеспечивают защиту от колонизации патобионтами за счет выделения молочной кислоты и продукции противомикробных соединений [15]. Во время беременности повышенные концентрации эстрогенов вызывают накопление гликогена в вагинальном эпителии, который расщепляется α-амилазой хозяина на сложные сахарные продукты, такие как мальтотетраоза, мальтотриоза и мальтоза, обеспечивающие источники углерода, преимущественно используемые Lactobacillus [16]. Эта доступность субстрата приводит к увеличению численности и стабильности видов Lactobacillus и снижению числа женщин, у которых понижено количество лактобацилл [17].

В случае дисбаланса микрофлоры влагалища появляются такие виды, как Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Bacteroides spp., Mobiluncus spp. и другие, что, в свою очередь, приводит к бактериальному вагинозу [18]. Доказано, что доминирование условно-патогенной и патогенной микрофлоры во время беременности увеличивает риск развития воспалительных процессов и неблагоприятных исходов беременности [19, 20]. Взаимодействие между гормональной и метаболической передачей сигналов на границе слизистой оболочки влагалища может действовать как защитный механизм для беременной женщины с иммуномодулированной активностью от воздействия патогенных бактерий [21]. Это может повлиять не только на непосредственные исходы беременности, но и на долгосрочное иммунное здоровье новорожденного, такое как аллергия и астма [22, 23].

Известно, что воспалительный процесс является одним из ведущих предикторов спонтанных ПР [24–26]. Однако интересны причины, по которым развивается дисбаланс микрофлоры, поскольку при нормальной беременности регистрируется тенденция к доминированию видов Lactobacillus в вагинальном микробиоме относительно преконцепционного периода [27–29]. Так, у женщин с нормальной прогрессирующей беременностью наблюдаются более низкая распространенность микоплазмы и уреаплазмы и обилие лактобактерий по сравнению с небеременными женщинами [18].

По данным разных авторов, дисбиоз влагалища присутствует у 2–27% женщин во время беременности, но не всегда является патогенным [30]. Исследование Petricevic L. et al. указывает на то, что доминирование L. iners связано с риском ПР во время беременности [31]. L. iners является вагинальным комменсалом, для которого относительно недавно было показано, что он связан с дисбиозом [32, 33]. Africa C.W. et al. было предложено использовать L. iners в качестве маркера микробного дисбаланса, ведущего к бактериальному вагинозу [34].

В 2013–2014 гг. Kindinger L.M. et al. проведено проспективное исследование, которое включало 161 женщину с риском ПР. В ходе данного исследования оценивалось взаимодействие между вагинальной микробиотой, длиной шейки матки и лечением с применением вагинального прогестерона при риске ПР. В результате установлено, что доминирование L. iners на сроке 16 недель беременности было достоверно ассоциировано как с укорочением шейки матки <25 мм, так и с ПР <34 недель. В отличие от этого, доминирование Lactobacillus crispatus в высокой степени ассоциировалось с родами в срок. В данном исследовании было проведено исследование вагинальной микробиоты у женщин, получавших вагинальный прогестерон в дозе 400 мг/сут. Авторами показано, что прогестерон не изменял структуру вагинального биоценоза [35].

Исследования влияния прогестерона на состав микробиоты влагалища достаточно ограничены, особенно среди беременных женщин. У небеременных женщин изучалось влияние разных видов гормональной терапии на вагинальную микробиоту. Было обнаружено, что как инъекционная прогестиновая контрацепция, так и комбинированная пероральная контрацепция существенно не изменяют микробиоту влагалища, но возможна связь с повышением риска передачи ВИЧ (вероятно, в связи с отсутствием барьерных методов контрацепции в данном случае) [36].

В систематический обзор Ratten L., проведенный в 2021 г., включены 20 исследований, в которых рассматривалось влияние противозачаточных средств, содержащих только прогестаген (в том числе депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА), инъекционный норэтистерона энантат и левоноргестрелсодержащую внутриматочную систему). Четыре исследования выявили положительное влияние противозачаточных средств, содержащих только прогестин, на вагинальную микробиоту; 9 описали негативное влияние на микробиоту; 1 исследование сообщило о различных эффектах среди подгрупп пациентов, а 7 сообщили о нейтральных или неубедительных эффектах [37]. Перечисленные исследования не изучали применение вагинального прогестерона.

Использование ДМПА было связано со снижением относительной численности Lactobacillus spp. в двух исследованиях [38, 39]. В исследовании Yang L. et al. установлено, что использование ДМПА имело различный эффект в двух исследуемых популяциях; это было связано со снижением численности Lactobacillus spp. среди афроамериканок/черных женщин и увеличением относительной численности Lactobacillus spp. среди женщин европеоидной расы [39]. Achilles S.L. et al. (2018) сообщили о снижении логарифмической концентрации L. iners в течение 6 месяцев использования ДМПА [40]. Wessels J.M. et al. (2019) обнаружили, что у пользователей ДМПА увеличилось бактериальное разнообразие (измеряемое индексом разнообразия Шеннона) [41]. В любом случае полученные данные неоднозначны и требуют дальнейших углубленных исследований.

В работе российских авторов Воронцовой А.В. и Звычайного М.А. была проведена оценка микробиоценоза влагалища на фоне использования микронизированного прогестерона при функциональных нарушениях менструального цикла у женщин репродуктивного возраста. Состояние вагинального микробиоценоза оценивалось в группах вагинального и перорального применения микронизированного прогестерона в течение 3 месяцев, а также в группе контроля (женщины, не получавшие гормональную терапию). В результате проведенных исследований авторы пришли к выводу, что вагинальное применение капсул микронизированного прогестерона не вызывает нарушений состояния микрофлоры влагалища, не было выявлено значимых различий в состоянии микрофлоры в зависимости от пути введения препарата (перорально или вагинально). Состояние микрофлоры влагалища в обеих группах использования микронизированного прогестерона соответствовало нормоценозу с преобладанием лактобактерий [42].

В 2020 г. Carosso A. et al. в Университетском центре репродуктивной физиопатологии больницы Сант-Анна в Турине были отобраны 15 пациенток в программах ЭКО для оценки влияния контролируемой овариальной стимуляции и применения прогестерона на микробиом влагалища. Исследование показало, что контролируемая овариальная стимуляция в сочетании с прогестероном ассоциировались с увеличением патогенных видов, в том числе Prevotella, Escherichia coli-Shigella spp., при относительном уменьшении доли лактобацилл. Полученные данные были оценены как значимое влияние прогестерона на микробиоту влагалища [43]. Однако считается, что на результаты исследования могли повлиять малая выборка пациентов, а также сторонние факторы.

В крупном сравнительном исследовании LOTUS II, посвященном поддержке лютеиновой фазы в циклах вспомогательных репродуктивных технологий, показано отсутствие достоверной разницы между группами перорального дидрогестерона и вагинального прогестерона в отношении таких нежелательных явлений, как вагинальные выделения и вагинальный дискомфорт [44].

Бифидобактерии также важны для положительного исхода беременности, поскольку было показано, что снижение относительной численности бифидобактерий связано с ПР [45]. В исследовании Nuriel-Ohayon M. et al. (2019) было продемонстрировано, что при применении прогестерона значительно увеличивается количество бифидобактерий в кишечном микробиоме как in vivo, так и in vitro. Исследователи связывают этот факт с возможной защитной ролью в желудочно-кишечном, респираторном и мочеполовом тракте [46].

В настоящее время также известно, что основным механизмом пролонгации беременности является иммуносупрессивная активность прогестерона, поскольку он ингибирует активность макрофагов и NK-клеток, а также выработку антител В-клетками и увеличивают экспрессию супрессора цитокинового сигнального белка (SOCS1) в макрофагах. Теоретически это может увеличивать риск развития бактериальных инфекций из-за снижения провоспалительных реакций [47]. В то же время при беременности на фоне многочисленных метаболических, иммунологических и эндокринных изменений сообщалось о значительных изменениях микробиоты полости рта, плаценты, кишечника и влагалища. Например, с I по III триместр в микробиоте кишечника женщин наблюдается обогащение бактериями, принадлежащими к типам Proteobacteria и Actinobacteria. Исследования также указывают на аналогичные сдвиги в структуре вагинальных бактерий во время беременности [20]. Высказано предположение, что это связано со снижением активности естественных клеток-киллеров, присутствующих во влагалище. Предполагается, что данный процесс подавления иммунитета способствует правильной имплантации плода [48].

В работе Ходжаевой З.С. и соавт. (2021) продемонстрировано, что у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек в сравнении с группой женщин с родами в срок преобладает смешанная дисбиотическая микрофлора с дефицитом лактобацилл и относительным увеличением условно-патогенной микрофлоры [49]. Оценка связи выявленных нарушений микробиоценоза с какой-либо терапией пациентки в данной работе не проводилась.

Заключение

Таким образом, в результате анализа современных литературных данных установлено, что исследования, посвященные вопросу влияния прогестерона на биоценоз влагалища у беременных женщин, немногочисленны и результаты их противоречивы. Имеющиеся сведения не исключают возможность благоприятного воздействия вагинального прогестерона на микробиоту влагалища у беременных женщин, что может являться одним из дополнительных механизмов превентивного действия этого препарата у пациенток высокого риска ПР. Необходимы дальнейшие углубленные исследования в этом направлении.