Женщины составляют примерно 55% населения земного шара. Согласно данным OOH насчитывается более 350 млн женщин в возрасте 60 лет и старше. По мере увеличения продолжительности жизни населения в мире увеличивается и длительность менопаузы у женщин. По подсчетам, к 2030 г. достигнут менопаузы 1,2 млрд женщин [1]. Таким образом, проблема сохранения здоровья и профилактики заболеваний, обусловленных старением, приобрела в последние годы особое значение.
По мере старения происходит постепенное снижение функции яичников, что приводит к эстрогендефицитному состоянию у женщин в постменопаузе. Урогенитальный тракт особенно чувствителен к снижению уровня эстрогенов, поэтому около половины всех женщин в постменопаузе испытывают симптомы, связанные с вагинальной атрофией (ВА), затрагивающих половую функцию и качество жизни [2]. В отличие от вазомоторных симптомов, которые обычно проходят со временем, симптомы ВА, как правило, возникают в пременопаузе и прогрессируют в постменопаузальном периоде, приводя к функциональным и анатомическим изменениям [1].
Атрофические процессы, захватывающие соединительнотканные и мышечные структуры влагалища, а также мышцы тазового дна, уретры, мочевого пузыря, особенно выражены в слизистой влагалища. Известно, что у женщин слизистая оболочка влагалища состоит из четырех основных слоев эпителиальных клеток: базальный слой; парабазальный слой (или митотически-активный); промежуточный гликогенсодержащий слой; поверхностный (слущивающийся) [3]. Эстрогеновые рецепторы располагаются в основном в базальном и парабазальном слоях влагалища и практически отсутствуют в промежуточном и поверхностном [4]. Дефицит эстрогенов блокирует митотическую активность базального и парабазального слоев эпителия влагалищной стенки, а следовательно, и пролиферацию влагалищного эпителия. Следствием прекращения пролиферативных процессов во влагалищном эпителии является исчезновение гликогена – питательной среды для лактобактерий, таким образом, из влагалищного биотопа полностью элиминируется его основной компонент – лактобациллы [5, 6].
Известно, что перекись-продуцирующие лактобациллы, преобладающие в микробиоцинозе влагалища у женщин репродуктивного возраста, играют ключевую роль в предотвращении заболеваний урогенитального тракта [7, 8]. Вследствие расщепления гликогена, который образуется в эпителии влагалища благодаря наличию достаточного количества эстрогенов, образуется молочная кислота, обеспечивающая кислую среду в пределах колебании рН от 3,8 до 4,4. Подобный механизм приводит к подавлению роста патогенных и условно-патогенных бактерий. Таким образом, слизистая оболочка влагалища утрачивает эти защитные свойства в период постменопаузы, вследствие чего истончается, легко изъязвляется с последующим инфицированием не только патогенными, но и условно-патогенными микроорганизмами.
Эстрогены являются главными регуляторами физиологических процессов во влагалище. Эстрогеновые рецепторы α присутствует во влагалище в пременопаузе и постменопаузе, в то же время как эстрогеновые рецепторы β полностью отсутствуют или имеют низкую экспрессию в вагинальной стенке у женщин в постменопаузе. Наиболее высокая плотность эстрогеновых рецепторов наблюдается во влагалище и уменьшается по направлению от внутренних половых органов к коже. Плотность андрогеновых рецепторов, наоборот, низкая во влагалище и более высокая в области наружных половых органов. Рецепторы прогестерона встречаются только во влагалище и эпителии вульвовагинального перехода [8]. Поскольку в клетках стромы влагалища содержатся рецепторы к эстрогенам, то коллаген, входящий в состав соединительной ткани влагалищной стенки, является эстроген-чувствительной структурой, содержание которой уменьшается по мере прогрессирования эстрогенного дефицита. Так как рецепторы к эстрогенам располагаются не только в эпителии и строме влагалищной стенки, но и в эндотелии сосудов, в постменопаузе отмечается снижение кровообращения во влагалище до уровня различной степени ишемии. К тому же, эстрогены являются вазоактивными гормонами, которые увеличивают приток крови, стимулируя высвобождение эндотелиальных медиаторов, таких как оксид азота, простагландины и фактор гиперполяризации эндотелия. Подобное прогрессирующее снижение кровотока в слизистой влагалища приводит к гиалинизации коллагеновых и фрагментации эластических волокон, увеличивая количество соединительной ткани [9].
Эстрогеновые рецепторы были также обнаружены на вегетативных и сенсорных нейронах во влагалище и вульве. В исследовании T.L. Griebling и соавт. [10] было выявлено уменьшение плотности сенсорных ноцицепторных нейронов во влагалище на фоне лечения эстрогенами. Эта особенность может быть полезна в целях устранения связанных с ВА симптомов, таких как жжение, зуд, и диспареуния, с которыми сталкиваются многие женщины в постменопаузе [8, 10].
Симптомы ВА отмечаются у 15% женщин в пременопаузе и 40–57% женщин в постменопаузе: сухость влагалища – у 27–55%, жжение и зуд – у 18%, диспареуния – у 33–41%, повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям органов малого таза – у 6–8% [1], что значительно ухудшает состояние здоровья, негативно влияет на общее и сексуальное качество жизни [11]. У 41% женщин в возрасте 50–79 лет есть хотя бы один из симптомов ВА, более 60% женщин испытывают симптомы ВА спустя 4 года после наступления постменопаузы [8, 12]. При этом всего лишь 4% женщин в постменопаузе в возрасте 55–65 лет связывают вышеуказанные жалобы с ВА, 37% знают, что эти симптомы обратимы и 75% женщин считают, что симптомы ВА негативно влияют на их жизнь. Несмотря на это, менее 25% женщин с подобными симптомами получают медицинскую помощь [12], так как, учитывая деликатный характер этих симптомов, пациентки не решаются обратиться за медицинской помощью.
Физические признаки атрофии слизистой вульвы и влагалища включают истончение эпителия, уменьшение вагинальной складчатости, побледнение, наличие петехиальных кровоизлияний, признаков воспаления, также происходит потеря упругости тканей, подкожно-жировой клетчатки и выпадение лобковых волос, снижение секреторной активности бартолиниевых желез [2, 13, 14]. Хотя большинство врачей диагностируют атрофию вульвы и влагалища на основании сочетания симптомов у пациента и визуального осмотра, исследователи все чаще настаивают на более объективных и воспроизводимых способах диагностики, не исключая субъективные жалобы пациента [13]. Исторически сложилось, что для диагностики ВА необходимы два основных объективных способа диагностики и оценки эффективности лечения: рН влагалища, а также подсчет вагинального индекса созревания (преобладание клеток базального и парабазального слоев) [9, 13]. Интересно, что степень атрофических изменений, измеряемая индексом созревания, не всегда коррелирует с симптомами [15]. В исследовании, проведенном среди 135 женщин-добровольцев в менопаузе, обнаружили слабую корреляцию между физическими проявлениями и индексом созревания.
Гормональные изменения, происходящие в течение жизненного цикла, оказывают влияние на вагинальную флору начиная от момента рождения до периода постменопаузы. Снижение эстрогенов в перименопаузе и постменопаузе приводит к уменьшению количества лактобактерий и изменению флоры в целом. При детальном анализе микрофлоры влагалища 73 женщин в постменопаузе, не принимавших гормональную терапию, у 49% не выявлено лактобацилл, а среди тех, у которых они обнаруживались, концентрация последних была в 10–100 раз меньше, чем у женщин в пременопаузе [15]. В постменопаузе наиболее распространенными микроорганизмами являлись анаэробные грамотрицательные палочки и грамположительные кокки. В более ранних исследованиях были получены данные, которые свидетельствовали об отсутствии массивной колонизации условно-патогенными микроорганизмами, в частности энтерококками, стрептококками, кишечными палочками. Данный анализ проводили с использованием микробиологического метода исследования, которое включало культуральную диагностику и микроскопию мазков вагинального отделяемого, окрашенных по Граму [16].
Использование нового культурально-независимого молекулярного подхода в изучении микробиоты, основанного на клонировании и секвенировании гена 16S рРНК, позволило выявить существенные различия в вагинальной микрофлоре у женщин репродуктивного возраста и в постменопаузе. С помощью этих методов также удалось охарактеризовать те виды бактерий, которые ранее не определялись традиционными методами [17–19]. Было обнаружено, что микрофлора у женщин в постменопаузе менее разнообразна по видовому составу и более стабильна в сравнении с женщинами репродуктивного возраста. Возможно, это связано с отсутствием менструаций, которые, как известно, вызывают изменения в микрофлоре влагалища. С учетом стабильности микробиоценоза влагалища, женщины в постменопаузе менее подвержены как возникновению бактериального вагиноза, так и его устранению (2% случаев), чем в пременопаузе (17% случаев). Таким образом, напрашивается вывод, что подобная стабильность выступает в качестве защитной стратегии, так как увеличение видового разнообразия и уменьшение доли лактобактерий в микрофлоре влагалища в постменопаузе коррелирует с симптомами сухости влагалища. Исследование, основанное на данной методике, также показало, что Lactobacillus iners и Crispatus являются наиболее распространенными видами бактерий у женщин в постменопаузе, а распространенность Mobiluncus, Staphylococcus, Sneathia, Bifidobacterium, Gemella была достаточно низкой и составляла менее 1%. Бактерии Atopobium vaginae, выявляемые во влагалище в пременопаузе, встречаются гораздо чаще у женщин с бактериальным вагинозом, чем у пациенток с нормоценозом. Согласно данным S.L. Hillier, только у 13% женщин в постменопаузе, которые не принимают гормональную терапию, преобладают лактобактерии в микрофлоре влагалища. В отличие от женщин в пременопаузе, наиболее распространенными микроорганизмами являются анаэробные грамотрицательные палочки и грамположительные кокки [15]. Подобное изменение микробиоты может играть определенную роль в воспалительном процессе у женщин в постменопаузе [20].
Известно, что мышечный слой стенок влагалища у женщин в постменопаузе, как правило, толще, чем в пременопаузе, в то время как эпителиальный слой истончается. Так как эстрогены индуцируют созревание плоских эпителиальных клеток влагалища и увеличивают количество зрелых эпителиальных клеток, ученые заинтересовались изучением данного процесса на геномном уровне. В некоторых исследованиях приводятся доказательства эстроген-опосредованной регуляции генов некоторых сигнальных путей, которые инициируют процессы репарации и ремоделирования тканей влагалища. На фоне лечения препаратами, содержащими эстрогены, было обнаружено повышение экспрессии группы генов, вовлеченных в процесс синтеза кератина, дифференцировки кератиноцитов и процессы ороговевания, среди них: кератин 1 (KRT1), LCE3D, DSG1, KRTDAP, KRT2A, трансглютаминаза 3 (ТGM3), кератин 6В (KRT6B), кератин 16 (KRT16), регион малого богатого пролином белка 1 (SPRR1), регион малого богатого пролином белка 2 (SPRR1), регион малого богатого пролином белка 3 (SPRR3), трансглютаминаза 1 (TGM1), кератин 10 (KRT10). Как известно, кератины являются известными маркерами дифференцировки эпителиальных клеток. В отсутствии ороговевающего слоя эпителиальные клетки становятся более чувствительными к высыханию, химическим агентам и микробным инфекциям. Многие гены из этой группы кодируют структурные компоненты ороговевающего слоя. Это также нашло отражение в еще одном исследовании, где отмечалось подобное снижение экспрессии генов в группе женщин, испытывающих сухость влагалища, связанную с ВА, что указывает на уменьшение структурной целостности ткани влагалища в постменопаузе. Это также согласуется с данными, свидетельствующими о снижении регуляции молекул адгезии, таких как SbSn и DSG1, вовлеченных в процесс поддержания барьерной функции эпителия. Была выявлены значительные различия в регуляции гена SPINK7 (более известного как ECRG2), члена семейства протеаз SPINK, которые, как известно, регулируют инвазию и миграцию за счет предотвращения деградации внеклеточного матрикса (ВКМ) через ингибирование действия урокиназного активатора плазминогена. Матриксная металлопротеиназа 7 (ММР 7), регуляция которой была повышена при ВА, противостоит семейству белков SPINK и разрушает ВКМ. Таким образом, возможно, что сочетание повышенной деградации ВКМ с уменьшением ингибирования ингибиторов протеазы способствует вагинальному истончению. К тому же репрессию ММР-10 в ответ на прием эстрогенов связывают с усилением процессов васкуляризации. В дополнение к имеющимся эффектам, лечение эстрогенами вызывало значимую активацию генов сигнального пути сосудистого эндотелиального фактора роста, что свидетельствует об инициации неоангиогенеза в тканях влагалища. Анализ генов сигнальных путей позволяет считать, что эстрадиол также контролирует рост и пролиферацию эпителиальных клеток влагалища с помощью множественных трофических факторов и сигнальных путей, включая IGF1, Wnt/β-catenin, ERK/MAPK, EGF и PTEN [21, 22].
Несмотря на вышесказанное, у некоторых женщин симптомы атрофии прогрессируют вскоре после наступления менопаузы, а у других они не возникают даже в более поздние годы. Среди факторов, которые могут увеличить риск развития урогенитальной атрофии, курение является одним из наиболее изученных. Курение оказывает прямое воздействие на плоскоклеточный эпителий влагалища, снижает биодоступность эстрогена и уменьшает перфузию крови. Другими факторами являются уровни андрогенов, таких как тестостерон и андростендион. Было высказано предположение, что после менопаузы у женщин с более высоким уровнем андрогенов, которые поддерживают сексуальную активность, отмечено меньше изменений, связанных с атрофией [9]. Также ВА наблюдается чаще у женщин, которые никогда не рожали через естественные половые пути [23].
Принимая во внимание патогенез заболевания, терапия эстрогенами является золотым стандартом лечения. Все клинические рекомендации по лечению урогенитальных атрофий сходятся во мнении, что наиболее распространенным и эффективным методом лечения является системная или локальная гормональная терапия эстрогенами в различных формах, так как она достаточно быстро улучшает индекс созревания и толщину слизистой оболочки влагалища, снижает рН влагалища и устраняет симптомы ВА [2, 7, 9, 13]. При сочетании ВА с симптомами климактерия используют системную гормональную терапию, в остальных случаях отдают предпочтение местной терапии, которая позволяет избежать большинства системных побочных эффектов [7, 13]. Исследования показали, что системная гормонотерапия устраняет симптомы ВА в 75% случаев, в то время как локальная – в 80–90%.
Эстрогенсодержащие препараты для локального применения, представленные в форме крема, таблеток, пессариев/суппозиториев, вагинального кольца, могут содержать эстриол, конъюгированные эквин-эстрогены, эстрадиол или эстрон. Из трех природных эстрогенов человеческого организма эстриол имеет самый короткий период полувыведения и наименьшую биологическую активность. В России имеется многолетний опыт локального применения эстриол-содержащих препаратов, обладающих выраженным кольпотропным эффектом. Учитывая слабое пролиферативное действие на эндометрий при использовании эстриола, дополнительное введение прогестагена не требуется. Многочисленные исследования показали, что ежедневное применение эстриола в дозе 0,5 мг и 1 мг оказывает заметный пролиферативный эффект на эпителий влагалища. В связи с этим в России в качестве средств первой линии лечения ВА рекомендуют препараты, содержащие 0,5 мг и 1 мг эстриола [24]. Локальное применение эстриолсодержащих препаратов является безопасным и эффективным подходом к предотвращению и лечению ВА, не имеющим ограничений по возрастному аспекту и длительности лечения.
В 2006 г. в Кокрановском систематическом обзоре были проанализированы 19 клинических испытаний, в которых приняли участие 4162 женщины в постменопаузе, распределенные по группам в зависимости от принимаемого вагинально препарата с эстрогенами, а конечной точкой в исследовании была оценка эффективности, безопасности и приемлемости терапии. Четырнадцать исследований сравнивали безопасность различных препаратов, семь акцентировали внимание на побочных эффектах и четыре на безопасности лечения и воздействии на эндометрий. Семь исследований включали плацебо-группы, и во всех показано улучшение состояния пациентов, принимающих гормональную терапию (таблица).
В ходе испытаний было выявлено, что все препараты приблизительно одинаково эффективны [23]. Этот вывод был также подтвержден в обзоре в 2010 г. [8]. В исследованиях не было обнаружено никаких различий между тремя проанализированными препаратами по отношению к количеству парабазальных клеток, кариопикнотическму индексу, индексу созревания и вагинальному индексу здоровья. Результаты анализа показывают, что вагинальные таблетки с эстрадиолом более эффективны по сравнению с вагинальным кольцом и что оба варианта лечения превосходят плацебо в устранении диспареунии, сухости и зуда во влагалище. Вагинальный крем с конъюгированными эквин-эстрогенами превосходит увлажняющие кремы в устранении сухости, повышении эластичности и объема кровотока во влагалище. Также сообщаются данные об отсутствии значительных различий в толщине эндометрия и количестве побочных эффектов между вагинальным кольцом, кремом или таблетками. Тем не менее, незначительный риск вагинальных кровотечений был описан во всех исследованиях, в которых применялись различные методы местной терапии эстрогенами, а также возможное увеличение риска развития кандидоза. Вагинальный путь введения эстрогенов является эффективным методом лечения ВА. Комбинация местной и системной терапии позволяет достичь результатов в более сжатые сроки.
Таким образом, местная терапия ВА эстрогенами имеет ряд преимуществ по сравнению с системным введением препаратов. Она избегает метаболизма в печени, минимально воздействует на эндометрий, имеет низкую гормональную нагрузку, минимальные побочные эффекты, не требует добавления прогестагенов, оказывает в основном локальный эффект. Пациентка должна быть проинформирована о том, что эффект достигается после одного – трех месяцев лечения, что использование дополнительных прогестагенов не обязательно при использовании местных эстрогенов [25]. Ни в одном исследовании не наблюдали пролиферацию эндометрия после 6–24 месяцев местного использования эстрогенов, что свидетельствует о безопасности лечения и не требует защиты эндометрия прогестагенами [13].
Помимо перечисленных выше методов лечения ВА, на сегодняшний день используется терапия с использованием дегидроэпиандростерона, селективных тканевых эстрогеновых комплексов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов и негормональные методы лечения, а также использование комбинированных препаратов, содержащих ультра-низкодозрованный эстриол и лактобактерии.
Большое количество публикаций посвящается использованию интравагинального геля дегидроэпиандростерона (DHEA) для лечения ВА [8]. DHEA является предшественником половых гормонов, действует путем конвертации в андрогены и/или эстрогены и взаимодействия с их рецепторами соответственно. DHEA использовали вагинально 218 женщин в постменопаузе в течение 12 недель. Женщины были распределены по группам: плацебо, принимающие 0,25% (3,25 мг), 0,5% (6,5 мг) или 1,0% (13 мг) вагинальный крем ежедневно. У пациенток, получавших терапию DHEA, вагинальная атрофия исчезла, при этом наблюдались минимальные изменения уровня стероидных гормонов в сыворотке крови, которые оставались в пределах нормального диапазона, характерного для постменопаузы. Также в данном исследовании было отмечено положительное влияние на четыре аспекта сексуальной функции: желание/интерес, возбуждение, оргазм и диспареуния. Крем с 0,5% (6,5 мг) DHEA оказался оптимальным для лечения ВА и существенно не повлиял на сывороточный уровень эстрогенов [26].
Среди селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM) оспемифен является наиболее современным лекарственным средством. В 12-недельном трехфазном рандомизированном исследовании с участием 826 женщин в постменопаузе изучали эффективность данного препарата в дозе 30 мг, 60 мг по сравнению с плацебо. К 4 и 12 неделям оспемифен в указанных ранее дозах показал статистически значимое увеличение количества поверхностных клеток, снижение парабазальных клеток и рН во влагалище по сравнению с плацебо. Сухость влагалища значительно снизилась в группах с 30 мг и 60 мг по сравнению с плацебо к 12-й неделе, в то время как диспареуния уменьшилась только в группе получавших препарат в дозе 60 мг. В ходе исследования было выявлено, что побочный эффект препарата, проявляющийся в виде приливов, наблюдался у 9,6, 8,3 и 3,4% участников группах, получавших оспемифен в дозе 30 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Толщина эндометрия от исходного уровня к 12-й неделе в среднем изменилась на 0,42 мм, 0,72 мм и -0,02 мм у участниц представленных групп соответственно [27].
Комбинация коньюгированных эстрогенов и базедоксифена – селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, известная как тканевой селективный эстрогенный комплекс (TSEC), изучалась в исследовании 3-й фазы, где 601 женщина была распределена по группам в зависимости от ежедневной терапии: 20 мг базедоксифена плюс коньюгированные эстрогены 0,45 мг (BZA / CE), или базедоксифен 20 мг плюс 0,625 мг коньюгированные эстрогены, или 20 мг базедоксифена и плацебо. В ходе исследования было выявлено увеличение доли поверхностных клеток и уменьшение доли парабазальных от исходного уровня к 12-й неделе в большей степени в группе BZA/CE по сравнению с плацебо и только BZA. РН влагалища существенно не изменился по сравнению с исходным к окончанию исследования в группе BZA или плацебо, но значительно уменьшились в обеих группах BZA/CE. Тем не менее, снижение рН влагалища было значимо ниже в группе BZA/CE 20 мг/0,625 мг, чем в группе плацебо. Самые «назойливые» симптомы значительно уменьшились к 12-й неделе по сравнению с плацебо в группе BZA/СЕ 20 мг/0,625 мг, но не в группе BZA/СЕ 20 мг/0,45 мг. Не отмечено каких-либо существенных различий в побочных эффектах или случаях прекращения участия в исследовании между группами [28]. Таким образом, TSEC, а именно базедоксифен в сочетании с коньюгированными эстрогенами представляет собой альтернативу терапии прогестинами для защиты эндометрия от стимуляции эстрогенами при сохранении благоприятного воздействия эстрогенов на симптомы, связанные с менопаузой.
Несмотря на перечисленные методы лечения ВА, не стоит забывать о профилактике заболевания. Сохранение регулярной половой жизни рекомендуется в общем всем женщинам и, в частности, женщинам в менопаузе. Это связано с тем, что половой акт улучшает циркуляцию крови во влагалище, и семенная жидкость также содержит половые стероиды, простагландины и незаменимые жирные кислоты, которые способствуют сохранению вагинальной ткани [9].
Заключение
Таким образом, все большее число женщин страдают от ВА по мере старения населения. ВА является хроническим и прогрессирующим состоянием. Значительное число женщин с симптомами ВА даже не представляют, что существует возможность эффективного лечения. Местные препараты для лечения ВА, содержащие эстриол и представленные на российском рынке в виде крема и суппозиториев, являются относительно простой терапевтической стратегией и в сжатые сроки улучшают состояние пациентов, возвращают им интерес к жизни и улучшают ее качество. В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появился новый препарат эстриола для местного применения овипол клио (Акрихин), который выпускается в свечах по 500 мкг. Овипол клио рекомендуется применять в течение первых 2–3 нед по 1 свече ежедневно на ночь до купирования симптомов, затем дозу снижают и свечи применяют 3 раза в неделю. В последующем женщине рекомендуется поддерживающая терапия с использованием одной свечи 1 раз в неделю в течение 3–6 мес, то есть препарат может назначаться женщинам как с лечебной (для лечения атрофического вульвовагинита и других проявлений урогенитальной атрофии), так и с профилактической целью. При этом лечение следует проводить под контролем клинического и цитологического исследования. Для достижения клинического эффекта и исчезновения патологической симптоматики достаточно, чтобы кариопикнотический индекс составлял 15–20%. При наличии показаний возможно проведение повторных курсов терапии, которая проводится под наблюдением врача. Таким образом, адекватная местная ЗГТ с применением современного препарата овипол клио может быть рекомендована для лечения атрофических процессов нижних отделов генитального тракта.
