Биологический возраст женщины не является достоверным прогностическим признаком репродуктивного старения. Поэтому в последние годы активно изучались биомаркеры, специальные модели и стадийные системы, помогающие лучше охарактеризовать отдельные фазы этого процесса. В 2001 г. Рабочей группой экспертов по изучению стадий старения репродуктивной системы (STRAW – Stages of Reproductive Aging Workshop) была разработана терминология и система критериев, которая широко применялась как в научных исследованиях, так и в клинической практике. Спустя 10 лет эти критерии были пересмотрены (STRAW +10) с учетом новых данных, полученных при изучении возрастных изменений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (рисунок) [1].
Нейроэндокринные изменения у женщин в течение репродуктивного старения общеизвестны. В основе этого процесса лежит прогрессивное снижение числа примордиальных фолликулов в яичниках, предрасполагающее к нарушениям характеристик отдельных менструальных циклов (ановуляция, вариабельность уровня эстрадиола и маточные кровотечения) уже в позднем репродуктивном периоде.
Менархе и менопаузу рассматривают как две полярные точки, между которыми происходит процесс постепенного старения репродуктивной системы женщины по четко очерченной и предсказуемой схеме. Однако, несмотря на универсальность и сходные изменения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, продолжительность отдельных стадий этого процесса, сопровождающие их функциональные изменения, специфические симптомы и признаки, а также факторы риска будущих хронических заболеваний могут отличаться у разных женщин. В ходе крупного проспективного, мультиэтнического Study of Women Across the Nation (SWAN) (n=3297, возраст 42–52 года) исследователи изучили динамику изменений общеизвестных биомаркеров репродуктивного старения и их возможную корреляцию с клиническими симптомами и признаками [2, 3].
Разработчики системы критериев STRAW+10 учли эти уникальные данные.
Критерии старения репродуктивной системы женщин
Биологические изменения, связанные с «угасанием» функции яичников (в большей мере со снижением фертильности), могут проявляться у некоторых женщин до наступления видимых нарушений менструального цикла, поэтому согласно критериям STRAW+10 поздний репродуктивный период подразделяется на две стадии (-3b и -3a) [1]. В целом для него характерны низкие показатели антимюллерова гормона (АМГ), ингибина-В и числа антральных фолликулов (ЧАФ). Однако если в течение стадии -3b менструальные циклы остаются регулярными и отсутствуют существенные колебания уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в ранней фолликулиновой фазе, то для стадии -3a характерны незначительные изменения менструальных циклов (чаще их укорочение) на фоне повышения и большей вариабельности уровня ФСГ. Укорочение менструального цикла связано с сокращением продолжительности фолликулиновой фазы вследствие того, что селекция, развитие доминантного фолликула и овуляция происходят в более ранние сроки.
Ранняя стадия (стадия -2) перехода к менопаузе (менопаузального перехода) характеризуется изменчивым уровнем ФСГ с тенденцией к его повышению в фолликулиновой фазе на фоне низких показателей АМГ и ЧАФ. Независимо от возраста, вступление женщины в переходный период происходит с момента возникновения вариабельных по длительности циклов. При этом самые длинные и самые короткие из них отличаются по своей продолжительности примерно на 7 дней [4]. Появление периодов аменореи длительностью ≥60 дней свидетельствует о наступлении поздней стадии переходного периода (стадия -1).
В ходе исследования SWAN авторам удалось выявить довольно тонкие изменения, которые не всегда видны при проведении рутинного обследования женщин. Уровень ФСГ начинает постепенно повышаться за 6–7 лет до последней менструации. В начале менопаузального перехода в ранней фолликулиновой фазе менструального цикла на фоне повышенного уровня ФСГ может отмечаться «парадоксальное» увеличение концентрации эстрадиола (E2) [5], связанное с ускорением фолликулогенеза, о чем упоминалось выше. В отличие от уровня E2, резкое снижение которого происходит не ранее чем за два года до последней менструации, концентрация ингибина В и AМГ может существенно уменьшаться за 4–5 лет до этого срока параллельно с истощением запаса примордиальных фолликулов в целом и снижением числа созревающих фолликулов в каждом менструальном цикле [2]. В овуляторном цикле во время фолликулиновой фазы наблюдается увеличение уровня ФСГ и эстрадиола и уменьшение содержания ингибина В, а в ановуляторных циклах – заметное повышение уровня ФСГ наряду с низкими значениями эстрадиола и ингибина В. Особое внимание клиницисты уделяют AMГ, поскольку он продуцируется гранулезными клетками преантральных и ранних антральных фолликулов, и его уровень в сыворотке подвергается минимальным колебаниям в динамике менструального цикла. Много надежд возлагалось на оценку уровня AMГ с целью прогнозирования срока менопаузы [6], однако это до сих пор невозможно из-за отсутствия общепризнанного международного стандарта.
Таким образом, вариабельность гормональных показателей в течение отдельных менструальных циклов объясняет, почему до сих пор не найден единственный эндокринный биомаркер, характеризующий раннюю и позднюю фазы менопаузального перехода. Ни одно гормональное исследование не позволяет точно предсказать сроки наступления менопаузы, с чем связана необходимость использования эффективных и безопасных методов контрацепции у большинства женщин.
В первые два года постменопаузы отмечаются наиболее драматические эндокринные изменения. Согласно критериям STRAW+10, этот период соответствует стадии +1a и +1b, когда уровень ФСГ продолжает повышаться, а содержание Е2 – снижаться [1]. По истечении этого промежутка времени концентрация указанных гормонов стабилизируется, и наступает стадия +1c, длящаяся от 3 до 6 лет. Таким образом, согласно новым критериям, общая продолжительность ранней постменопаузы может составлять от 5 до 8 лет [1].
В STRAW+10 клинические признаки отдельных стадий старения репродуктивной системы ограничены изменениями менструального цикла и приливами, в то время как практическому врачу нередко приходится сталкиваться с целым комплексом симптомов и признаков. Кроме того, в этот период возникает необходимость в решении таких важных и сложных проблем, как контрацепция, аномальные маточные кровотечения и оценка первых (нередко субклинических) признаков возможных болезней старения.
Клинические проявления, характерные для переходного периода и ранней постменопаузы
Примерно треть женщин уже в начале переходного периода могут испытывать легкие вазомоторные симптомы [7], о которых они не упомянут, если специально об этом не спросить. Традиционно врачи уделяют наибольшее внимание приливам – «классическим» признакам угасания функции яичников, однако они редко существуют изолированно, более того, другие симптомы могут беспокоить женщину гораздо больше.
В переходный период женщины могут предъявлять жалобы на изменение настроения, усталость, раздражительность, тревогу, напряжение, частые ночные пробуждения, нарушение концентрации внимания, боли в суставах/пояснице, сухость во влагалище, недержание мочи, увеличение веса и/или изменение пропорций тела, сексуальные нарушения, сухость кожи, ухудшение состояния волос и ногтей и др. [7–9].
Нарушение сна - еще один симптом, который может характеризовать начало менопаузального перехода и отмечаться даже у женщин с регулярным менструальным циклом (чаще в начале и в конце цикла) [10]. В целом около 30% женщин в этот период жалуются на ухудшение качества сна. Проблемы со сном коррелируют с повышением риска развития гипертензии, в том числе резистентных к лечению форм [11, 12]. В течение фазы менопаузального перехода нередко появляются симптомы депрессии и тревожных расстройств, даже если женщины никогда раньше их не испытывали. По разным данным, относительный риск развития депрессивных проявлений может составлять 1.3–3 [13, 14].
Снижение полового желания и сексуальная дисфункция в переходный период выявляются у 1/4–1/3 женщин [15]. Помимо гормональных изменений, сексуальное поведение женщин среднего и тем более старшего возраста зависит от множества других факторов, таких как общее физическое, ментальное благополучие и качество партнерских взаимоотношений. Многие врачи связывают появление сексуальных нарушений со снижением уровня андрогенов, однако во многих исследованиях было убедительно показано, что естественная менопауза не приводит к резкому снижению уровня андрогенов [16], но может оказать множественное негативное воздействие на эту важную сферу жизни женщины вследствие дефицита эстрогенов (появления вазомоторных симптомов, сухости влагалища/диспареунии), а также депрессивных расстройств.
В этот период жизни женщины нередко отмечают снижение самооценки в результате потери внешней привлекательности из-за таких возрастных изменений, как увеличение веса, изменение пропорций тела/фигуры, снижение мышечного тонуса, ухудшение состояния кожи, появление морщин и др. [17].
Вне зависимости от времени возникновения вазомоторных симптомов у конкретной пациентки, особый интерес представляют данные, свидетельствующие о том, что они могут отражать наличие факторов риска будущих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). К настоящему времени выявлена корреляционная взаимосвязь между приливами и инсулинорезистентностью [18], эндотелиальной дисфункцией [19], повышением кальцификации аорты [20], толщины интимы-медии сонной артерии [21] и уровня маркеров коагуляции и воспаления [22], а также гиперактивацией симпатической нервной системы [23].
Было показано, что наличие вазомоторных симптомов коррелирует также с окислительным стрессом, ухудшением сосудистой реактивности, повышением уровня артериального давления и атерогенным профилем липидов. Полагают, что вазомоторная нестабильность в переходный период является отражением повышенной «чувствительности» сердечно-сосудистой системы женщины к дефициту эстрогенов или к колебанию их уровня, что может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья в будущем.
Риски хронических заболеваний
Метаболические риски
Во многих исследованиях изучалась потенциальная взаимосвязь между уровнем гормонов, метаболическими нарушениями и появлением других факторов риска ССЗ в переходный период. Donato и соавт. [24] в крупном популяционном исследовании показали, что у женщин в постменопаузе наличие абдоминального ожирения отмечалось в 5 раз чаще по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, даже после корректировки полученных данных с величиной индекса массы тела (ИМТ). Однако этот тип ожирения формируется постепенно в течение переходного периода, при этом более опасно накопление висцерального жира, надежным маркером которого является увеличение окружности талии, особенно у женщин с нормальным весом [25]. Повышение висцерального ожирения именно в переходный период подтверждается как в поперечных [26], так и в продольных исследованиях [27]. Lee и соавт. [28]
обнаружили, что этот процесс связан с развитием неблагоприятного адипокинового и воспалительного профиля (снижение концентрации адипонектина, повышение уровня лептина, тканевого активатора плазминогена и C-реактивного белка в сыворотке). Неудивительно, что висцеральное ожирение во многих работах четко коррелирует с инсулинорезистентностью, гипертензией и дислипидемией.
До публикации результатов SWAN было недостаточно ясно, каким образом гормональные изменения во время переходного периода связаны с накоплением висцерального жира. Показано, что уровень биодоступного тестостерона (Т) оказался более значимым прогностическим фактором увеличения количества висцерального жира, чем концентрация эстрадиола, сопоставимым по значимости с уровнем глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) [29, 30]. Долгое время дискутировался вопрос, отмечается ли резкое снижение андрогенов у женщин после наступлением менопаузы. Исследования последних лет представили убедительные доказательства того, что «стареющий» яичник поддерживает свою стероидогенную функцию у женщин в постменопаузе. Более того, на фоне резкого снижения уровня эстрогенов может отмечаться относительная гиперандрогения.
Помимо инсулинорезистентности, висцеральное ожирение является важным компонентом метаболического синдрома (МС). По данным SWAN к моменту менопаузы МС развился у 13,7% женщин [31], а при объединении числа исходно имевшихся нарушений с новыми случаями МС те или иные его ключевые признаки (висцеральное ожирение, артериальная гипертензия или дислипидемия) были выявлены у 32,7% женщин. В отдельных когортах участниц SWAN вероятность развития новых случаев МС за 5–8-летний период наблюдения одинаково возрастала при повышении уровня тестостерона, индекса свободных андрогенов и низких показателях ГСПС [31, 32]. Учитывая влияние повышенного ИМТ и инсулина на уровень ГСПС и сложные взаимоотношения между концентрацией этого связывающего белка с уровнем свободного тестостерона, невозможно с достоверностью сказать, является ли повышение содержания этого гормона причиной или только одним из звеньев в цепи взаимосвязанных нарушений. Однако наличие такой корреляции было доказано. Полученные в ходе SWAN данные особенно важны в свете результатов крупномасштабного исследования (n=951 083) [33], показавших, что МС повышает риск ССЗ в 2, а общей смертности – в 1,5 раза.
Риски ССЗ
ССЗ остаются главной причиной смертности женщин. Согласно статистическим данным Американской ассоциации сердца (АНА) от 2012 г., более трети взрослых женщин имеют те или иные ССЗ [34]. Повышение риска CСЗ выявляется у 37,2% женщин в возрасте 40–59 лет, у 71,9% в возрасте 60–79 лет и у 86,7% в возрасте ≥80 лет.
Частота ишемической болезни сердца у женщин увеличивается уже в перименопаузе, но экспоненциально возрастает в постменопаузе, что может отражать раннее возникновение и/или прогрессирование субклинического атеросклероза, независимо от возраста женщины. При проведении аутопсии женщин, умерших в результате несчастного случая, было выявлено, что рост атеросклеротических бляшек и формирование фиброзной капсулы начинается в возрасте 35–45 лет, к 55 годам число таких бляшек увеличивается, и в них начинаются процессы кальцификации.
Связанное с менопаузой повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина В, а также снижение концентрации играющего протективную роль холестерина липопротеинов высокой плотности способствуют увеличению риска ССЗ. Однако дислипидемия ответственна только за 25–30% общего показателя повышения риска атеросклероза. В исследовании El Khoudary и соавт. [35] в течение 9 лет изучали в динамике взаимосвязь между уровнями ФСГ, Е2, ГСПС, ряда биохимических параметров и показателями структурного ремоделирования сосудистой стенки, такими как толщина интимы-медии и адвентициальный диаметр общей сонной артерии. Авторы впервые показали, что прогрессирующее повышение толщины интимы-медии сонной артерии коррелировало со снижением уровня ГСПС, а повышение адвентициального диаметра общей сонной артерии − со снижением уровня Е2 и повышением концентрации ФСГ. Кроме того, визуализация артерий подтвердила появление атеросклеротических бляшек уже в перименопаузе.
По-видимому, независимо от возраста женщины, процессы структурного ремоделирования сосудистой стенки отмечаются уже в переходный период, что не может не ускорить развитие эндотелиальной дисфункции.
Урогенитальная атрофия
Состояние слизистой оболочки влагалища зависит от уровня эстрогенов. В исследовании REDLINC было показало, что еще до наступления менопаузы уменьшение влагалищной смазки отмечается у 28,7% женщин в возрасте 40–44 лет, у 37,5% − в возрасте ≥45 лет и у 49,8% − в перименопаузе [36]. Greenblum и соавт. обнаружили, что сухость влагалища в сочетании с нарушением сна оказывает наибольшее негативное влияние на качество жизни женщин [10]. В достаточно крупном исследовании (n=3520, возраст пациенток 55,65 года) авторы изучали распространенность менопаузальных симптомов с фокусом на вагинальные проявления и отношение к ним женщин [37]. 93% участниц испытывали хотя бы один менопаузальный симптом, 63% из них − вагинальные симптомы. Большинство женщин (80%) полагали, что вагинальный дискомфорт отрицательно воздействует на их жизнь, особенно на половую близость (75%) и общее качество жизни (25%). Женщины отметили также, что эти симптомы заставили их почувствовать себя «старыми» (36%) и негативно повлияли на чувство собственного достоинства (26%). Таким образом, качество жизни женщин может резко ухудшаться из-за симптомов вагинальной атрофии еще в переходном периоде, и эти проблемы лишь усугубляются в ранней постменопаузе. Важно помнить, что вагинальная атрофия отражает сходные процессы в мочевом тракте, что, в конечном счете, может привести к нарушениям мочеиспускания.
Остеопороз
Остеопороз является заболеванием, которое у женщин тесно связано с функцией яичников. Hoshino и соавт. показали, что ускорение костного метаболизма происходит за 4 года до наступления менопаузы [38]. Полагают, что «ранние» приливы могут косвенно указывать на усиление костного метаболизма, помогая выявлять женщин с повышенным риском переломов в последующем [39, 40]. Медленное снижение минеральной плотности кости в бедре начинается уже после 30 лет, хотя не затрагивает поясничный отдел позвоночника и ускоряется в пери- и ранней постменопаузе, включая поясничный отдел позвоночника, что нельзя не учитывать при рассмотрении вопросов профилактики переломов в последующие годы.
Профилактика хронических заболеваний
Своевременное выявление модифицируемых кардио-метаболических факторов риска и раннее вмешательство имеет огромное значение, поскольку с течением времени такая возможность может быть упущена вследствие развития необратимых метаболических и структурных изменений в сосудистой стенке. В ряде работ было показано, что поддержание нормального уровня липидов в перименопаузе способствует более позднему развитию кальцификации коронарных сосудов и повышению толщины интимы-медии сонной артерии [41]. Поскольку наличие МС связано с повышением риска развития сахарного диабета 2-го типа и ишемической болезни сердца, при его выявлении следует незамедлительно провести оценку степени личного риска ССЗ и начать профилактические или лечебные мероприятия. Данные исследований [42, 43] свидетельствуют о значимом повышении риска инсультов у женщин при наличии предгипертензии. Таким образом, следует уделять особое внимание повышению уровня артериального давления у женщин и помнить о том, что оно может отмечаться ночью или ранним утром и выявляться только в ходе суточного мониторирования.
Правильно подобранная и своевременно назначенная заместительная гормональная терапия оказывает мощное профилактическое влияние на кардио-метаболические факторы риска ССЗ. Терапия эстрогенами в стандартной дозе снижает риск ишемической болезни сердца и общей смертности у женщин моложе 60 лет и в течение 10 лет постменопаузы [44], а также служит эффективной профилактикой урогенитальных расстройств, остеопороза и переломов. Американская ассоциация сердца (АНА) и Американская коллегия кардиологов (ACC) выпустили новые рекомендации по ведению правильного образа жизни в целях профилактики ССЗ [45], которые также следует взять на вооружение при консультировании женщин в переходный период.
Заключение
Новая система стадий репродуктивного старения STRAW+10 расширила наше понимание отдельных характеристик этого сложного процесса. Современная медицина диктует необходимость повышения не только продолжительности, но и качества жизни пациента в здоровом состоянии. В этом отношении переходный период, безусловно, является ключевым в жизни женщины и требует от врача знаний и умения для решения многих проблем, в том числе выявления факторов риска будущих болезней старения (ССЗ, остеопороз, урогенитальные расстройства, деменция), которые нередко появляются у женщин именно в переходном периоде. Заместительная гормональная терапия является частью единой стратегии поддержания качества жизни и здоровья женщин в пери- и в ранней постменопаузе, когда риски побочных эффектов невелики, и тщательный отбор пациенток, индивидуализация терапии и регулярное обследование для оценки ее безопасности гарантируют успех.
