Постменопауза – период в жизни женщины, которому в настоящее время уделяют повышенное внимание врачи многих специальностей. Современная реальность, особенно в развитых странах, такова, что женщины в возрасте старше 50 лет не просто составляют значительную демографическую группу населения, но и во всех отношениях являются весьма активной частью социума. В странах с высоким уровнем благосостояния населения женщины проводят в постменопаузе более 30 лет, то есть около трети всей жизни. В среднем женщина вступает в период менопаузы между 49 и 52 годами [1]. По данным официальной статистики, в Российской Федерации средний возраст женщин составляет 42,1 года, а средняя продолжительность жизни – 78,2 года [2]; таким образом, для множества российских женщин постменопауза также составляет весьма существенную часть жизни. Состояние женского здоровья в этот период определяется процессами естественного старения, в том числе репродуктивного, и требует особого подхода для сохранения и повышения качества жизни женщины.
Процессы, происходящие в организме женщины в период постменопаузы, зачастую сопровождаются осложнениями и симптомами, негативно влияющими на качество жизни и здоровье в целом. Вульвовагинальная атрофия (ВВА) – одно из наиболее характерных осложнений процесса репродуктивного старения. Это широко распространенное явление, довольно давно известное практикующим гинекологам. Дефицит эстрогенов, возникающий в менопаузальном периоде, может привести к уменьшению и потере эластичности влагалищной стенки вместе с уменьшением выделений и истончением вагинального эпителия [3]. Урогенитальные симптомы – сухость влагалища, зуд, раздражение, жжение – усугубляются по мере снижения уровня эстрогенов. ВВА сопровождается болезненными половыми контактами и провоцирует такие симптомы, как недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь и атрофический цистоуретрит. Среди пациенток с ВВА чаще встречаются урогенитальные инфекции. При этом с симптомами ВВА в течение периода менопаузы и постменопаузы сталкивается около 50% женщин во всем [4]. При этом, по данным ряда исследователей, даже в развитых странах адекватную терапию по поводу ВВА получают не более 25% нуждающихся в ней женщин [5]. Очевидно, что ВВА в период постменопаузы представляет собой серьезную медико-социальную проблему, затрагивающую широкий круг в целом здоровых женщин.
По итогам многочисленных исследований и дискуссий в профессиональном сообществе сформировалось понимание того, что ВВА является частью более комплексного явления, получившего название генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС). ВВА относится лишь к части симптомов, затрагивающих мочеполовую систему женщины в период менопаузы, и не отражает системный характер физиологических и психических возрастных изменений в женском организме. Исходя из этих соображений, в 2013 г. Международное общество по изучению женского сексуального здоровья и Североамериканское общество по изучению менопаузы предложили использовать новый термин «Genitourinary syndrome of menopause» (GSM, ГУМС) для более корректного обозначения менопаузальных изменений, негативно отражающихся на качестве жизни и здоровье женщины [6]. Исходя из этого, современные подходы к терапии ВВА в период постменопаузы ориентированы на рассмотрение этого состояния как части комплексного синдрома.
Терапия ВВА как части ГУМС направлена в первую очередь на купирование и/или максимальное облегчение симптомов, так как возникновение этих состояний обусловлено, в том числе, естественными причинами, которые не могут быть элиминированы. В свете этого при слабой выраженности симптомов ВВА медицинские специалисты рекомендуют, прежде всего, консервативные методы, такие как изменение образа жизни, локальное применение негормональных лубрикантов и увлажнителей и др. [7, 8]. При более тяжелой/острой симптоматике «золотым стандартом» терапии ВВА/ГУМС считается гормональная терапия, основанная на эстрогенах – системная, местная или комбинированная [9].
Системная гормональная терапия применяется для коррекции постменопаузальных симптомов довольно давно, и в целом зарекомендовала себя как относительно эффективный и безопасный способ лечения. Поскольку можно считать доказанным, что симптомы ВВА в постменопаузе вызваны эстрогеновой недостаточностью из-за сокращения выработки эстрогенов в ходе репродуктивного старения, для купирования симптомов ВВА применяются системные эстроген-содержащие препараты.
Системная гормональная терапия, содержащая эстрогены, показана пациенткам, у которых выражены, как симптомы ВВА, так и другие климактерические проявления, такие, как вазомоторные расстройства, нарушения сна и т.п. При этом системная гормональная терапия купирует симптомы ВВА в 75% случаев, в то время как местное применение гормональных препаратов — в 85–90% случаев [10].
С развитием доказательной медицины и распространением рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) стало очевидно, что эффективность и безопасность системной гормональной терапии при ВВА/ГУМС довольно сильно переоценена. Прежде всего, такая терапия не показана ряду категорий пациенток, как например, пациенткам с гормонозависимым раком (в том числе в анамнезе) [11], пациенткам с высоким уровнем риска тромбозов, острой или хронической печеночной дисфункцией, инфарктом миокарда в анамнезе и ряду других [12]. В 1980-е гг. среди медицинских специалистов широко обсуждалось, способна ли гормональная терапия спровоцировать рак груди и/или эндометрия [13]; однако даже современные исследования не дают однозначного ответа на этот вопрос. Так, в 2002 г. в США была приостановлена наблюдательная программа, в которой участвовали 16 608 женщин в постменопаузе, принимавших гормональные препараты, поскольку наблюдаемый риск развития рака груди и сердечно-сосудистых заболеваний был сочтен неприемлемым [14]. Таким образом, в сознании многих пациенток установилась ассоциация между гормональной терапией и риском онкологических заболеваний, поэтому многие женщины отказываются от приема гормональных препаратов. Кроме того, приверженность подобному лечению среди пациенток довольно низка по ряду причин – от вышеуказанной боязни рака и побочных эффектов до банальной забывчивости и пропуска приема препарата.
Таким образом, очевидно, что проблема методов, альтернативных системной гормональной терапии, в данном случае весьма актуальна как для женщин, которые объективно не могут ее получать, так и для тех, кто по ряду причин не хочет этого делать. В качестве такой альтернативы в первую очередь изучалось местное применение увлажняющих негормональных и гормональных препаратов.
В ряде современных источников, местно применяемые эстрогены рассматриваются, как терапия первой линии при ВВА/ГУМС, а при противопоказаниях или непереносимости гормонов их заменяют на увлажняющие гели, смазки и лубриканты [15]. В случае, когда ВВА является основным проявлением ГУМС, местно применяемые препараты с низким содержанием эстрогенов являются наиболее предпочтительным способом коррекции симптомов [16]. Следует, однако, отметить, что данная терапия показана только при легком или среднетяжелом течении заболевания; кроме того, не исключены аллергические реакции. Помимо этого, локальная терапия не имеет долгосрочного эффекта, и уже через 1–3 месяца после прекращения лечения симптомы возобновляются [17]. Европейское общество менопаузы и андропаузы (EMAS) в своих новейших рекомендациях напрямую указывает, что при отмене препаратов симптомы возобновляются, и местное применение эстрогенов для лечения ВВА в постменопаузе должно продолжаться до тех пор, пока пациентка ощущает положительный эффект [18].
Как системная, так и локальная гормональная терапия существенно помогают многим женщинам облегчить симптомы ВВА/ГУМС, однако для многих пациенток она не подходит по ряду причин. Задача поиска альтернативных методов терапии, таким образом, остается актуальной.
На фоне вышесказанного в последние два десятилетия среди медицинских специалистов приобретают популярность неинвазивные аппаратные методы коррекции симптомов ВВА/ГУМС. Из применяемых устройств наиболее распространены радиочастотные (RF) энергетические устройства, фракционный микроабляционный СО2-лазер, неабляционные фототермические лазеры.
Перспективным методом аппаратной коррекции ВВА/ГУМС является радиочастотная терапия (RF-лифтинг), которая довольно давно и весьма успешно применяется в эстетической хирургии и косметологии для устранения дефектов кожи лица и тела и для неинвазивной липосакции. RF-терапию применяют у пациенток в менопаузе и постменопаузе с положительными результатами – коррекция сексуальной дисфункции, повышение упругости влагалищных стенок, коррекция недержания мочи – и хорошей переносимостью без каких-либо побочных эффектов [19, 20].
Аппаратные методы также хорошо зарекомендовали себя в популяции пациенток, которые не могут получать гормональную терапию, например, тех, кто страдает от гинекологических видов рака или имеет их в анамнезе [21]. Отдельного внимания заслуживают применяемые в гинекологии устройства на основе технологии «Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation» (LASER), имеющие общее устоявшееся упрощенное название «лазер».
Лазерная терапия давно применяется в дерматологии и косметологии для лечения поражений кожи, устранения рубцов, следов травмирующих воздействий и т.д. В гинекологии для лечения ГУМС лазер применяют с 2010-х гг. Технология, основанная на воздействии тепловой энергии, стимулирует ремоделирование соединительной ткани и неоколлагеногенез за счет гипертермии коллагена вагинальной стенки. Клинически это выражается повышением плотности и эластичности тканей влагалища, уменьшением симптомов ВВА [22, 23].
Проведенное в 2013 г. пилотное исследование эффективности лазера СО2 (три процедуры) длительностью 12 недель было первым опытом применения лазера при ГУМС, и его результатом стало существенное улучшение состояния здоровья и качества жизни пациенток с симптомами ВВА в постменопаузе. Все симптомы (сухость влагалища, зуд, жжение, диспареуния и т.д.) были купированы полностью или почти полностью; качество жизни существенно улучшилось, 84% пациенток были удовлетворены результатами лечения [24].
В соответствии со стандартами доказательной медицины применение лазерных технологий изучалось в ходе РКИ. Так, в рандомизированном многоцентровом сравнительном исследовании эффективности лечения лазером СО2 и местной терапии эстрогеном, проводившемся в 2016–2018 гг. на 69 пациентках, данные методы продемонстрировали сопоставимую эффективность и безопасность; при этом в обеих группах уровень удовлетворенности результатами лечения составил 70–80% [25]. Важно, что по истечении периода наблюдения длительностью 6 месяцев достигнутые результаты лечения сохранялись. Данные другого исследования на 87 пациентках показали, что применение лазерной терапии не только купирует такие симптомы, как сухость влагалища и диспареуния, но и сохраняет достигнутый эффект в течение 15 месяцев [26].
В 2016 г. были опубликованы результаты ретроспективного исследования влияния терапии СО2-лазером на уровень pH влагалища у женщин с симптомами ВВА в постменопаузе. До начала терапии, которая осуществлялась за три процедуры с интервалом в 6 недель, медиана рН составляла 6,17, а после третьей процедуры — 5,33 [27]. Авторы подчеркивают необходимость дальнейших исследований с целью оценки влияния данного параметра на общее самочувствие женщины, а также сравнения эффективности лазерной терапии с местной терапией эстрогенами.
В отечественной клинической практике также проводились исследования возможностей лазерной терапии при ВВА/ГУМС. Так, в исследовании 2017 г. на 26 пациентках были получены данные о том, что даже однократная процедура фракционным гибридным лазером показала статистически значимые изменения, особенно проявившиеся через 3 месяца: уменьшение иммуногистохимической реакции Соll.I с 46,1±2,9% поля зрения до 29,5±1,1 (p<0,05) через 3 месяца после лазерной процедуры и воспалительной реакции по маркеру CD8+, соответственно, от 5,2±0,2 до 1,1±0,06 (p<0,05) [28]. Авторы делают вывод о том, что ремоделирование под воздействием лазерного фототермолиза затрагивает морфофункциональные свойства всех компартментов стенки влагалища, а не только слизистой оболочки.
Применение лазера для коррекции симптомов ВВА/ГУМС изначально выглядело многообещающим на основании успешности его применения в других областях медицины. Тем не менее, очевидно, что для использования технологии в совершенно новой нозологии необходимо проведение исследований их эффективности и безопасности в данном показании. Международное общество изучения вульвовагинальных заболеваний (International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, ISSVD) в 2018 г. инициировало проект по систематизации и анализу имеющегося опыта применения лазера в вагинальном омоложении и коррекции симптомов ВВА/ГУМС. Использование лазера при ВВА/ГУМС оценивалось в 24 проанализированных исследованиях. Был сделан вывод о том, что в настоящий момент использование лазера не может быть рекомендовано в рутинной клинической практике, однако дальнейшие исследования необходимы, причем эти исследования должны быть сосредоточены на оценке безопасности и эффективности в долгосрочной (более 1 года) перспективе и не быть спонсированы производителями устройств. В целом, исследователи признали технологию весьма перспективной, особенно для пациенток, которым противопоказана гормональная терапия [29]. Следует отметить, что в целом скептически настроенная по отношению к применению лазера в гинекологии публикация экспертов ISSVD вызвала бурное обсуждение в научном сообществе и аргументированную критику со стороны экспертов, использующих лазер в клинической практике. Так, указывается, что авторы необоснованно заявляют об отсутствии исследований с долгосрочным (более 1 года) периодом наблюдения, а также ошибочны в своей оценке количества спонсированных производителями исследований, по сравнению с инициированными научным сообществом [30]. Дискуссия продолжается по сей день, и в недавнем (2022 г.) метаанализе 114 исследований применения лазера при ВВА/ГУМС, недержании и склероатрофическом лихене авторы приходят к выводу о не меньшей эффективности лазерного лечения по сравнению с другими видами терапии в контрольных группах [31], также подчеркивая необходимость дальнейших исследований.
Для понимания динамики развития исследований применения лазерных технологий при ВВА/ГУМС интересно сравнить два больших концептуально обоснованных систематических обзора, проведенных в 2015 г. и 2021 г.; оба составлены на основании руководств PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), что позволяет говорить об их методологической сопоставимости. В обзоре 2017 г. авторы выявили 165 публикаций о применении лазера при ВВА/ГУМС, среди которых обнаружили, в том числе, 4 исследования сравнения лазерных технологий с гормональной терапией с общим включенным числом пациенток (n=220), ни одно из которых не являлось РКИ [32]. Ни в одном из изученных исследований не было обнаружено серьезных нежелательных явлений; по результатам статистического анализа авторы сделали выводы об эффективности лазерных технологий для коррекции симптомов ВВА/ГУМС. В обзоре 2021 г. при аналогичных критериях включения/исключения было проанализировано уже 218 публикаций и выявлено 65 исследований, из которых 10 являлись РКИ [33]. При этом авторы обзора приходят к тем же выводам относительно эффективности и безопасности, что и авторы предыдущего обзора, и аналогичным образом отмечают нехватку сравнительных исследований и исследований с долгосрочным наблюдением.
В целом исследователи, даже настроенные скептически по отношению к применению лазерных технологий в гинекологии, согласны в том, что использование лазера для коррекции симптомов менопаузы и постменопаузы безопасно. Ряд авторов отмечают, что отдельные случаи серьезных нежелательных явлений все же встречаются, но их количество крайне невелико, и они преимущественно связаны с наиболее ранними разработками, в частности, микроабляционными СО2-лазерами [34]. Однако открытым остается вопрос долгосрочного наблюдения (2 года и более) пациенток, перенесших процедуру лазерного воздействия, поскольку такие долгосрочные исследования пока не описаны в медицинской литературе.
К недостаткам лазерных технологий, как метода коррекции симптомов ВВА/ГУМС, часто относят их стоимость, на первый взгляд существенно более высокую по сравнению с лекарственной терапией. Однако проведение фармакоэкономического анализа не подтверждает справедливость этого мнения: так, по результатам исследования американских специалистов, для терапии при помощи СО2-лазера, местной гормональной терапии и перорального применения оспемифена для коррекции диспареунии у женщин в постменопаузе соотношение «затраты/эффективность» одинаково [35]; в другом исследовании 72% пациенток, получивших лазерную терапию по поводу симптомов ВВА/ГУМС, были полностью удовлетворены не только результатом лечения, но и его стоимостью [36]. Исходя из этого можно сказать, что восприятие лазерной терапии как дорогостоящей, труднодоступной большинству пациенток и невыгодной для общественного блага процедуры, по всей видимости, не соответствует действительности.
Таким образом, вопрос применения энергетических устройств для терапии ВВА/ГУМС не только остается весьма актуальным, но и крайне активно исследуется и обсуждается в медицинском сообществе.
Одним из наиболее перспективных, но в то же время малоизученных инструментов данного класса является неодимовый лазер Nd:YAG. Действие и эффект Nd:YAG в целом аналогичны таковым у других типов лазеров, применяемых в гинекологии; однако существует ряд важных особенностей.
Geusic J. et al. из Bell Laboratories впервые продемонстрировали действие неодимового лазера в 1964 г. [37]; с тех пор лазер активно применяется во многих отраслях, в том числе и в медицине.
Принцип действия неодимового лазера основан на фототермическом эффекте. Он вызывает изменения в тканях, приводящие к накоплению микроповреждений белковых структур в зоне воздействия, результатом чего является стимуляция неоколлагенеза, неоангиогенеза, улучшение микроциркуляции в обрабатываемой зоне. Неодимовый лазерный фототермолиз является неабляционным и направлен только на нагрев тканей, что в сочетании с относительно глубоким проникновением в ткани (до 5 мм) исключает повреждение верхних слоев слизистой оболочки и минимизирует период реабилитации для пациента.
В России неодимовый лазер производится компанией ООО «МеЛСиТек» (Нижний Новгород). Компания предложила специальный длинный пакетный импульс Magic Gyno, который реализуется с помощью лазерных систем Magic Gyno и Magic Max. Разработка специального пакетного импульса Magic Gyno сделала возможным интравагинальное применение неодимового лазера для лечения заболеваний нижнего отдела урогенитального тракта.
Применение Nd:YAG в гинекологии относительно мало распространено, что объясняется новизной технологии и общей настороженностью медицинских специалистов в отношении энергетических устройств. Тем не менее в настоящее время опубликованы результаты ряда исследований, подтверждающих эффективность и безопасность использования данной технологии при гинекологических заболеваниях и симптомокомплексах.
Хронический цервицит хорошо поддается лечению при помощи Nd:YAG лазера, как было показано в исследовании 2001 г.: полное излечение было достигнуто у 93% пациенток; по итогам исследования авторы рекомендуют данный метод для блокирования развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии [38].
Лазерное воздействие применяется также для коррекции хронической боли в области вульвы (вульводинии). Согласно результатам исследования, 68% женщин с вестибулодинией после цикла процедур лазерного воздействия (2–8 сеансов) перестали испытывать боль во время полового акта и сообщили, что их сексуальная жизнь стала более удовлетворительной после лазерного воздействия [39].
Относительная новизна технологии Nd-YAG определяет сравнительно небольшое количество исследований его применения; однако на сегодняшний день среди них есть и соответствующие «золотому стандарту» доказательной медицины, то есть РКИ. В РКИ 2019 г. на 40 пациентках Nd:YAG лазер применялся для лечения склероатрофического лихена вульвы. Результаты показали отсутствие нежелательных явлений и значимо более длительную элиминацию симптомов по сравнению с контрольной группой, где применялись местные кортикостероидные препараты, являющиеся стандартной терапией для данного заболевания [40]. Авторы подчеркивают существенно большую комплаентность и удовлетворенность результатами лечения у пациенток в группе лечения лазером по сравнению с контрольной группой, что вполне объяснимо, т.к. процедура кратковременна и не доставляет дискомфорта.
Неодимовый лазер применяется в лечении ряда патологических состояний, например, в терапии пролапса тазовых органов (ПТО). В российском исследовании 2022 г. участвовала 21 пациентка, из них 10 с ПТО, получивших терапию неодимовым лазером на аппарате Magic Gyno, и 5 пациенток с ПТО, не получивших таковую, 6 пациенток составили контрольную группу без ПТО. Состояние пациенток в группе с Nd:YAG лазером через месяц после терапии существенно улучшилось, по сравнению с пациентками второй группы [41]. Воздействие Nd:YAG неодимовым лазером Magic gyno в практике гинеколога показало высокую клиническую эффективность в лечении не только дисфункции тазового дна, но и смешанных вульвовагинитов [42]. В случаях синдрома болезненного мочевого пузыря и вульводинии, симптомы которых во многом схожи с рядом симптомов ГУМС, Nd:YAG лазер также применялся с выраженным положительным эффектом в отношении улучшения вагинального здоровья в целом [43]. Несмотря на то, что приведенное исследование не является РКИ, оно заслуживает внимания по причине демонстрации успешности воздействия лазером в случае, где не имела эффекта ранее применяемая традиционная гормональная терапия.
Интерес представляет исследование комбинации Er:YAG и Nd:YAG лазеров, которая часто применяется в дерматологии и эстетической хирургии. Благодаря тому, что эти лазеры имеют разную глубину проникновения и воздействуют на разные слои тканей, их совместное использование оказывает комплексное воздействие и вызывает синергический эффект. В исследовании Gambacciani M. и Fidecicchi T. (2022) участвовало 30 пациенток с ГУМС, страдающих диспареунией [44]. В группе комбинации Er:YAG и Nd:YAG результаты существенно превосходили таковые в группе, где применялся только Er:YAG лазер (p<0,001), при этом эффект сохранялся в течение 3 месяцев. В обеих группах применяемые технологии продемонстрировали отличную переносимость и безопасность.
Первый российский опыт применения неодимового лазера при ВВА/ГУМС уже описан в специальной литературе, и результаты первых клинических случаев также дают основания говорить о безопасности и эффективности применения этой методики для коррекции симптомов у постменопаузальных пациенток [45, 46].
Заключение
Таким образом, ВВА/ГУМС является одним из наиболее распространенных осложнений процесса репродуктивного старения, негативно отражающимся на качестве жизни и здоровье женщины.
В результате анализа источников, посвященных современным возможностям терапии ВВА/ГУМС в постменопаузе, были сделаны следующие выводы. Во-первых, проблема поиска и изучения новых, эффективных и безопасных, а также удобных для пациенток и характеризующихся высокой степенью комплаентности методов лечения симптомов ВВА/ГУМС крайне актуальна, причем ее значимость с учетом существующих демографических и социальных тенденций будет только возрастать в ближайшие годы. Во-вторых, независимо от объективных рисков, связанных с гормональной терапией, являющейся «золотым стандартом» лечения ВВА/ГУМС, некоторые пациентки не желают применять гормонсодержащие препараты ни местно, ни тем более системно, а некоторым женщинам такая терапия противопоказана по медицинским причинам, и для них альтернативные опции терапии симптомов ВВА/ГУМС являются не пожеланием, а насущной необходимостью. Воздействие при помощи лазерных устройств может представлять собой такую опцию, которая, судя по имеющимся данным, по эффективности сравнима с местной гормональной терапией, а по безопасности может превосходить ее.
Среди доступных лазерных устройств в гинекологической практике для коррекции симптомов ВВА/ГУМС на сегодняшний день могут применяться абляционные и неабляционные лазеры, при этом последние оцениваются как наиболее безопасные. Неодимовый лазер Nd:YAG представляет собой весьма перспективное устройство, которое, однако, явно недостаточно изучено с точки зрения его возможностей, ограничений и способов применения у пациенток с симптомами ВВА/ГУМС.
Безусловно, для оценки эффективности и безопасности применения Nd:YAG в терапии ВВА/ГУМС необходимы крупные масштабные исследования и наблюдательные программы, как это, например, осуществляется для изучения Er:YAG в аналогичных показаниях.
