Современные технологии в комплексном лечении преинвазивных заболеваний шейки матки

Баранов Ш.Б., Аминодова И.П., Посисеева Л.В.

1ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России, Иваново 2ООО «Клиника Современной Медицины», Иваново, Россия 3ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов, Москва
Цель исследования. Оценка эффективности различных методов терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) II-III.
Материал и методы. Обследованы и пролечены 113 пациенток с тяжелой дисплазией, сформированы четыре группы в зависимости от проведенного лечения.
Результаты. Наиболее активная эпителизация отмечена после проведения фотодинамической терапии (ФДТ). Завершенная эпителизация после проведения ФДТ в монорежиме отмечена чаще, чем при других методиках терапии. После проведения ФДТ деформации шейки матки не выявлено. Дополнение эксцизии ФДТ приводило к повышению числа нормативных показателей цитограммы, сопровождалось наиболее выраженным и длительным противовирусным эффектом, приводило к уменьшению частоты ощелачивания среды влагалища.
Заключение. ФДТ является высокоэффективным методом лечения дисплазии шейки матки, позволяет избежать формирования рубца после эксцизии, обеспечивает противовирусный эффект, способствует нормализации влагалищного микробиома. Это позволяет рекомендовать включение ФДТ в комплекс лечения, особенно у женщин репродуктивного периода.

Ключевые слова

фотодинамическая терапия
эксцизия шейки матки
цервикальная интраэпителиальная неоплазия

Профилактика рака шейки матки на протяжении нескольких десятилетий остается одной из наиболее актуальных проблем гинекологии. Высокие показатели заболеваемости и летальности среди женщин активного репродуктивного возраста [1, 2], повышение частоты инфицирования вирусом папилломы человека [3, 4], недостаточная эффективность имеющихся схем лечения [5, 6] обусловливают необходимость поиска новых путей решения проблемы. Наиболее перспективным, наряду с проведением вакцинации и скрининговых программ [7, 8], является своевременное и адекватное лечение преинвазивной патологии шейки матки [9].

Использование фотодинамической терапии (ФДТ) в комплексной терапии выраженных форм дисплазии шейки матки открывает новые возможности в лечении.

ФДТ – двухкомпонентный метод: одним из компонентов служит фотосенсибилизатор (ФС), другим – свет низкоэнергетического терапевтического лазера, длина волны которого соответствует пику поглощения данного ФС [10, 11]. Фотодинамическое воздействие заключается в возбуждающем действии света определенной длины на предварительно введенный и накопившийся в патологической ткани ФС. Возникающие в результате этого взаимодействия фотосенсибилизированные реакции сопровождаются генерацией синглентного кислорода и свободных радикалов, достаточная концентрация которых приводит к гибели клеток [12]. Данный метод обеспечивает избирательную гибель патологических клеток, что обусловливается селективностью накопления ФС в патологической ткани и локальным подведением света [13, 14].

В последнее десятилетие в клинической практике все шире используется метод ФДТ при лечении злокачественных новообразований и ряда неопухолевых заболеваний (гнойные раны, трофические язвы). По данным зарубежных источников метод ФДТ в гинекологии успешно применен при лечении дисплазии шейки матки, рака шейки матки, лейкоплакии вульвы, атипической гиперплазии эндометрия [13–15].

Цель работы: исследование эффективности различных методов терапии тяжелой цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN II-III), в том числе при включении в комплекс лечебных факторов ФДТ.

Материал и методы исследования

Обследованы и пролечены 113 пациенток с CIN II-III. В зависимости от проводимого лечения обследованные были разделены на четыре группы: в первой проводилось только деструктивное воздействие на шейку матки методом радиоволновой (РВ) эксцизии (n=30), во второй (n=40) деструктивное лечение дополнялось назначением иммунокорригирующих препаратов с противовирусной активностью (инозин пранобекс, ферровир, панавир), в третьей группе после выполнения эксцизии осуществлялась ФДТ (n=20), в четвертой ФДТ проводилась в виде самостоятельного метода лечения (n=23).

До лечения всем пациенткам проведено стандартное гинекологическое обследование: клинические анализы, ультразвуковое исследование органов малого таза, диагностика с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР-диагностика), определение состояния влагалищной микрофолоры (тест фемофлор) и рН влагалища, расширенная кольпоскопия, гистологическое исследование биоптатов шейки матки и соскобов из цервикального канала, цитологическое исследование мазков с шейки матки и цервикального канала, определение онкобелка Е7. Пациенткам с нарушенным микробиоценозом влагалища перед деструкцией проводилось этиотропное лечение в сочетании с эубиотиками и коррекцией кислотности влагалища с целью восстановления колонизационной резистентности. Эксцизия шейки матки и ФДТ проводились в первую половину менструального цикла. Для проведения эксцизии использовались аппараты «Фотек Е80» и «Сургитрон».

В качестве ФС использовался отечественный препарат «Фотодитазин» (производство ООО «Вета-Гранд»), являющий ФС нового поколения, представляющий собой трикислоту хлорина Е6. Нами использовался ФС «Фотодитазин» в двух формах выпуска: в виде раствора для внутривенного капельного введения и в форме геля. Лазерное воздействие проводилось через два часа после внутривенного капельного введения ФС «Фотодитазин» в дозе 1,0 мг/кг веса в 400 мл физиологического раствора или через 40 минут после нанесения на шейку матки ФС «Фотодитазин» в форме геля с концентрацией активного вещества 0,5%. Для фиксирования геля на шейке матки применяли шеечный колпачок. В качестве источника света использовался лазерный полупроводниковый аппарат «АТКУС-2». Длина волны на выходе составила 662 нм в непрерывном режиме. Мощность на выходе составила 2 Вт, плотность энергии 250 Дж/см².

Результаты исследования и обсуждение

Эксцизия шейки матки и выскабливание цервикального канала проводились под внутривенным обезболиванием или с применением парацервикальной блокады раствором ультракаина (4–6 мл). ФДТ проводилась без анестезиологического пособия.

Проведение эксцизии (n=50) сопровождалось развитием осложнений у 8,0% пациенток. У 3 пациенток (6,0%) отмечены обильные кровянистые выделения, потребовавшие назначения гемостатической терапии, у 1 (2,0%) развилось кровотечение, потребовавшее наложения швов на шейку матки.

Во время ФДТ у 8,6% пациенток отмечались слабые, тянущие боли внизу живота, 4,3% пролеченных предъявляли жалобы на жжение и болезненность в месте проведения лазерного воздействия, которые купировались самостоятельно после окончания ФДТ.

После выполнения манипуляции кольпоскопия проводилась через 7, 10, 14 и 21 день. После ФДТ начало активной эпителизация у 69,7% женщин отмечено в течение первой недели, у 17,4% – к 14-м суткам, у 13,0% – на третьей неделе от проведения процедуры. При проведении РВ эксцизии в виде монотерапии начало эпителизации к 7-м суткам зарегистрировано у 23,3%, в течение 14 дней – у 50,0%, на протяжении 3-й недели – у 26,7% женщин. При сочетании РВ-эксцизии с медикаментозной терапией начало эпителизации к 7-м суткам отмечено у 25,0%, до 14-го дня – у 55,0%, более 2 недель спустя – у 20,0% обследованных. Сочетанное использование РВ-хирургии и ФДТ сопровождалось началом эпителизации в период до 10 суток у 50,0% группы, к окончанию второй недели – у 30,0%, к концу третьей – у 20,0%.

Таким образом, в течение первой недели наиболее активная эпителизация отмечена после проведения ФДТ, после выполнения РВ-эксцизии аналогичный показатель был значительно ниже, как при выполнении эксцизии в виде монотерапии (23,3%, р<0,01), так и после РВ-хирургии в сочетании с медикаментозным лечением (25,5%, р<0,01). При проведении ФДТ после эксцизии частота эпителизации в первые 7 суток возрастала до 50,0%, что не различалось по сравнению с выполнением ФДТ в монорежиме и было выше по сравнению с проведением только оперативного лечения.

Спустя 4 недели после проведения лечения полная эпителизация отмечена у 78,3% женщин, перенесших ФДТ, неполная эпителизация зафиксирована реже – у 21,7% (р<0,001). После выполнения эксцизии частота полной эпителизации была несколько ниже по сравнению с неполной (40,0 и 60,0% соответственно). Комбинация РВ-хирургии с медикаментозным лечением приводила к практически равной частоте полной и неполной эпителизации – 47,5 и 52,5%. При сочетании РВ-хирургии с ФДТ полная эпителизация отмечалась несколько чаще, чем неполная (55,0 и 45,0%).

Завершение эпителизации в течение первого месяца после проведения ФДТ в монорежиме диагностировано достоверно чаще, чем при остальных методиках терапии (р<0,05).

Спустя 6 недель после лечения методом ФДТ полная эпителизация произошла у 91,3% женщин, явления воспаления сохранялись у 17,4% обследованных. После эксцизии полная эпителизация отмечена у 66,7% пациенток, признаки воспаления при кольпоскопии выявлены у 40,0%. Сочетание РВ-эксцизии с медикаментозной иммунотерапией привело к полной эпителизации у 67,5%, воспаление диагностировано у 33,3% группы. Комбинация РВ-эксцизии с последующей ФДТ сопровождалась полной эпителизацией у 90% обследованных, воспалительные изменения отмечены у 25,0%.

Согласно полученным данным, частота полной эпителизации через 6 недель при проведении ФДТ и комбинации ФДТ с РВ-эксцизией была выше по сравнению с РВ-хирургией в монорежиме и в сочетании с медикаментозной терапией (р<0,05) и практически не различалась между собой.

Через 8 недель после проведения терапии полная эпителизация отмечена у 100,0% пациенток, перенесших ФДТ и РВ-эксцизию в сочетании с ФДТ. После проведения эксцизионного воздействия в монорежиме у 13,3% пациенток эпителизация оставалась незавершенной, при сочетании РВ-эксцизии с медикаментозной терапией неполная эпителизация постоперационного дефекта отмечена у 2,5% группы.

Воспаление по данным кольпоскопии отмечено у 30,0% женщин, перенесших РВ-эксцизию, добавление медикаментозной терапии сопровождалось снижением частоты воспалительных проявлений до 12,5%, использование ФДТ в комплексном лечении – до 10,0%. После проведения только ФДТ спустя 8 недель воспалительных изменений при кольпоскопии не выявлено.

Атипические изменения при кольпоскопии, послужившие показанием к проведению повторной биопсии, выявлены у 4,3% обследованных после ФДТ, у 3,3% женщин после эксцизии и у 2,5% пациенток, перенесших РВ-эксцизию в сочетании с медикаментозной терапией. После сочетанного проведения ФДТ и РВ-эксцизии атипичных кольпоскопических картин отмечено не было.

Смещение зоны трансформации в цервикальный канал, препятствующее полноценному проведению кольпоскопии, диагностировано только у пациенток, перенесших РВ-эксцизию. При эксцизии в виде монотерапии данное осложнение отмечено у 23,3%, при комбинации РВ-хирургии с медикаментозным лечением было несколько ниже – 10,0%, при проведении ФДТ в комплексе с РВ-хирургией составило 5,0% (р<0,05 по сравнению с эксцизией в виде монотерапии).

Деформация шейки матки отмечена у 20,0% после проведения эксцизии шейки матки и у 15,0% пациенток, которым оперативное вмешательство дополнялось назначением лекарственной терапии. После проведения ФДТ в виде монотерапии и в комбинации с РВ-хирургией деформации шейки матки не выявлено.

Образование кист шейки матки диагностировано у 8,6% пациенток после комбинации РВ-эксцизии с медикаментозным лечением. После сочетанного воздействия методом РВ хирургии и ФДТ развития кист шейки матки не было.

По данным цитологического исследования, проведенного через 2 месяца после ФДТ, нормативная цитограмма имела место у 78,3%, после проведения эксцизии – у 50,0%, при сочетании РВ-хирургии и медикаментозного лечения – у 65,0%, при комбинации РВ-хирургии и ФДТ – у 80,0% больных.

Дополнение эксцизии ФДТ приводило к повышению числа нормативных показателей цитограммы (р<0,05). Признаки воспаления диагностировались наиболее часто после выполнения эксцизии в виде монотерапии (46,7%), при комбинации РВ-хирургии с применением иммунокорректоров воспалительные цитограммы регистрировались несколько реже (30,0%). При применении ФДТ в виде монотерапии и в сочетании с эксцизией частота воспаления была ниже и составила 13,0% и 20,0% (р<0,05 по сравнению с эксцизией).

Клетки типа ASCUS выявлены у 8,7% женщин, пролеченных методом ФДТ, у 3,0% – перенесших эксцизию и у 5,0% – после комбинации эксцизии с медикаментозной терапией. При применении сочетания эксцизии и ФДТ атипических клеток после лечения не зарегистрировано.

При проведении ПЦР-теста на вирус папилломы человека (ВПЧ) через 8 недель после лечения положительные результаты имели место у 13,3% пациенток после ФДТ, у 12,5% – после проведения РВ-эксцизиии в сочетании с медикаментозным лечением. При комбинации оперативного лечения с ФДТ частота положительных результатов ПЦР (5,0%) была ниже по сравнению с проведением эксцизии в виде монотерапии (23,3%, р<0,01). После ФДТ в монорежиме у 2 пациенток из 3 с положительными результатами теста ПЦР на ВПЧ (66,7%) отмечено снижение концентрации онкобелка Е7 по сравнению с исходными значениями. При сочетании РВ-хирургии и ФДТ положительный результат ПЦР-теста имел место у 1 женщины, у которой при этом отмечено снижение концентрации онкобелка Е7.

В случае применения РВ-эксцизии в виде монотерапии положительный ПЦР отмечен у 5 пролеченных, причем снижение показателей онкобелка Е7 имело место только у 28,6% из них. При сочетании эксцизии с лекарственным лечением снижение концентрации онкобелка Е7отмечено у 2 женщин из 5 (40,0%).

Таким образом, проведение ФДТ в комбинации с РВ-эксцизией сопровождалось более выраженным противовирусным эффектом по сравнению с проведением эксцизии пораженной ткани в монорежиме, так как отмечено снижению активности ВПЧ как по данным ПЦР, так и по результатам теста на онкобелок Е7.

Повторное выявление фрагментов ДНК ВПЧ через год после лечения отмечено у 17,4% пациенток после ФДТ, у 23,3% пролеченных методом эксцизии, у 17,5% перенесших сочетание эксцизии с медикаментозной терапией и у 5,0% после комбинации эксцизии с ФДТ.

Через 6 месяцев отмечено появление реактивации ВПЧ у 2 женщин после эксцизии в монорежиме и у 1 пациентки после сочетания эксцизии с лекарственной терапией. В группах, перенесших ФДТ в монорежиме и в комбинации с РВ эксцизией, в 100,0% зарегистрированы отрицательные результаты ПЦР. Спустя 9 месяцев рецидив ВПЧ инфекции выявлен у 1 женщины после ФДТ, у 2 пациенток после проведения эксцизии, у 2 – после комбинации эксцизии с лекарственным лечением. При комбинации РВ-хирургии и ФДТ в 100,0% ПЦР-типирование продемонстрировало отрицательный результат.

Положительные результаты ПЦР после комбинации эксцизии с ФДТ зарегистрированы спустя год и более после лечения только у 1 пациентки – 5,0%. Через 1 год после выполнения ФДТ у 3 женщин (17,4%) выявлены положительные результаты ПЦР-теста, после эксцизии – у 3 пациенток (23,3%), после сочетания РВ-эксцизии и лекарственной терапии – у 4 обследованных (17,5%). Таким образом, противовирусный эффект комбинированного лечения РВ-эксцизии и ФДТ оказался наиболее выраженным и длительным.

Рецидив дисплазии диагностирован у 13,0% пациенток, перенесших ФДТ более чем через год после лечения. После проведения РВ-хирургии частота рецидивов CIN составила 16,7%, у 1 пациентки дисплазия диагностирована через 6 месяцев, у 2 – через 9 месяцев и у 2 – спустя год после терапии.

В случае использования комбинации хирургического и медикаментозного методов терапии рецидив диагностирован у 12,5% женщин: у одной через 9 месяцев, у 4 – спустя год после лечения. При дополнении эксцизии методом ФДТ частота рецидивов CIN составила 5,0%, и произошла более чем через год после терапии.

Нормальные показатели рН влагалища (менее 4,5) отмечены у 91,3% пациенток после ФДТ и у 80,0% женщин, которым выполнена эксцизия в сочетании с ФДТ. В случае использования только РВ-эксцизии или ее комбинации с медикаментозным лечением нормативные показатели рН диагностировались реже – 63,3 и 65,0% соответственно (р>0,05).

Дополнение эксцизии медикаментозным лечением практически не влияло на частоту изменения кислотности вагинальной среды: повышение рН выше 4,5 после эксцизии составило 36,7% случаев, после сочетания РВ-хирургии с иммунокорректорами – 35,0%. Комбинация РВ-эксцизии с ФДТ приводила к уменьшению частоты ощелачивания среды влагалища до 20,0%.

Нормоценоз влагалища по данным фемофлор после лечения отмечен у 86,9% пролеченных методом ФДТ и у 80,0% перенесших ФДТ в сочетании с эксцизией. Явления умеренного дисбиоза в данных группах диагностированы значительно реже – в 13,1 и в 15,0% соответственно (р<0,001).

Умеренный дисбиоз в группах, перенесших эксцизионное вмешательство в виде монолечения и в сочетании с лекарственной терапией составил по 30,0%, выраженный дисбиоз выявлен у 23,3 и 12,5% соответственно. При комбинации РВ-эксцизии и ФДТ частота выраженных изменений микрофлоры влагалища составила 5,0%, после ФДТ в монорежиме явлений выраженного дисбиоза отмечено не было.

Наиболее эффективной, по данным нашего исследования, оказалась комбинация ФДТ с РВ-эксцизией. По нашему мнению, это обусловлено тем, что радикальное иссечение патологического очага с возможностью гистологического контроля краев резекции обеспечивало радикальность вмешательства, способствовало профилактике рецидива и обеспечивало антиканцерогенный эффект. Дополнение РВ-эксцизии ФДТ позволило ускорить процессы эпителизации шейки матки, уменьшить воспалительную реакцию тканей в зоне резекции, снизить частоту осложнений оперативного лечения (деформация шейки матки, смещение зоны трансформации, образование кист шейки матки), обеспечить более высокий и стойкий противовирусный эффект терапии, предотвратить дисбиоз влагалища.

Заключение

Полученные результаты лечения свидетельствуют о высокой эффективности ФДТ в комплексном лечении преинвазивных заболеваний шейки матки. Данный метод является высокоэффективным, позволяет избежать формирования рубца после эксцизии, сохранение анатомо-функциональной целостности шейки матки и архитектоники цервикального канала, обеспечивает противовирусный эффект, способствует нормализации влагалищного микробиома и восстановлению рН влагалища. Это позволяет рекомендовать включение ФДТ в комплекс лечения преинвазивных заболеваний шейки матки, особенно у женщин репродуктивного периода.

Список литературы

  1. Кулаков В.И., Манухин И.Б., Савельева Г.М., ред. Гинекология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011. 1086 с.
  2. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов. М.: Изд-во Димитрейд График Групп; 2009: 119-61.
  3. Андосова Л.Д., Конторщикова К.Н. Папилломавирусная инфекция. Нижний Новгород; 2010: 10-50.
  4. Kalantari M., Karlsen F., Johansson B., Sigurjonsson T., Wärleby B., Hagmar B. Нuman papillomavirus findings in relation to cervical intraepithelial neoplasia grade: a study on 476 Stockholm women, using PСR for detection and typing of HPV. Hum. Pathol.1997; 28(8): 899-904.
  5. Дамиров М.М. Радиоволновые, криогенные и лазерные технологии в диагностике и лечении в гинекологии. М.: БИНОМ; 2011: 83-271.
  6. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010: 153-200.
  7. Стерн П.Л., Китченер Г.С., ред. Вакцины для профилактики рака шейки матки. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2011:21-96.
  8. Роговская С.И., Липова Е.В., ред. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция. М.: StatusPraesens; 2014: 309-77.
  9. Прилепская В.П., ред. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. М.: МЕДпресс-информ; 2005: 133-254.
  10. Балюзек Ф.В., Морозова С.И., Самойлова К.А., ред. Медицинская лазерология. СПб.: Мир и Семья-95; 2000: 6-72.
  11. Беляева Л.А., Степанян А.А., Адамян Л.В. Основы флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии. Проблемы репродукции. 2004; 1: 6-11.
  12. Странадко Е.Ф. Механизмы действия фотодинамической терапии. Российский онкологический журнал. 2000; 4: 52-6.
  13. Hillemanns P., Korell M., Schmitt-Sody M., Baumgartner R., Beyer W., Kimmig R. et al. Photodynamic therapy in women with cervical intraepithelial neoplasia using topically applied 5-aminolevulinic acid. Int. J. Cancer. 1999; 81(1): 34-8.
  14. Monk B.J., Brewer C., VanNostrand K., Berns M.W., McCullough J.L., Tadir Y., Manetta A. Photodynamic therapy using topically applied dihematoporphyrin ether in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol. Oncol. 1997; 64(1): 70-5.
  15. Spitzer M., Krumholz B.A. Photodynamic therapy in gynecology. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1991;18(3): 649-59.

Об авторах / Для корреспонденции

Баранов Шамаил Беньяминович, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФДПО ГБОУ ВПО Ивановская государственной медицинской академия
Минздрава России. Адрес: 153051, Россия, Иваново, Кохомское шоссе, д. 21. E-mail: Samuil68@mail.ru
Аминодова Изабелла Петровна, к.м.н., врач ООО «Клиника современной медицины». Адрес: 153012, Россия, Иваново, ул. Суворова, д .38, кв. 77.
Телефон: 8 (910) 990-53-87. E-mail: AminodovSI@mail.ru
Посисеева Любовь Валентиновна, д.м.н., заслуженный деятель науки РФ, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН.
Адрес: 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. Телефон: 8 (905) 105-29-29. E-mail: lvposiseeva@mail.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.