Применение молекулярно-генетических методов для диагностики и прогноза развития дисплазии тяжелой степени и рака шейки матки
Цель: Разработка способа определения «тяжелых» ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ) поражений шейки матки и риска прогрессии «малых» форм поражений с использованием молекулярно-генетических методов.Бурменская О.В., Назарова Н.М., Сычева Е.Г., Прилепская В.Н., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т.
Материалы и методы: В исследование включено 466 пациенток в возрасте от 20 до 49 лет, обратившихся в научно-поликлиническое отделение ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова». Проведены цитологическое исследование, ВПЧ-тестирование, кольпоскопия, биопсия шейки матки (по показаниям), гистологическое исследование, определение экспрессионного профиля мРНК 11 генов методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени. Под динамическим наблюдением (без терапии) находились 90 пациенток с «малыми» формами поражения эпителия шейки матки с обследованием каждые 6 месяцев в течение 24 месяцев.
Результаты: Разработан способ выявления дисплазии тяжелой степени, рака шейки матки (РШМ) и определения риска прогрессии «малых» форм ВПЧ-ассоциированных заболеваний. С помощью регрессионной модели, учитывающей уровень экспрессии мРНК генов MKI67, CDKN2A, CCNB1, MYBL2, EXO, ANLN, UBE2T, PGR, ESR1, BAG1, BCL2 и наличие ВПЧ высокого онкогенного риска предложен алгоритм расчета индекса риска (ИР) поражений шейки матки. С использованием ИР выявлено 88,3% HSIL и 100% случаев РШМ. Для «малых» поражений шейки матки неблагоприятный и благоприятный прогнозы подтверждены в 81,5 и в 84,1% случаев.
Заключение: В перспективе разработанная модель подлежит дальнейшей апробации и, вероятно, может быть использована в клинической практике при скрининге и профилактике РШМ в качестве дополнительного метода для сортировки образцов с «тяжелыми» поражениями и риском прогрессии патологического процесса, а также отбора пациенток для проведения кольпоскопии и биопсии по показаниям.
Ключевые слова
рак шейки матки
цервикальная интраэпителиальная неоплазия
транскрипционный профиль генов
ПЦР в режиме реального времени
Список литературы
- Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71(3):209-49. https://dx.doi.org/10.3322/caac.21660.
- Официальный интернет-портал правовой информации. Доступно по: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202011130037
- Bhatla N., Singhal S. Primary HPV screening for cervical cancer. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2020; 65: 98-108. https://dx.doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2020.02.008.
- Cuzick J., Clavel C., Petry K-U., Meijer C.J.L.M., Hoyer H., Ratnam S. et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int. J. Cancer. 2006; 119(5): 1095-101. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.21955.
- Segura S.E., Ramos-Rivera G., Hakima L., Suhrland M., Khader S. Low-grade squamous intraepithelial lesion, cannot rule out high-grade lesion: diagnosis, histological outcomes and human papillomavirus results. Cytopathology. 2019; 30(1): 99-104. https://dx.doi.org/10.1111/cyt.12629.
- Crothers B.A., Jones B.A., Cahill L.A., Moriarty A.T., Mody D.R., Tench W.D. et al. Quality improvement opportunities in gynecologic cytologic-histologic correlations: findings from the College of American Pathologists Gynecologic Cytopathology Quality Consensus Conference working group 4. Arch. Pathol. Lab. Med. 2013; 137(2): 199-213. https://dx.doi.org/10.5858/arpa.2012-0250-OA.
- Аттоева Д.И., Асатурова А.В., Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Стародубцева Н.Л., Шешко П.Л., Уруймагова А.Т. Сопоставление результатов клинических и морфологических методов исследований при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки (ретроспективное исследование). Гинекология. 2021; 23(1): 78-82.
- Bergeron C., von Knebel Doeberitz M. The role of cytology in the 21st century: the integration of cells and molecules. Acta Cytol. 2016; 60(6): 540-2. https://dx.doi.org/10.1159/000449402.
- Guan P., Howell-Jones R., Li N., Bruni L., de Sanjosé S., Franceschi S. et al. Human papillomavirus types in 115,789 HPV-positive women: a meta-analysis from cervical infection to cancer. Int. J. Cancer. 2012; 131(10): 2349-59. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.27485.
- Bruni L., Diaz M., Castellsagué X., Ferrer E., Bosch F.X., de Sanjosé S. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J. Infect. Dis. 2010; 202(12): 1789-99. https://dx.doi.org/10.1086/657321.
- Gage J.C., Hunt W.C., Schiffman M., Katki H.A., Cheung L.S., Cuzick J. et al. Risk stratification using human papillomavirus testing among women with equivocally abnormal cytology: results from a State-Wide Surveillance Program. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2016; 25(1): 36-42. https://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-15-0669.
- Мельникова Н.В., Боженко В.К., Антонова И.Б., Бабаева Н.А., Яровая Н.Ю., Болотина Н.А., Захаренко М.В., Сенчукова А.П., Акопова Н.Б., Александрова Н.В., Бурменская О.В., Ашрафян Л.А. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии: анализ профиля мРНК в практике жидкостной цитологии. Акушерство и гинекология. 2017; 4: 95-100.
- Burd E.M. Human papillomavirus laboratory testing: the changing paradigm. Clin. Microbiol. Rev. 2016; 29(2): 291-319. https://dx.doi.org/10.1128/CMR.00013-15.
- Li W., Meng Y., Wang Y., Cheng X., Wang C., Xiao S. et al. Association of age and viral factors with high-risk HPV persistence: a retrospective follow-up study. Gynecol. Oncol. 2019; 154(2): 345-53. https://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2019.05.026.
- Сычева Е.Г., Назарова Н.М., Бурменская О.В., Прилепская В.Н., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска и другие молекулярно-генетические предикторы развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Акушерство и гинекология. 2018; 12: 104-10.
- Rodriguez A.C., Schiffman M., Herrero R., Wacholder S., Hildesheim A., Castle P.E. et al. Rapid clearance of human papillomavirus and implications for clinical focus on persistent infections. J. Natl. Cancer Inst. 2008; 100(7): 513-7. https://dx.doi.org/10.1093/jnci/djn044.
- Weaver B., Shew M., Qadadri B., Tu W., Tong Y., Denski C. et al. Low-level persistence of human papillomavirus 16 DNA in a cohort of closely followed adolescent women. J. Med. Virol. 2011; 83(8): 1362-9. https://dx.doi.org/10.1002/jmv.22116.
- Туранова О.В., Белокриницкая Т.Е., Белозерцева Е.П., Авраченкова А.В. ВПЧ-инфекция: проспективное наблюдение элиминации и оценка факторов риска персистенции. Доктор.Ру. 2019; 4: 31-5.
- Rositch A.F., Koshiol J., Hudgens M.G., Razzaghi H., Backes D.M., Pimenta J.M. et al. Patterns of persistent genital human papillomavirus infection among women worldwide: a literature review and meta-analysis. Int. J. Cancer. 2013; 133(6): 1271-85. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.27828.
- Floore A., Hesselink A., Oštrbenk A., Alcaniz E., Rothe B., Pedersen H. et al. Intra‐ and inter-laboratory agreement of the FAM19A4/mir124‐2 methylation test: results from an international study. J. Clin. Lab. Anal. 2019; 33(4): e22854. https://dx.doi.org/10.1002/jcla.22854.
- De Strooper L.M., Berkhof J., Steenbergen R.D., Lissenberg-Witte B.I., Snijders P.J., Meijer C.J. et al. Cervical cancer risk in HPV‐positive women after a negative FAM19A4/mir124‐2 methylation test: a post hoc analysis in the POBASCAM trial with 14 year follow-up. Int. J. Cancer. 2018; 143(6): 1541-8. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.31539.
- Luttmer R., De Strooper L.M., Dijkstra M.G., Berkhof J., Snijders P.J., Steenbergen R.D. et al. FAM19A4 methylation analysis in self-samples compared with cervical scrapes for detecting cervical (pre)cancer in HPV-positive women. Br. J. Cancer. 2016; 115(5): 579-87. https://dx.doi.org/10.1038/bjc.2016.200.
- Moons K.G., Altman D.G., Reitsma J.B., Ioannidis J.P.A., Macaskill P., Steyerberg E.W. et al. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): explanation and elaboration. Ann. Intern. Med. 2015; 162(1): W1-73. https://dx.doi.org/10.7326/M14-0698.
Поступила 08.06.2021
Принята в печать 01.07.2021
Об авторах / Для корреспонденции
Бурменская Ольга Владимировна, д.б.н., заведующая лабораторией онкологической генетики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии имени академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(495)438-22-92, o_bourmenskaya@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.Назарова Нисо Мирзоевна, д.м.н., в.н.с., Национальный медицинский исследовательский Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(495)438-14-03, grab2@yandex.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Сычева Елена Геннадьевна, к.м.н., врач, Национальный медицинский исследовательский Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(910)492-54-55, el.bona@mail.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заместитель директора по научной работе, заведующий научно-поликлинического отделения, Национальный медицинский исследовательский Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(495)438-69-34, v_prilepskaya@oparina4, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Трофимов Дмитрий Юрьевич, профессор, д.б.н., директор Института репродуктивной генетики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(495)438-49-51, d_trofimov@oparina4.ru,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Сухих Геннадий Тихонович, академик РАН, профессор, заслуженный деятель науки РФ, директор, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(495)438-18-00, g_sukhikh@oparina4.ru,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Вклад авторов: Сухих Г.Т. – концепция и дизайн исследования; Назарова Н.М., Сычева E.Г. – сбор и обработка материала; Трофимов Д.Ю., Бурменская О.В. – организация и проведение ПЦР-исследования; Бурменская О.В., Сычева Е.Г. – статистическая обработка данных; Бурменская О.В., Назарова Н.М. – написание текста; Прилепская В.Н. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена при частичной финансовой поддержке научных исследований в рамках Государственного задания 19.18-2021 «Разработка и внедрение протоколов с учетом новых технологий в ранней и дифференциальной диагностике, прогнозирования риска развития ВПЧ-ассоциированных предраковых и онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста».
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Бурменская О.В., Назарова Н.М., Сычева Е.Г., Прилепская В.Н., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Применение молекулярно-генетических методов для диагностики и прогноза развития дисплазии тяжелой степени и рака шейки матки.
Акушерство и гинекология. 2021; 10: 85-92
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.10.85-92
Также по теме
