Микробиота человека рассматривается как неотъемлемая часть нашего организма, развивающаяся и претерпевающая изменения на пути нашего эволюционного развития. Начиная с самого рождения, микробиота человека изменяется, но, несмотря на динамичность, ее основные функции, такие как иммунологическая, метаболическая, барьерная и другие остаются неизменными.
Первые знания о роли симбионтной микрофлоры связаны с именем великого русского ученого, лауреата Нобелевской премии И.И. Мечникова, который в 1888 г. обосновал теорию о том, что в кишечнике человека обитает комплекс микроорганизмов, оказывающих на организм «аутоинтоксикационный эффект». И.И. Мечников полагал, что введение в желудочно-кишечный тракт «здравословных» бактерий способно стабилизировать действие кишечной микрофлоры и противодействовать интоксикации.
Микробиота – это качественное и количественное соотношение популяций разнообразных микроорганизмов, отдельных органов и систем, поддерживающих биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие макроорганизма, необходимое для сохранения здоровья человека. В настоящее время микробиоту принято условно относить к «суперорганизму».
Взаимоотношения между микробиотой и организмом хозяина являются одним из примеров кооперации метаболических и иммунных реакций, значение которых для состояния здоровья человека трудно переоценить. Все микроорганизмы, обитающие в том или ином биотопе (от греческого «biote» – жизнь и «topos» – место; участок слизистой оболочки, кожи или любого органа хозяина с однотипными условиями существования для заселяющих его микроорганизмов), находятся между собой в сложных симбиотических взаимоотношениях, связанных с синтезом различных факторов адаптации и антагонистической активностью в ассоциации с определенными трофическими цепями [1–4]. Изменение численности тех или иных видов микроорганизмов в определенном биотопе или выявление несвойственных данному местообитанию видов служит сигналом для адаптационных или необратимых изменений в соответствующем звене микроэкологической системы [5].
Кишечный и вагинальный биотопы тесно связаны между собой. Одним из ведущих эндогенных факторов, способных оказывать влияние на развитие дисбиотических процессов в вагинальной микробиоте, является измененный состав кишечной микробиоты. В свою очередь, влагалищный дисбиоз способен приводить к каскаду процессов, нарушающих равновесие в репродуктивном тракте женщины, вызывая различные инфекционно-воспалительные процессы. В связи с этим на сегодняшний день особого внимания акушеров-гинекологов заслуживает исследование кишечной и вагинальной микробиоты как индикаторов репродуктивного здоровья женщины. Во-первых, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является важнейшим элементом иммунной системы, дисбаланс в котором создает условия для развития иммунодефицитных состояний, являющихся фоном для развития хронических воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы, а также их рецидивов. Во-вторых, анатомическая близость двух биотопов способствует проникновению микроорганизмов из кишечника во влагалище. Примерно у 6 из 10 женщин, имеющих нарушения вагинальной микробиоты, обнаруживается также дисбиоз кишечника, а у 71% женщин, страдающих бактериальным вагинозом, выявляется дисбиоз ЖКТ, т.е. эти два биотопа взаимосвязаны, и следует предположить наличие единого дисбиотического процесса в организме с доминирующим проявлением в том или ином биотопе [6–9]. Таким образом, данные о состоянии кишечной микрофлоры служат информативными показателями здоровья женщины, а существенные изменения в составе кишечного микробиоценоза требуют адекватной коррекции [5, 7, 10–12].
На базе ФГБУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» СО РАМН (Иркутск) проведено исследование, целью которого было изучить влияние дисбиотических изменений кишечной микробиоты на микробиоценоз влагалища и оценить эффективность комплексной коррекции дисбиотических изменений одновременно в двух биотопах – во влагалище и кишечнике на фоне стандартной этиотропной терапии у женщин с неспецифическими воспалительными заболеваниями нижнего отдела мочеполового тракта. В исследование были включены 205 пациенток: 60 девочек-подростков с дисфункцией яичников (13–15 лет) и 145 женщин репродуктивного возраста (25–45 лет) с неспецифическими воспалительными заболеваниями нижнего отдела мочеполового тракта, которые, в свою очередь, были разделены еще на 2 группы сравнения: 59 пациенток получали стандартную этиотропную терапию с коррекцией нарушений микробиоты влагалища, 55 пациенткам дополнительно проводилась коррекция дисбиотических изменений в кишечном биотопе. Стандарт обследования включал клинико-лабораторный, бактериоскопический, молекулярно-биологический (ПЦР), культуральный методы – посев отделяемого влагалища до и после проведения терапии, а также исследование микробиоты кишечника. Отмечен высокий уровень индикации клинически значимых условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) в вагинальном биотопе у девочек-подростков без воспалительных заболеваний и у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий на фоне резко выраженного дефицита бифидобактерий и лактобацилл (от 64 до 90% лиц) и высокого содержания УПМ в кишечном биотопе (до 85% лиц). Комплексная коррекция дисбиотических нарушений в обоих биотопах показала выраженную эффективность в лечении больных по сравнению с монокоррекцией [13].
Близкое расположение влагалища и ануса обусловливает обмен микрофлорой между кишечником и урогенитальным трактом. Дисбиотические нарушения кишечной микробиоты, как правило, влияют и на состав вагинальной микробиоты. Например, при различных дисбиотических состояниях кишечника в вагинальном микробиоме значительно увеличивается содержание бактерий родов Escherichia, Enterococcus, Clostridium, Bacteroides, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Eubacterium, Veillonella. Вместе с тем такие микроорганизмы, как Mycoplasma hominis, Mobiluncus spp., Gardnerella vaginalis, считавшиеся исключительно представителями дисбиотической микрофлоры влагалища, нередко выделяются из кишечника.
У 50–55% женщин, страдающих бактериальным вагинозом, выявляется и дисбактериоз кишечника. Такая ассоциация говорит о едином дисбиотическом процессе в организме с доминирующим проявлением либо в мочеполовой, либо в пищеварительной системе [14, 15]. Известно, что различные микроорганизмы конкурентно колонизируют как желудочно-кишечный, так и репродуктивный тракт, а микробиом кишечника может функционировать как источник микроорганизмов, колонизирующих другие биотопы [16]. Более того, кишечник рассматривается как резервуар для заселения вагинального биотопа бактериями рода Lactobacillus, которые обеспечивают нормальную вагинальную микрофлору. Установлена строгая корреляция между вагинальными и кишечными лактобациллами у беременных женщин [17]. Некоторые изменения в микробиоте кишечника были связаны с прогрессированием беременности. В целом беременность характеризуется увеличением бактериальной нагрузки и значимыми изменениями в составе микробиоты кишечника [18]. Большинство изменений по сравнению с небеременными женщинами наблюдается на поздних сроках беременности. Эти изменения характеризуются уменьшением видового богатства (α-разнообразие), увеличением степени дифференцированности видов по градиентам местообитания (β-разнообразие) и изменениями представленности определенных видов [19]. Микробиом влагалища также претерпевает значительные изменения во время беременности, включая значительное уменьшение общего разнообразия, повышение стабильности и увеличение численности видов рода Lactobacillus [20]. К роду Lactobacillus относятся бактерии, продуцирующие молочную кислоту, которые обычно доминируют в микробиоте влагалища. Увеличение количества лактобацилл во время беременности коррелирует со снижением pH влагалища, создавая барьер против патогенных бактерий и вирусных инфекций, а также с увеличением вагинального секрета [21, 22]. В ряде недавних исследований предпринята попытка проверить наличие корреляции между микробными сообществами, присутствующими во время беременности, и осложнениями беременности [23]. Два исследования продемонстрировали корреляцию между высоким α-разнообразием микробиоты кишечника и преждевременными родами [24].
Микробиота кишечника для всего организма имеет как положительное, так и отрицательное значение. К положительным функциям нормальной микрофлоры относятся: обеспечение колонизационной резистентности, реализующейся через межмикробный антагонизм и активацию иммунной системы, детоксикация путем гидролиза продуктов метаболизма, синтез витаминов, гормонов, антибиотиков и других веществ, участие в пищеварении. Отрицательными проявлениями дисбиозной микрофлоры считаются: сенсибилизация организма, приводящая к аллергическим реакциям, возможность трансформации в источник инфекции для всего организма, мутагенная активность, что может приводить к онкологическим заболеваниям, а также то обстоятельство, что совокупность генетического материала микрофлоры представляет собой банк плазмидных генов.
Современные научные и клинические исследования показывают, что микробиота играет важную роль в поддержании общего гомеостаза организма и формировании здоровья ребенка на ранних этапах жизни. Микробиота кишечника новорожденного ребенка оказывает большое влияние на формирование нормального когнитивного, моторного, эмоционального развития, а также иммунного ответа.
В современных условиях характер первичной микробной колонизации претерпел существенные изменения, что связано с увеличением контингента женщин с перинатальными факторами риска, с обусловленным этим осложненным течением беременности (преэклампсия, угроза прерывания беременности) и нарушением микроэкологического статуса, а также с неполноценностью питания, возрастанием стрессовых воздействий, экологическим неблагополучием и бесконтрольным применением антибиотиков. До недавнего времени считалось, что ЖКТ новорожденного стерилен в течение 10–20 ч (асептическая фаза) [25], а первичная микробная контаминация ребенка при самопроизвольных родах осуществляется за счет микрофлоры влагалища матери, основу которой составляют лактобациллы. Между тем имеется и другая точка зрения, основанная на результатах экспериментальных работ [26].
В последние годы сложилась концепция о том, что нормальная микрофлора кишечника у плода закладывается во второй половине беременности от матери при помощи феномена бактериальной транслокации, и утверждение о том, что плод находится в стерильных условиях, оспаривается многими учеными [27–29]. Еще в 1936 г. были выделены Lactobacillus acidophilus, Streptococcus pyogenes и Streptococcus mitis из мекония 3 из 29 новорожденных, полученного в течение 30 минут после рождения [30]. Не так давно из мекония [31], амниотической жидкости [32, 33], плодных оболочек, пуповинной крови и плаценты [34, 35] у здоровых матерей и их новорожденных были выделены энтерококки, стафилококки и бифидобактерии и/или получена их ДНК. Установлено, что бактерии присутствуют в амниотической жидкости in utero у здоровых новорожденных за счет бактериальной транслокации. Наличие ДНК-последовательностей, кодирующих микробную рибосомальную РНК, в меконии новорожденных свидетельствует, что кишечник младенца заселяется еще до рождения [36]. Хотя механизм переноса бактерий у людей остается до конца невыясненным, при пероральном введении беременным мышам меченых Enterococcus faecium их обнаруживали в амниотической жидкости и в меконии мышат [31]. Это говорит о том, что кишечник матери может быть источником первичной колонизации кишечника плода. Кроме того, дендритные клетки пейеровых бляшек кишечника матери способны захватывать бактерии из просвета кишки и переносить их в лимфо- и кровоток, откуда они могут попасть в организм плода через трансплацентарный барьер. Другими исследователями также показано, что бактерии из ротовой полости матери при наличии воспалительных заболеваний могут проникать через кровоток в амниотическую жидкость. Все это свидетельствует о влиянии материнской микробиоты на колонизацию кишечника плода, что может стимулировать иммунную систему кишечника in utero [37, 38].
Кроме лактобацилл, поддержанию гомеостаза микробиоты влагалища способствуют и бифидобактерии, которые, по данным литературы, выявляют у 10–12% женщин. Видовой состав бифидобактерий, колонизирующих влагалище, разнообразен, но доминирующими видами остаются Bifidobacterium breve и Bifidobacterium longum. Установлено, что вагинальные бифидобактерии подавляют рост гарднерелл, стафилококков, эшерихий, клебсиелл, дрожжевых грибов и других видов УПМ [39, 40]. Представленность бифидобактерий существенно меньше, чем лактобацилл, но во время беременности и особенно перед родами популяция бифидобактерий в вагинальном отделяемом увеличивается, что связано с эволюционно сформировавшейся функцией бифидобактерий как первичного фактора защиты организма новорожденного от колонизации УПМ. Бифидобактерии колонизируют кишечник человека, влагалище, ротовую полость и грудное молоко. Они играют важную роль в качестве микроорганизмов, колонизирующих новорожденного первыми, а также способствуют поддержанию колонизационной резистентности влагалища, продуцируя молочную и уксусную кислоты. Тем не менее механизмы, посредством которых бифидобактерии передаются от матери к младенцу, остаются на стадии обсуждения. В то же времясравнительный анализ геномов штаммов Bifidobacterium breve и Bifidobacterium longum, выделенных из кишечника и влагалища, показал, что они практически не отличаются по размеру генома, GC-составу, количеству генов и коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами (CRISPR). Считается, что как вагинальная, так и кишечная микробиота способствует передаче бифидобактерий от матери к ребенку, и установление факта, что бактерии влагалища и кишечника представляют одну и ту же популяцию, является важным шагом для будущих исследований здоровья матери и новорожденного [40].
В послеродовом периоде, особенно в первые 4–5 недель после родов, защитные свойства вагинального микробиома существенно снижены, что связано с травматизацией родовых путей, снижением рН вагинального отделяемого и уровня эстрогенов, психоэмоциональным стрессом и другими факторами. В этот промежуток времени на фоне снижения концентрации лактобацилл и их физиологических симбионтов увеличивается популяция УПМ: бактероидов, эшерихий, энтерококков, стафилококков и других потенциальных возбудителей послеродовых инфекционных осложнений. У здоровых женщин послеродовые изменения в микробиоте носят транзиторный характер, и обычно микрофлора нормализуется к шестой неделе послеродового периода [41].
Вагинальная микробиота оказывает огромное влияние на развитие акушерско-гинекологической патологии. Этиология патологических нарушений вагинального микробиома разнообразна. Дисбиотическое состояние влагалищной микробиоты является одной из самых распространенных проблем в акушерстве и гинекологии. В исследованиях [16] показано, что колонизация влагалища и кишечника лактобациллами обеспечивает низкий риск развития бактериального вагиноза. Вагинальный микробиом женщин в послеродовом периоде включает больше бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом, меньше лактобацилл и более высокое содержание кишечной микрофлоры. Кроме того, эти изменения сохраняются в течение года после родов и не коррелируют с аналогичными изменениями микробных сообществ в других участках тела. Основные механизмы, объясняющие эти наблюдения, пока не описаны. Однако они не могут быть связаны только с транслокацией кишечных бактерий во влагалище во время вагинальных родов, поскольку аналогичные результаты получены и у женщин после кесарева сечения. Одно из объяснений заключается в том, что щелочная среда во влагалище, характерная для послеродового периода, оказывает ингибирующее действие на лактобациллы. Кроме того, резкое снижение уровня эстрогенов после родов может усугубить неблагоприятные для лактобацилл условия окружающей среды [42].
Одним из распространенных урологических заболеваний, тесно связанных с нарушением вагинального и кишечного микробиома, является цистит [43, 44]. Причиной его развития могут быть как экзогенные, так и эндогенные факторы, но механизм, как правило, один – восходящее проникновение возбудителя через уретру. Самый частый этиологический агент – Escherichia coli. В последние годы возбудителями рецидивирующих циститов становятся штаммы-продуценты бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Главным фактором распространения устойчивых к антибиотикам возбудителей является неконтролируемая и нерациональная антибиотикотерапия. Особая роль отводится Streptococcus agalactiae: при выделении этого микроорганизма из мочи беременных следует учитывать возможность массивной колонизации влагалища. Выделение этого микроорганизма в моче является показанием к проведению антимикробной терапии. При рецидивирующих циститах моча становится фактором передачи инфекции, и вторичные осложнения могут привести к воспалительным процессам в органах малого таза и/или повышению риска преждевременных родов.
Еще одно исследование, проведенное на базе ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, посвященное изучению микробиоты кишечника и влагалища женщин с вторичным бесплодием и заболеваниями ЖКТ, также выявило корреляцию между дисбиотическими нарушениями во влагалищной и кишечной микробиоте. Результаты сравнительного анализа данных выполненного исследования позволяют говорить о сходных тенденциях в изменениях микробиологических показателей, характеризующих состояние вагинальной и кишечной микробиоты. У всех женщин отмечено снижение численности облигатных представителей нормофлоры в обоих биотопах, что, в свою очередь, приводило к расширению представительства и избыточному росту УПМ. Особенно часто в содержимом кишечника и влагалища одновременно регистрировали грибы рода Candida, энтеробактерии, в особенности E. coli, золотистый и коагулазонегативные стафилококки, которые способны негативно влиять на репродуктивную функцию. Важно подчеркнуть, что вне зависимости от происхождения и степени выраженности дисбиотических проявлений в толстой кишке, аналогичные изменения регистрировали и в вагинальном биотопе женщин с нарушением репродуктивной функции [45]. Принимая во внимание распространенность дисбиотических состояний, следует учитывать мнение исследователей о том, что нарушение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника может индуцировать изменение уровня эстрогенов и прогестерона в сыворотке крови и других биологических жидкостях организма [46]. Как следствие, могут возникать различные нарушения менструальной функции, гормонозависимые новообразования молочных желез и яичников. У большинства пациенток с внутриматочной патологией (92,6%) отмечали наличие экстрагенитальных патологий, из которых 68,5% составили заболевания ЖКТ и дисбактериоз кишечника [47]. Оценка данного соотношения говорит нам о необходимости более точного изучения взаимосвязи нарушения кишечной микробиоты с нарушениями микробиоценоза влагалища.
Заключение
Таким образом, изучение взаимосвязи нарушений кишечной и влагалищной микробиот поможет в дальнейшем не только объяснить этиопатогенетические механизмы ряда патологических состояний в акушерстве, гинекологии и неонатологии, но и осуществлять персонифицированный подход к выбору метода лечения и профилактике инфекционно-воспалительных осложнений.
