Секвенирование экзома для диагностики и прогнозирования рисков развития аномалий матки и влагалища

Аракелян А.С., Шубина Е., Попрядухин А.Ю., Гольцов А.Ю., Трофимов Д.Ю., Адамян Л.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Цель: Выявить генетические маркеры пороков развития матки и влагалища, включая сложные и редкие сочетания аномалий других органов и систем, с помощью анализа экспрессии и метилирования генов.
Материалы и методы: Проведено секвенирование экзома 21 пациентки с особенностями развития органов репродуктивной системы, госпитализированных в ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» для оперативной коррекции пороков развития матки и влагалища в период с 2016 по 2020 гг.
Результаты: Выявлены патогенные, вероятно патогенные варианты и варианты неясной значимости генов NPHP3, TMEM67, ROBO2, MYRF, TRP6, SRCAP, PROKR2, SPRY4, GREB1L с высокой долей вероятности, ассоциированные с патогенезом пороков развития матки и влагалища.
Заключение: Полученные результаты продемонстрировали роль генетических факторов в патогенезе пороков развития матки и влагалища. Различные варианты аллелей, обнаруженных «кандидатных» генов, ассоциированных с высоким риском развития пороков матки и влагалища, могут быть использованы в качестве маркеров, которые позволят оценивать риски развития аномалий органов репродуктивной системы. В конечном счете потребуются дополнительные и сложные исследования, чтобы окончательно выяснить причину возникновения пороков развития матки и влагалища. Для уточнения значимости необходимо генетическое обследование родителей пациента, что может позволить получить дополнительную информацию об этиологии заболевания.

Ключевые слова

аплазия матки и влагалища
гены
экзом
секвенирование экзома
пороки развития матки и влагалища

Аномалии матки и влагалища являются врожденными пороками, характеризующимися стойкими морфологическими изменениями органа, которые формируются в критические периоды внутриутробной жизни и влекут за собой нарушения репродуктивной функции женщины, такие как бесплодие, прогрессирующая дисменорея, невынашивание беременности на разных сроках.

На сегодняшний день частота встречаемости пороков развития матки и влагалища составляет от 4 до 7% [1–4].

Пороки развития женских половых органов могут существовать независимо, но часто наблюдается сочетание основного порока с аномалиями других органов и систем, включая дефекты почек (25%), аномалии скелета (10–12%) и, в редких случаях, аномалии сердца и органов чувств [5–7].

Известно, что отклонение в развитии женских репродуктивных органов приводит к нарушению фертильности, повышению частоты невынашивания беременности и иным негативным акушерским исходам, а также к первичной аменорее, болевому синдрому и невозможности половой жизни. В связи с описанными клиническими проявлениями крайне важно понимание патогенеза и факторов риска развития описанных выше аномалий, а также их влияния на репродуктивное здоровье женщин [8, 9]. Современное понимание, основанное на самых последних фактических данных, позволяет проводить тщательное, точное и эффективное обследование и лечение пациенток с пороками развития матки и влагалища.

Генитальные пороки развития носят многофакторный характер. Многие исследователи считают, что пороки внутриутробного развития обусловлены воздействием как наследственных (эндогенных), так и средовых (экзогенных) факторов [10–13].

Согласно литературным данным, влияние внешних неблагоприятных факторов на плод (гипоксия, гипер- и гипотермия, ионизирующая радиация, химические соединения, патогенные микробы и алкоголь) также может стать причиной формирования пороков развития гениталий [14, 15].

Описанные в литературе семейные случаи аплазии матки и влагалища могут говорить о наследственной этиологии этого заболевания. Однако точная оценка семейных форм затруднена ввиду неполного диагностического обследования, отсутствия анализа генеалогического дерева и соответствующего скрининга братьев и сестер пациентов [16–18]. Еще одним фактором может быть отсутствие клинической информации о членах семьи (выполнение экспертного ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии органов малого таза, отсутствие симптомов заболевания у женщин с незначительными аномалиями, не снижающими качество жизни), что может быть связано с отсутствием документально подтвержденной семейной заболеваемости аплазией матки и влагалища.

Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о весомой роли генетических факторов в патогенезе заболевания [19–21]. По данным разных авторов, врожденные пороки развития в 13–25% случаев обусловлены генетическими причинами, мультифакториальными нарушениями, вызванными суммой генетических и средовых факторов, а также хромосомными мутациями в виде транслокаций, делеций, дупликаций и инверсий; в 10% случаев врожденные нарушения вызваны внешними факторами, а в 65% случаев причину нарушений установить не удается [22].

Несмотря на большое количество исследований в области репродуктивной генетики и развитие современных методов анализа генома, генетическая гетерогенность при пороках развития матки и влагалища, вероятно, недооценена, потому что большинство исследований на сегодняшний день основано на «гене-кандидате», в то время как следует применять более широкие методы, такие как полное секвенирование экзома, особенно семейных случаев, чтобы идентифицировать новые причинные гены и уточнить характер наследования и пенетрантности. Кроме того, открытие новых генов, вызывающих синдром Майера–Рокитанского–Кюстнера–Хаузера (СМРКХ), также увеличит знания о молекулярных механизмах, играющих роль в развитии женского репродуктивного тракта. Только анализ больших когорт пациентов с аномалиями развития матки и влагалища, в частности СМРКХ, безусловно, поможет определить новые гены-кандидаты и установить фенотип/генотипические корреляции, необходимые для генетического анализа, диагностики аномалий развития матки и влагалища, а также выявления факторов риска развития данных аномалий.

Цель исследования: выявить генетические маркеры пороков развития матки и влагалища, включая сложные и редкие сочетания аномалий других органов и систем с помощью анализа экспрессии и метилирования генов.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Материалы и методы

Мы провели генетическое исследование 15 женщин с аплазией матки и влагалища, 3 пациенток с экстрофией мочевого пузыря, 1 пациентки с частичной аплазией влагалища при функционирующей однорогой матке и 2 пациенток с удвоением матки и влагалища с частичной аплазией второго влагалища, сопровождающимися другими серьезными аномалиями, такими как нарушение формирования костно-мышечной системы или отдельных его частей, пороки развития мочевыделительной системы (аплазия почки, экстрофия мочевого пузыря), аномалии нарушения слуха и т.д.

Пациенткам было проведено хирургическое лечение по поводу коррекции порока развития в отделении оперативной гинекологии, лабораторная часть исследования проводилась на базе Института репродуктивной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Были собраны образцы крови и фенотипические данные. Письменное информированное согласие было получено от всех испытуемых. У всех пациенток определен сбалансированный кариотип 46,XX. У каждой пациентки были взяты образцы периферической крови. ДНК из клеток крови выделяли с помощью набора QIAamp DNA Blood Mini Kit (QIAGEN). Обогащение целевыми фрагментами и приготовление библиотек для секвенирования проводили с использованием наборов для обогащения SureSelectXT V7 согласно инструкции производителя.

Секвенирование проводили на приборе MGISeq-2000 согласно инструкции производителя. Выравнивание на референсный геном (версия hg38) и поиск отличий от референсного генома проводили с использованием программного пакета GATK с использованием GATK best practicies [23]. Аннотацию полученных вариантов проводили с использованием инструмента Variant effect predictor, фильтрацию аннотированных вариантов – с использованием скриптов, разработанных авторами [24]. Проведен анализ в генах, ассоциированных с пороками развития женских половых органов и мочеполовой системы. Для анализа данных использован список генов базы данных Human phenotype ontology https://hpo.jax.org/app/.

Результаты

Полученные данные демонстрируют предположительную связь с фенотипом в 9 (42%) случаях из 21. Результаты анализа вариантов приведены в таблице. В 7 образцах найдены вероятно патогенные варианты и варианты неясной клинической значимости в генах, ассоциированных с доминантными заболеваниями (ROBO2, MYRF, TRPC6, SRCAP, GREB1L, SPRY4, PROKR2). Для уточнения значимости необходимо проведение генетического обследования родителей пациента.

123-1.jpg (365 KB)

В 2 случаях обнаружены варианты, связанные с аутосомно-рецессивными синдромами (NPHP3 и TMEM67), в клиническую картину которых входят нефроптоз, нарушение развития почек и печени.

Для уточнения значимости необходимо проведение сегрегационного анализа. Если варианты унаследованы по одному от каждого родителя и значимость этих вариантов подтвердится, то риск повторного рождения ребенка с такой патологией в семье – 25%.

В 1 случае дополнительно обнаружен патогенный гомозиготный вариант в гене GJB2, который приводит к глухоте, что соответствует особенностям, наблюдаемым у пациента, но не объясняет аплазию матки.

В 1 случае обнаружен ранее описанный патогенный вариант в гене андрогенового рецептора AR в гетерозиготном состоянии, который может приводить к частичной нечувствительности к андрогенам у мужчин.

Обсуждение

Причина порока развития матки и влагалища остается неизвестной. Многие исследователи считают аномалии развития мюллеровых протоков многофакторными и полигенными заболеваниями, включающими сложные генетические механизмы [4, 8, 25, 26].

Наибольший научный интерес представляет СМРКХ, который также именуется аплазией матки и влагалища, является второй по частоте причиной первичной аменореи и вдобавок приводит к проблемам, связанным с половой жизнью. Для него характерно врожденное отсутствие матки, шейки матки и влагалища у фенотипически нормальных девочек с кариотипом 46,XX.

Агенезия женских половых органов может встречаться в сочетании и с другими редкими синдромами, такими как синдром McKusick–Kaufman (ген MKKS, локус 20p12), синдром Bardet–Biedl (ген MKKS, локус 20p12 и ряд других генов в разных хромосомах), синдром Wolf–Hirschhom (делеции хромосомы 4р16.3), синдром Goldenhar, что может свидетельствовать об общих началах этиологических факторов [27].

Гетерогенность СМРКХ предполагает наличие молекулярных дефектов на пути развития внутренних органов, тесно связанных в процессе эмбриогенеза. Действительно, СМРКХ проявляется в результате возникновения повреждений на сроке 5–6 недель беременности, поражая промежуточную мезодерму и приводя к слиянию мюллеровых протоков. Почечная система также развивается из мезодермы, что и объясняет агенезию почек или эктопию, часто ассоциированную с СМРКХ [28].

Долгое время синдром считался спорадической аномалией, но увеличивающееся число семейных случаев подтверждает гипотезу генетической причины [17, 29]. В семейных случаях синдром передается как аутосомно-доминантный признак с неполной пенетрантностью и переменной выразительностью. Это предполагает вовлечение либо мутаций в основном гене развития, либо более ограниченного хромосомного дисбаланса. По данным автора, зарегистрировано только 68 случаев семейного СМРКХ [17].

По данным Л.В. Адамян и соавт. (2008), генетические факторы играют важную роль не только в основе эмбриогенеза пороков развития матки и влагалища, но и в этиопатогенетических механизмах формирования очагов эндометриоза [19]. Анализируя сведения и различные клинические случаи о сочетании СМРКХ с наружным и внутренним эндометриозом, группа авторов выявили взаимосвязь между данными заболеваниями и предположили, что они являются многофакторными заболеваниями, причинами которых могут являться генетические полиморфизмы, наследственность, гормональные влияния на эстрогеновые и прогестероновые рецепторы [30].

В литературе широко дискутируется ключевая роль WNT, HOXA и PAX генов, которые играют важную роль в ходе эмбриогенеза [31–33].

Семейство WNT включает группу генов, участвующих в эмбриональном развитии. Более того, гены WNT играют хорошо известную роль в развитии мочеполовой системы млекопитающих [34, 35].

Гены, содержащие гомеобокс, принадлежат к большому семейству, включающему кластеры HOX. Некоторые из HОХ-генов (HОХА9-13 и HОХВ9-13) играют решающую роль в развитии женских репродуктивных путей и поэтому считаются предполагаемыми кандидатами для развитии СМРКХ [36].

Удивительно, но делеция всего кластера HOXA не вызывает большего количества урогенитальных аномалий, чем одиночные моноаллельные мутации HOXA13 [37].

HОХА9 экспрессируется в фаллопиевых трубах, HОХА10 – в матке, HОХА11 – в матке и шейке матки, а HОХА13 – в верхней части влагалища [33, 38].

Гены с широким спектром активности в раннем развитии (например, WT1 [38], PAX2, HOXA7 в HOXA13 и PBX1 [39]) также были предложены в качестве кандидатов на основе наблюдаемых фенотипов у мутантных мышей [33]. Однако их роль в СМРКХ впоследствии не была продемонстри­рована.

Научный интерес вызывают данные о том, что у одного из монозиготных близнецов развивается СМРКХ, а у другого – нет, что указывает на то, что заболевание обусловлено не только различиями в генотипе, а патогенетический механизм СМРКХ может включать эпигенетические изменения, обусловленные экологическими факторами [18]. Rall et al. [40] исследовали различия в продуктах транскрипции и уровнях метилирования между пациентами с СМРКХ и здоровыми добровольцами с помощью общегеномного анализа. Оценивая два кластера генов, девять потенциально причинных генов (HOXA5, HOXA9, WISP2, CDH5, PEG10, MFAP5, LRRC32, RALGPS2 и ralgps2) были идентифицированы. Шесть из этих генов (CDH5, MFAP5, WISP2, HOXA5, PEG10 и HOXA9) участвуют в развитии женских половых органов. Последующие сетевые анализы выявили WISP2, HOXA5, HOXA9, GATA4 и WT1 в качестве ключевых генов в СМРКХ.

De Tomasi L. et al. в своем исследовании описали случаи особей женского пола с аплазией матки и аплазией почки, подтверждающие, что ген GREB1L играет важную роль в развитии почек и женских половых путей [41].

Morten K. Herlin et al. утверждают, что GREB1L – новый и перспективный ген-кандидат в этиологии СМРКХ [42].

Интересно, что генитальные пороки развития, такие как двурогая матка [43], аплазия мюллеровых протоков [44], иногда обнаруживались в сочетании с аномалиями почек в некоторых семейных случаях, демонстрирующих мутации в гене TCF2. Дефекты этого гена могут, таким образом, объяснить некоторые редкие случаи генитальных пороков развития, включая аплазию, что делает этот ген одним из кандидатов, подтверждающих генетическую связь с СМРКХ, но она ограничивается семейными случаями с почечным и/или диабетическим анамнезом.

Другие авторы сообщали, что существенная часть нарушений полового развития этиологически связана с хромосомными аномалиями и затрагивает хромосомы 1–7, 10–18, 22 и X. Но сравнение результатов различных исследований выявило только пять повторяющихся делеций/дупликаций в хромосомных областях 1q21.1, 16p11.2, 17q12, 22q11.21 и Xp22 [45–50]. В целом эти изменения были выявлены у 28 пациентов с СМРКХ и составляют примерно 10% случаев СМРКХ.

Фенотипические данные показывают, что ассоциированные почечные, скелетные и другие врожденные аномалии встречаются в нашей когорте. Мы идентифицировали новые области геномного дисбаланса у женщин с аномалиями женских половых органов и другими пороками развития мюллерова протока, дополнительно выясняя сложную генетическую архитектуру этих состояний.

Растущее число семейных случаев, характер врожденных пороков развития указывают на то, что аплазия матки и влагалища является расстройством, возникающим во время эмбрионального развития, в формировании которого играют роль генетические факторы [27, 51].

Нами обнаружены в 7 случаях варианты в генах (ROBO2, MYRF, TRPC6, SRCAP, GREB1L, SPRY4, PROKR2) вероятно-патогенной и неясной значимости, ассоциированных с доминантными заболеваниями. Мутации в гене MYRF, который кодирует транскрипционный фактор, необходимый для дифференцировки олигодендроцитов и ассоциирован с развитием сердечно-урогенитального синдрома, могут приводить к отсутствию матки и яичников. GREB1L участвует в сигнальном пути ретиноевой кислоты, мутации в нем приводят к почечной аплазии/гипоплазии. Мутации в этом гене могут приводить к порокам развития матки, влагалища и яичников, фенотип может быть вариабельным, а пенетрантность неполной. Мутации в гене ROBO2 ассоциированы с нарушением развития почек и мочевых путей. SRCAP кодирует АТФ-азу, необходимую для встраивания гистона H2A в нуклеосому. Мутации в этом гене приводят к синдрому Floating–Harbor, в клиническую картину которого входят аномалии развития половых органов и суставов. Ген PROKR2 кодирует внутримембранный белок и рецептор к прокинетицинам, а SPRY4 – ингибитор сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы. Мутации в этих генах ассоциированы с гипогонадотропным гипогонадизмом, первичной аменореей и отсутствием пубертатного периода. Мутация в гене TRP6 приводит к нарушению функции и морфологии почек, не приводит к аплазии матки и влагалища, но может модифицировать клиническую картину. В данной ситуации для уточнения значимости необходимо провести генетическое исследование родителей с целью поиска варианта в генах. В случае если варианты возникли de novo и значимость вариантов подтвердится, то риск повторного рождения в семье ребенка с такой патологией низкий – 1–2% (нельзя исключать гонадный мозаицизм у родителей). Однако у этих женщин есть возможность рождения генетически родного ребенка с риском передачи мутации ребенку 50%.

Гены NPHP3 и TMEM67 ассоциированы с различными аутосомно-рецессивными синдромами: Meckel syndrome, Nephronophthisis, Renal-Hepatic- Pancreatic Dysplasia, в клиническую картину которых входят нефроптоз, нарушение развития почек и печени.

Обнаруженный нами в 1 случае ранее описанный патогенный вариант в гене андрогенного рецептора AR в гетерозиготном состоянии является Х-сцепленным геном, но учитывая, что у мужчин данный вариант в гене может вызывать синдром нечувствительности к андрогенам, не исключена его роль в формировании пороков развития матки и влагалища. Следовательно, при рождении у этой женщины мальчика с помощью вспомогательных репродуктивных технологий и суррогатного материнства вероятность рождения ребенка с синдромом нечувствительности к андрогенам – 50%. Таким образом, женщин с пороками развития матки и влагалища, желающих прибегнуть к суррогатному материнству, следует проконсультировать о преимплантационной генетической диагностике,​учитывая потенциальный риск наследования такого геномного дисбаланса потомством.

Изучение экзомов ДНК у пациенток с пороками развития матки и влагалища может позволить поддержать генетическую гипотезу развития сложного генитального порока. Так как не для всех выявленных нами вариантов клиническая картина пациенток соответствовала той, что характеризует мутация в генах, для получения точных данных необходимо проанализировать большое количество пациенток, чтобы раскрыть сложные основные дефекты этого гетерогенного заболевания, провести функциональный анализ заболевания.

Заключение

Настоящее исследование было проведено с целью выявления общих генетических причин возникновения сложных и редких пороков развития у пациенток с врожденными аномалиями развития женских половых органов. Для определения потенциальных причин, лежащих в основе генитальных пороков развития, требуется тщательный и подробный анализ анамнеза и большого числа генов. Геномный анализ экспрессии и метилирования генов может быть полезным для понимания молекулярных путей. Выявление причины пороков развития позволит уточнить диагноз и оценить риски повторного рождения в семье детей со схожими пороками развития и при необходимости провести необходимые исследования пренатально. Вполне вероятно, что у пациентов с аплазией матки и влагалища могут быть гетерозиготные мутации de novo в еще неизвестных генах. Мы считаем, что использование генетических методов может повысить шансы на выявление причинных генов данного порока развития. На наш взгляд, необходимо изучить всех членов семьи, а также все семейные случаи, чтобы определить закономерности наследования и установить корреляции между генотипом и фенотипом, а также оценить риски повторного рождения в семье детей со схожими пороками развития.

Список литературы

  1. Grimbizis G.F., Gordts S., Di Spiezio S.A., Brucker S., De Angelis C., Gergolet M. et al. The ESHRE/ESGE consensus on the classification of female genital tract congenital anomalies. Hum Reprod. 2013; 28(8): 2032-44. https://dx,doi.org/10.1093/humrep/det098.
  2. Chan Y.Y., Jayaprakasan K., Zamora J., Thornton J.G., Raine-Fenning N., Coomarasamy A. The prevalence of congenital uterine anomalies in unselected and high-risk populations: a systematic review. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(6): 761-71. https://dx,doi.org/10.1093/humupd/dmr028.
  3. Saravelos S.H., Cocksedge K.A., Li T.C. Prevalence and diagnosis of congenital uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal. Hum. Reprod. Update. 2008; 14(5): 415-29. https://dx,doi.org/10.1093/humupd/dmn018.
  4. Сафронов О.В., Брюхина Е.В., Ищенко Л.С., Сафронова Л.Е., Мшак-Манукян Г.Н. Современные классификационные системы и методологические подходы в диагностике аномалий развития матки. Акушерство и гинекология. 2019; 3: 18-24.
  5. Ribeiro S.C., Tormena R.A., Peterson T., Gonzales M., Serrano P.G., Almeida J.A.M., Baracat E. Müllerian duct anomalies: review of current management. Sao Paulo Med. J. 2009; 127: 92-6. https://dx,doi.org/10.1590/S1516-31802009000200007.
  6. Mueller G.C., Hussain H.K., Smith Y.R., Quint E.H., Carlos R.C., Johnson T.D., DeLancey J.O. Müllerian duct anomalies: comparison of MRI diagnosis and clinical diagnosis. AJR Am. J. Roentgenol. 2007; 189(6): 1294- 302. https://dx,doi.org/10.2214/AJR.07.2494.
  7. Кириллова Е.А., Курбанова А.Г., Трепаков Е.А. Клинико-генетические исследования при пороках развития мочеполовой системы женщины. В кн.: XIV Международный генетический конгресс. Секционные заседания. М.; 1978.
  8. Донников А.Е. Этические вопросы, связанные с преконцепционным генетическим скринингом: исторический опыт и современные тенденции. Акушерство и гинекология. 2019; 11: 46-54.
  9. Буяновская О.А., Хохлова С.В., Сенча А.Н. Настоящее и будущее молекулярно-генетического анализа в скрининге и профилактике злокачественных новообразований репродуктивных органов у женщин. Акушерство и гинекология. 2019; 11: 55-64.
  10. Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А. Реконструктивные операции при аномалиях у девочек. Современные методы оперативного лечения в акушерстве и гинекологии. М.; 1983.
  11. Трепаков Е.А., Пиганова Н.Л. Медико-генетические аспекты аномалий развития матки. Акушерство и гинекология. 1973; 10: 44-8.
  12. Elias S., Carson S.A., Simpson J.A. The handfoot-uterus syndrome: a rare autosomal dominant disorder. Fertil. Steril. 1978; 29: 239.
  13. Golan A., Langer R., Bucovsky I. Congenital anomalies of the Mullerian fusion defects. Fertil. Steril. 1989; 51(5): 747-55.
  14. Хащенко Е.П., Аллахвердиева Э.З., Аракелян А.С., Уварова Е.В., Чупрынин В.Д., Кулабухова Е.А., Лужина И.А., Учеваткина П.В., Мамедова Ф.Ш., Асатурова А.В. Особенности дифференциальной диагностики и тактики ведения пациенток с редкой формой порока развития мюллеровых протоков ACUM и маточного рудиментарного рога в раннем репродуктивном возрасте. Акушерство и гинекология. 2021; 6: 156-67.
  15. Скосырева А.М., Балика Ю.Д., Карташева В.Е. Влияние этиолового алкоголя на развитие эмбриона и плода в эксперименте. Акушерство и гинекология. 1981; 1: 38-40.
  16. Shokeir M.H. Aplasia of the Müllerian system: evidence for probable sex- limited autosomal dominant inheritance. Birth Defects Orig. Artic Ser. 1978; 14(6C): 147-65.
  17. Herlin M., Højland A.T., Petersen M.B. Familial occurrence of Mayer- Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: a case report and review of the literature. Am. J. Med. Genet. A. 2014: 164A(9): 2276-86. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.36652.
  18. Gervasini C., Grati F.R., Lalatta F., Tabano S., Gentilin B., Colapietro P. et al. SHOX duplications found in some cases with type I Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Genet. Med. 2010; 12(10): 634-40. https://dx.doi.org/10.1097/GIM.0b013e3181ed6185.
  19. Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева Е.Н. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. М.: Медицина; 1998.
  20. Ma J., Qin Y., Liu W., Duan H., Xia M., Chen Z.J. Analysis of PBX1 mutations in 192 Chinese women with Müllerian duct abnormalities. Fertil. Steril. 2011; 95(8): 2615-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.04.074.
  21. Аракелян А.С., Попрядухин А.Ю., Карапетян Э.А. Генетические факторы развития синдрома Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера (аплазии матки и влагалища). Проблемы репродукции. 2020; 26(5): 43-50.
  22. Maneschi M., Maneschi F., Fuga G. Reproductive impairment of woman with unicornuate uterus. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1988; 67(6): 557-60.
  23. Van der Auwera G.A., O'Connor B.D. Genomics in the cloud: using Docker, GATK, and WDL in Terra. O'Reilly Media; 2020.
  24. McLaren W., Gil L., Hunt S.E., Riat H.S., Ritchie G.R., Thormann A. et al. The ensembl variant effect predictor. Genome Biol. 2016; 17(1):122. https://dx.doi.org/10.1186/s13059-016-0974-4.
  25. Cheroki C., Krepischi-Santos A.C., Szuhai K., Brenner V., Kim C.A., Otto P.A., Rosenberg C. Genomic imbalances associated with Müllerian aplasia. J. Med. Genet. 2008; 45(4): 228-32. https://dx.doi.org/10.1136/jmg.2007.051839.
  26. Schnabel C.A., Selleri L., Cleary M.L. Pbx1 is essential for adrenal development and urogenital differentiation. Genesis. 2003; 37: 123-30.
  27. Бобкова М.В., Баранова Е.Е., Кузнецова М.В., Трофимов Д.Ю., Адамян Л.В. Семейный случай синдрома Мейера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера и обзор литературы. Проблемы репродукции. 2015; 21(4): 17-22.
  28. Ludwig K.S. The Mayer-Rokitansky-Küster syndrome. An analysis of its morphology and embryology. Part II: Embryology. Arch. Gynecol. Obstet. 1998; 262(1-2): 27-42.
  29. Guerrier D., Mouchel T., Pasquier L., Pellerin I. The Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome (congenital absence of uterus and vagina)-phenotypic manifestations and genetic approaches. J. Negat. Results Biomed. 2006; 5: 1. https://dx.doi.org/10.17116/repro201521417-22.10.1186/1477-5751-5-1.
  30. Адамян Л.В., Попрядухин А.Ю., Аракелян А.С., Козаченко И.Ф., Фархат К.Н. Аплазия матки и влагалища (синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера) в сочетании с эндометриозом: нерешенные аспекты этиологии и патогенеза (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2016; 22(3): 8-14.
  31. Ma W., Li Y., Wang M., Li H., Su T., Li Y., Wang S. Associations of polymorphisms in WNT9B and PBX1 with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome in Chinese Han. PLoS One. 2015; 10(6): e0130202. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0130202.
  32. Kim J.J., Taylor H.S., Lu Z., Ladhani O., Hastings J.M., Jackson K.S., Fazleabas A.T. Altered expression of HOXA10 in endometriosis: potential role in decidualization. Mol. Hum. Reprod. 2007; 13(5): 323-32. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gam005.
  33. Бобкова М.В., Баранова Е.Е., Адамян Л.В. Генетические аспекты формирования аплазии влагалища и матки: история изучения. Проблемы репродукции. 2015; 21(3): 10-5.
  34. Carroll T.J., Park J.S., Hayashi S., Majumdar A., McMahon A.P. Wnt9b plays a central role in the regulation of mesenchymal to epithelial transitions underlying organogenesis of the mammalian urogenital system. Dev. Cell. 2005; 9(2): 283-92. https://dx.doi.org/10.1016/j.devcel.2005.05.016.
  35. Halt K., Vainio S. Coordination of kidney organogenesis by Wnt signaling. Pediatr. Nephrol. 2014; 29(4): 737-44. https://dx.doi.org/10.1007/s00467-013-2733-z.
  36. Massé J., Watrin T., Laurent A., Deschamps S., Guerrier D., Pellerin I. The developing female genital tract: from genetics to epigenetics. Int. J. Dev. Biol. 2009: 53(2-3): 411-24. https://dx.doi.org/10.1387/ijdb.082680jm.
  37. Devriendt K., Jaeken J., Matthijs G., Van Esch H., Debeer P., Gewillig M., Fryns J.P. Haploinsufficiency of the HOXA gene cluster, in a patient with hand-foot-genital syndrome, velopharyngeal insufficiency, and persistent patent Ductus botalli. Am. J. Hum. Genet. 1999; 65(1): 249-51. https://dx.doi.org/10.1086/302452.
  38. Taylor H.S., Vanden Heuvel G.B., Igarashi P. A conserved Hox axis in the mouse and human female reproductive system: late establishment and persistent adult expression of the Hoxa cluster genes. Biol. Reprod. 1997; 57(6):1338-45. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod57.6.1338.
  39. Burel A., Mouchel T., Odent S., Tiker F., Knebelmann B., Pellerin I., Guerrier D. Role of HOXA7 to HOXA13 and PBX1 genes in various forms of MRKH syndrome (congenital absence of uterus and vagina). J. Negat. Results Biomed. 2006; 5: 4. https://dx.doi.org/10.1186/1477-5751-5-4.
  40. Rall K., Barresi G., Walter M., Poths S., Haebig K., Schaeferhoff K. et al. A combination of transcriptome and methylation analyses reveals embryologically relevant candidate genes in MRKH patients. Orphanet. J. Rare Dis. 2011; 6: 32. https://dx.doi.org/10.1186/1750-1172-6-32.
  41. De Tomasi L., David P., Humbert C., Silbermann F., Arrondel C., Tores F. et al. Mutations in GREB1L cause bilateral kidney agenesis in humans and mice. Am. J. Hum. Genet. 2017; 101(5): 803-14. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.09.026.
  42. Herlin M.K., Le V.Q., Højland A.T., Ernst A., Okkels H., Petersen A.C. et al. Whole-exome sequencing identifies a GREB1L variant in a three-generation family with Müllerian and renal agenesis: a novel candidate gene in Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser (MRKH) syndrome. A case report. Hum. Reprod. 2019; 34(9): 1838-46. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dez126.
  43. Bingham C., Ellard S., Cole T.R., Jones K.E., Allen L.I., Goodship J.A. et al. Solitary functioning kidney and diverse genital tract malformations associated with hepatocyte nuclear factor- 1beta mutations. Kidney Int. 2002; 61(4): 1243-51. https://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00272.x.
  44. Lindner T.H., Njolstad P.R., Horikawa Y., Bostad L., Bell G.I., Sovik O. A novel syndrome of diabetes mellitus, renal dysfunction and genital malformation associated with a partial deletion of the pseudo-POU domain of hepatocyte nuclear factor-1beta. Hum. Mol. Genet. 1999; 8(11): 2001-8. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/8.11.2001.
  45. Sundaram U.T., McDonald-McGinn D.M., Huff D., Emanuel B.S., Zackai E.H., Driscoll D.A., Bodurtha J. Primary amenorrhea and absent uterus in the 22q11.2 deletion syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2007; 43A(17): 2016-8. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.31736.
  46. Bernardini L., Gimelli S., Gervasini C., Carella M.., Baban A, Frontino G. et al. Recurrent microdeletion at 17q12 as a cause of Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) syndrome: two case reports. Orphanet J. Rare Dis. 2009; 4: 25. https://dx.doi.org/10.1186/1750-1172-4-25.
  47. Ledig S., Schippert C., Strick R., Beckmann M.W., Oppelt P.G., Wieacker P. Recurrent aberrations identified by array-CGH in patients with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Fertil. Steril. 2011: 95(5):1589-94. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.07.1062.
  48. Nik-Zainal S., Strick R., Storer M., Huang N., Rad R., Willatt L. et al. High incidence of recurrent copy number variants in patientswith isolated and syndromic Müllerian aplasia. J. Med. Genet. 2011: 48(3): 197-204. https://dx.doi.org/10.1136/jmg.2010.082412.
  49. Hinkes B., Hilgers K.F., Bolz H.J., Goppelt-Struebe M., Amann K., Nagl S. et al. A complex microdeletion 17q12 phenotype in a patient withrecurrent de novo membranous nephropathy. BMC Nephrol. 2012; 13: 27. https://dx.doi.org/10.1186/1471-2369-13-27.
  50. McGowan R., Tydeman G., Shapiro D., Craig T., Morrison N., Logan S. et al. DNA copy number variations are important in the complex genetic architecture of müllerian disorders. Fertil. Steril. 2015: 103(4): 1021-30.e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.01.008.
  51. Simpson J.L. Genetics of the female reproductive ducts. Am. J. Med. Genet. 1999; 89: 224-39.

Поступила 10.11.2021

Принята в печать 29.11.2021

Об авторах / Для корреспонденции

Аракелян Алек Сейранович, к.м.н., с.н.с. гинекологического отделения, НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России, +7(916)376-78-98, arakelyanac@mail.ru,
https://orcid.org/0000-0002-3217-1141, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Шубина Екатерина, заведующая лабораторией анализа геномных данных, НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России,
+7(495)531-44-44, e_shubina@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Попрядухин Андрей Юрьевич, аспирант 2-го года обучения, НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России, inferno_989@mail.ru,
https://orcid.org/0000-0003-1466-8266, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Гольцов Андрей Юрьевич, научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов, НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России,
+7(495)531-44-44, andrey.goltsov@gmail.com, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Трофимов Дмитрий Юрьевич, профессор, д.б.н., директор Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России,
+7(495)438-49-51, d_trofimov@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Адамян Лейла Владимировна, академик РАН, д.м.н., профессор РАН, заслуженный деятель наук РФ, главный специалист по гинекологии Минздрава России, руководитель отделения оперативной гинекологии, НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России; заведующая кафедрой репродуктивной медицины и хирургии Факультета постдипломного образования МГМСУ, +7(495)438-40-68, adamyanleila@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-3253-4512,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Автор, ответственный за переписку: Алек Сейранович Аракелян, arakelyanac@mail.ru

Вклад авторов: Аракелян А.С., Попрядухин А.Ю. – сбор и обработка материала; Трофимов Д.Ю., Шубина Е.,
Гольцов А.Ю. – организация и проведение лабораторного исследования; Адамян Л.В., Аракелян А.С.,
Попрядухин А.Ю. – хирургическое лечение пациенток; Аракелян А.С., Трофимов Д.Ю., Шубина Е. – написание текста; Адамян Л.В., Аракелян А.С., Трофимов Д.Ю. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Аракелян А.С., Шубина Е., Попрядухин А.Ю., Гольцов А.Ю., Трофимов Д.Ю., Адамян Л.В. Секвенирование экзома для диагностики и прогнозирования рисков развития аномалий матки и влагалища.
Акушерство и гинекология. 2021; 12: 120-127
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.12.120-127

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.