ISSN 0300-9092 (Print)
ISSN 2412-5679 (Online)

Роль пролиферативных, про- и противовоспалительных факторов эндотелия в регуляции созревания ооцитов

Перфилова В.Н., Музыко Е.А., Кустова М.В., Тихаева К.Ю.

1) ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Волгоград, Россия; 2) ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр», Волгоград, Россия; 3) ООО «Геном-Волга», Волгоград, Россия
Проблема бесплодия затрагивает миллионы людей репродуктивного возраста во всем мире, и ситуация только усугубляется. Современные способы лечения предполагают использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), однако частота наступления беременности из расчета на перенос двух эмбрионов составляет примерно 40%.
Это может быть связано с неудовлетворительным качеством и количеством получаемых ооцитов. Поскольку эндотелиальные факторы участвуют в поддержании гомеостаза женской репродуктивной системы, то их избыточное или недостаточное количество приводит к срыву адаптационных механизмов при синдромах поликистозных яичников (СПКЯ) и гиперстимуляции яичников (СГЯ), эндометриозе и др.
В обзоре показана роль пролиферативных, про- и противовоспалительных факторов эндотелия в созревании ооцитов при лечении бесплодия, вызванного различными патологиями репродуктивной системы.
Заключение: Нарушение гомеостаза вследствие эндотелиальной дисфункции и изменения количества и/или активности пролиферативных, про- и противовоспалительных факторов эндотелия ассоциировано с патологиями репродуктивной системы: СПКЯ, СГЯ, эндометриозом, рецидивирующими неудачами имплантации. Индуцированная стимуляция овуляции при лечении бесплодия методами ВРТ также может способствовать нарушению функционирования эндотелия из-за высокой гормональной нагрузки. Это может быть сопряжено с низкой эффективностью терапии. Поэтому определение роли пролиферативных, про- и противовоспалительных эндотелиальных факторов актуально для практикующих врачей с целью повышения успешности и персонификации лечения женского бесплодия методами ВРТ.

Вклад авторов: Перфилова В.Н., Музыко Е.А., Кустова М.В., Тихаева К.Ю. – анализ литературы и написание статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда в рамках проекта № 23-25-00067 «Роль эндотелия в регуляции созревания ооцита при лечении бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий».
Для цитирования: Перфилова В.Н., Музыко Е.А., Кустова М.В., Тихаева К.Ю. Роль пролиферативных, про- и противовоспалительных факторов эндотелия в регуляции созревания ооцитов при лечении бесплодия.
Акушерство и гинекология. 2023; 8: 5-12
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.154

Ключевые слова

эндотелий
созревание ооцитов
лечение бесплодия
вспомогательные репродуктивные технологии

На сегодняшний день вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения женского бесплодия составляют одну из актуальных проблем гинекологии. Распространенность этого заболевания в Российской Федерации за период с 2011 по 2021 гг. выросла на треть и составила 735,9 человек на 100 тыс. женщин [1].

Современным методом лечения бесплодия являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), развитие которых способствовало значительному прогрессу в репродуктологии. Однако, несмотря на это, эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) остается в пределах 22–35%, что может быть связано с неудовлетворительным качеством и количеством получаемых ооцитов [2] и определяется многими факторами – возрастом женщины, показателями овариального резерва, а также причинами бесплодия, экстрагенитальным анамнезом и морбидностью.

Известно, что в развитии ооцитов важную роль играет микроокружение, которое создается, в том числе, при участии эндотелиальных клеток, продуцирующих множество биологически активных веществ. Среди них можно выделить молекулы, участвующие в реализации воспалительной реакции и различные факторы роста (таблица).

07-1.jpg (35 KB)

Было показано повышение уровня провоспалительных цитокинов и изменение активности факторов роста в сыворотке крови пациенток, проходящих ЭКО, что может являться основным предрасполагающим фактором неудачных попыток процедуры [3]. Поэтому изучение роли эндотелия и выделяемых им факторов в созревании ооцитов у женщин, участвующих в программах ВРТ, позволит выработать новые схемы терапии и будет способствовать персонификации лечения бесплодия.

Целью настоящего обзора является оценка роли пролиферативных, про- и противовоспалительных факторов эндотелия в созревании ооцитов при лечении бесплодия методами ВРТ.

Роль про- и противовоспалительных факторов эндотелия в формировании ооцитов

Известно, что умеренный воспалительный процесс необходим для успешного фолликулогенеза, созревания ооцитов и овуляции. Однако чрезмерное нефизиологичное воздействие провоспалительных факторов способно привести к бесплодию, что наблюдается при разных патологиях женской репродуктивной системы. Эндотелий сосудов вырабатывает биологически активные вещества, которые влияют на формирование и течение воспалительной реакции.

Провоспалительные цитокины – фактор некроза опухоли α (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) и интерлейкин-1β (IL-1β) могут локально синтезироваться в яичнике и участвовать в паракринной/аутокринной регуляции созревания, пролиферации и апоптозе фолликулярных клеток у млекопитающих.

В in vitro исследовании Paulino L.R.F.M. et al. (2018) показано, что TNF-α, добавленный в среду с вторичными фолликулами крупного рогатого скота, способствует увеличению их диаметра и скорости образования антрального отдела [4]. Данные ультра­структурного анализа свидетельствуют о том, что фолликулы, культивируемые совместно с TNF-α, имеют наилучшую сохранность гранулезных клеток относительно показателей фолликулов, к которым добавляли TNF-α и IL-1β или только IL-1β. В то же время культивирование преантральных фолликулов совместно с TNF-α (10 нг/мл) приводит к снижению их выживаемости и увеличивает количество апоптотических клеток в ткани яичника [5].

Обнаружено, что IL-1β способствует улучшению качества ооцитов у крупного рогатого скота вследствие повышенной экспрессии генов, отвечающих за рост кумулюсных клеток [6]. Однако IL-1β ингибирует индуцированное гонадотропинами созревание ядер ооцитов [7]. Расхождение в данных, вероятно, связано с тем, что в зависимости от стадии развития фолликула TNF-α и IL-1β влияют на клетки яичника по-разному с учетом уровня экспрессии соответствующих рецепторов.

Интенсивный синтез цитокинов в различных компартментах яичника может быть результатом воспалительного процесса, характерного для эндометриоза, и влиять на фертильность. Обнаружено, что при перитонеальном эндометриозе у крыс было повышено содержание TNF-α в перитонеальной жидкости, которое сопровождалось сверхэкспрессией мРНК и непосредственно самого фактора транскрипции Egr1 в фолликулярной жидкости [8]. Последний способен препятствовать наступлению овуляции, очевидно, за счет ингибирования пролиферации и активации апоптоза в гранулезных клетках через сигнальный путь NF-κB, приводя к атрезии фолликулов [9].

Было показано, что у пациенток с эндометриозом, проходящих процедуру ЭКО/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), уровни провоспалительных IL-1β и IL-18 были значительно выше, чем в группе с бесплодием, связанным с трубным или мужским фактором (5010 пг/мл против 2738 пг/мл соответственно, p<0,05). Кроме того, у женщин с названной патологией в гранулезных клетках была обнаружена высокая экспрессия инфламмасомы NLRP3 как на уровне белка, так и на уровне мРНК [10]. Следует отметить, что повышенная концентрация IL-1β в фолликулярной жидкости способна стимулировать овуляцию путем активации киназ, регулируемых внеклеточными сигналами, ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase) и CCAAT-энхансер-связывающего белка β (C/EBPβ), чего, однако, не происходит у женщин с эндометриозом. В исследовании Lin X. et al. (2022) выявлено, что у пациенток с данным заболеванием в гранулезных клетках уменьшается активность гистон-метилтрансферазы EZH2, что ингибирует каскад событий, ведущих к овуляции, путем повышения экспрессии рецепторов IL-1R2, которые служат «ловушкой» для IL-1β [11].

Вялотекущее хроническое воспаление характерно для синдрома поликистозных яичников (СПКЯ); системный воспалительный ответ возникает на высвобождение лейкоцитов и цитокинов из яичников в кровоток. Было показано, что у пациентов с данным синдромом наблюдаются более высокие, по сравнению со здоровыми женщинами, уровни циркулирующих лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов и Т-хелперов, которые задействованы в аутоиммунных процессах; в то время как число регуляторных Т-клеток снижается. В периферической крови женщин с СПКЯ отмечают увеличение следующих маркеров воспаления: С-реактивного белка, интерлейкинов (IL-6, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-23), TNF-α, α-1 кислого гликопротеина, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1. Количество противовоспалительных факторов – IL-10, IL-17E, IL-27, IL-35 и IL-37, трансформирующего фактора роста-β, оментина-1, секретируемого frizzled-родственного белка 5 (SFRP5) – снижается [12].

У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ), проходящих лечение бесплодия с использованием методов ВРТ, в фолликулярной жидкости статистически значимо повышен уровень провоспалительных цитокинов IL-17, IL-12, IL-18 и IL-23 относительно контрольной группы [13, 14]. Синдром сопровождается лейкоцитозом и высокими концентрациями IL-6, TNF-α, фибриногена, D-димеров [15]. Однако в исследовании Alhilali M.J. et al. (2020) отмечено, что при СГЯ внутрифолликулярная концентрация TNF-α в день забора ооцитов отрицательно коррелирует с риском формирования заболевания среднего и тяжелого течения [16]. Очевидно, что различные уровни TNF-α наблюдаются в зависимости от стадии развития фолликула и способны инициировать либо апоптотические процессы, либо развитие ооцита.

В исследовании Lamaita R.M. et al. (2012) показано, что у пациенток с хронической ановуляцией, подвергшихся процедуре ИКСИ, наблюдается значительно более высокая активация фолликулярных макрофагов/нейтрофилов, сопровождающаяся повышенной концентрацией С-реактивного белка в крови и фолликулярной жидкости, по сравнению с женщинами с нормальной овуляцией [17]. Высокий уровень С-реактивного белка в крови ассоциирован со временем развития СГЯ. Выявлено, что данный параметр был значительно выше при раннем (медиана 21; межквартильный размах 8–33 мг/л), чем при позднем (медиана 6; межквартильный размах 3–9 мг/л, р=0,001) СГЯ [18].

Следует отметить, что уровень С-реактивного белка также может рассматриваться в качестве прогностического маркера исхода ЭКО. В клиническом исследовании Herzberger E.H. et al. (2016) отмечено, что у пациентов с количеством С-реактивного белка ≥0,5 мг/дл в день забора яйцеклетки были эмбрионы низкого качества [19].

NO также относится к синтезируемым эндотелием противовоспалительным факторам и, продуцируемый eNOS в небольших концентрациях, ингибирует экспрессию молекул адгезии, синтез цитокинов и хемокинов, а также адгезию и миграцию лейкоцитов. При этом активация iNOS и избыточное образование NO, наоборот, оказывают провоспалительный эффект.

Воспалительный процесс, характерный для СПКЯ, сопровождается уменьшением количества NO. В клиническом исследовании с участием 62 женщин с ожирением и бесплодием, вызванным СПКЯ, выявлено повышение уровня матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) в венозной крови. При этом количество ММП-9 положительно коррелировало с продолжительностью бесплодия (r=0,253; p=0,047) и отрицательно – с уровнями NO (r=-0,259; p=0,042) [20].

Пролиферативные факторы эндотелия и созревание ооцитов

Известно, что способность к формированию и количество новых сосудов в фолликулах напрямую влияют на созревание ооцитов и последующую успешность имплантации эмбриона. Во время фолликулогенеза расширение сосудистой системы яичников обусловлено повышенной потребностью в питательных веществах и кислороде. У женщин, вовлеченных в процедуру ЭКО и имеющих низкую степень перифолликулярной васкуляризации, частота наступления беременности заметно снижается по сравнению с пациентками с адекватной васкуляризацией, проходящими лечение бесплодия методами ВРТ (13,7% против 34%) [21].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) секретируется в эндотелиоцитах гранулезными, тека-клетками и играет значительную роль в созревании ооцитов и эмбриогенезе (рисунок) [22].

08-1.jpg (40 KB)

Высокий уровень VEGF в фолликулярной жидкости положительно коррелирует с большой частотой наступления оплодотворения и качеством эмбрионов [22]. В in vitro исследовании Trau H.A. et al. (2016) показано, что после введения хорионического гонадотропина в рамках лечения бесплодия методами ВРТ в гранулезных клетках овуляторных фолликулов через 18–34 ч наблюдается появление эндотелиоцитов. VEGF-A усиливал пролиферацию эндотелиальных клеток микрососудов яичников, миграцию и образование структур, напоминающих капиллярные отростки. При этом передача сигнала через рецепторы VEGFR1 способствует перемещению эндотелиоцитов, пролиферации и образованию нескольких длинных отростков, в то время как стимуляция VEGFR2 ассоциирована с миграцией эндотелиальных клеток и образованием множества коротких отростков [23].

Несмотря на то что высокий уровень VEGF указывает на улучшение васкуляризации и положительно влияет на развитие фолликулов, в случае аномального ангиогенеза он отрицательно коррелирует с исходами беременности при проведении ЭКО. Например, в исследовании случай-контроль с участием 134 женщин было показано, что у пациенток с рецидивирующей неудачей имплантации уровень VEGF-A в крови был значительно выше по сравнению со здоровой контрольной группой (362,9 против 171,6 пг/мл, p<0,0001) [24]. Хотя у пациенток с данной патологией экспрессия VEGF-A, VEGF-C и плацентарного фактора роста (placental growth factor, PLGF) в эндометрии (железистый эпителий, люминальный эпителий и строма) была снижена относительно показателей фертильных женщин [25].

Довольно частой причиной бесплодия является эндометриоз. В исследовании Zhang L. et al. (2016) было показано, что у женщин с этим заболеванием отмечается повышенная экспрессия VEGF, рецептора эстрогена α и β-катенина в очагах эндометриоза по сравнению с нормальным эндометрием. Авторы полагают, что 17β-эстрадиол способствует увеличению образования β-катенина и активации сигнального пути Wnt/β-катенин, что усиливает транскрипцию гена VEGF. Все это приводит к стимуляции ангиогенеза и патологическим изменениям эндометрия [26]. Обнаружено, что нарушение регуляции экспрессии рецепторов VEGF (снижение уровня VEGFR-1 и повышение VEGFR-2) ассоциировано с развитием заболевания [27].

Для женщин с СПКЯ характерны повышенная васкуляризация яичников и чрезмерно активный ангиогенез как следствие увеличения уровня VEGF. Кроме того, четко показана взаимосвязь между различными вариантами VEGF и возможностью развития синдрома [28]. В метаанализе Huang L., Wang L. (2020), включающем результаты 29 исследований случай-контроль по 11 различным полиморфизмам, было выявлено, что наличие пяти вариантов VEGF в крови – rs699947, rs833061, rs1570360, rs3025020, rs3025039 – ассоциировано с высоким риском формирования СПКЯ [29].

Факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой группу полипептидов от 17 до 34 кДа, которые синтезируются в фибробластах, хондроцитах, эндотелиальных, гладкомышечных, тучных клетках и активно участвуют в процессах ангиогенеза и эмбриональном развитии, контролируя клеточную пролиферацию, миграцию, дифференцировку и апоптоз. Было показано, что в репродуктивной системе млекопитающих FGF-10 экспрессируется в преантральных фолликулах. В тканях плода белок был обнаружен в 50% образцов ооцитов и в 30% образцов гранулезных клеток. В ткани яичников девочек и женщин FGF-10 (мРНК и белковый продукт) присутствовал в ооцитах и гранулезных клетках всех проб [30]. В недавнем in vitro исследовании Kanke T. et al. (2022) было показано, что белки семейства FGF, которые продуцируются в фолликулах, участвуют в регуляции развития и функционирования кумулюсных клеток. После обработки кумулюс-ооцитарных комплексов соединением NVP-BGJ398 (ингибитор FGF) значительно повышалась экспрессия генов Ptgs2 и Ptx3, которые отвечают за экспансию кумулюсных клеток [31].

Выявлено, что одной из причин повторной не­­удачи имплантации при проведении ЭКО является недостаточная, по сравнению с фертильными женщинами, экспрессия FGF-1 в эндометриальных железистых эпителиальных и стромальных клетках, а также эндотелиоцитах, полученных в лютеиновую фазу [32]. Гетерозиготная нонсенс-мутация Arg622X в гене рецептора FGFR1 вызывает гипогонадотропный гипогонадизм [33]. Уровень основного фактора роста фибробластов bFGF в сыворотке крови у пациенток, перенесших контролируемую гиперстимуляцию яичников, разнится в зависимости от причин бесплодия: у женщин с СПКЯ исследуемый показатель составил 4,8±2,3 пг/мл, у пациенток с эндометриозом – 5,9±3,0 пг/мл, у женщин с мужским фактором бесплодия – 7,4±4,5 пг/мл [34].

Избыток FGF приводит к увеличению массы яичников вследствие образования новых кровеносных сосудов в строме и теке, что является ключевым признаком СПКЯ. Выявлено, что в сыворотке крови у женщин с СПКЯ количество FGF значительно превышает аналогичный показатель в контрольной группе как в день введения хорионического гонадотропина, так и в день забора ооцитов. Уровень FGF прямо коррелировал с количеством ранее введенного фолликулостимулирующего гормона, а концентрация этого фактора в фолликулярной жидкости имела обратную зависимость с процентом собранных зрелых ооцитов [35].

Обнаружено, что количество мРНК и белка FGF-2 повышено в эктопическом эндометрии. Активация FGF-2 нарушает сигнальный путь SPRYs/DUSP6/ERK в железистых эпителиальных клетках эндометрия, что способствует развитию эндометриоза [36]. На мышиной модели эндометриоза in vivo было показано, что ингибитор FGFR1 – соединение AZD4547 (25 мг/кг), которое вводили, начиная со дня индукции эндометриоза или через 2 недели (когда поражения уже были установлены) в течение 20 дней, уменьшало размер эндометриоидного поражения, не нарушая эстральный цикл [37].

В исследовании Filant J. et al. (2014) показано, что у самок мышей с делецией FGFR2 ухудшается фертильность – количество пометов и детенышей у животных этой группы было статистически значимо меньше по сравнению с контрольными самками. Авторы считают, что причиной наблюдаемой аномалии является ухудшение проницаемости сосудов и ангиогенеза, которые имеют решающее значение для успешной имплантации, децидуализации и плацентации: на 5,5 гестационный день у мышей с генотипом Fgfr2d/d места имплантации аккумулировали заметно меньше красителя по сравнению с животными без делеции [38].

Трансформирующий фактор роста β (transforming growth factor-β, TGF-β) играет важную роль в передаче сигналов от клетки к клетке и контролирует индукцию пролиферации, апоптоз, миграцию, адгезию, продукцию белков внеклеточного матрикса, организацию цитоскелета. Млекопитающие экспрессируют три из пяти изоформ TGF-β: TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3. Изменение регуляции передачи сигналов TGF-β вызывает нарушения процессов васкулогенеза, ангиогенеза, лимфангиогенеза. В репродуктивной системе человека передача сигналов посредством TGF-β ассоциирована с фолликулогенезом, овуляцией, формированием ооцитов и децидуализацией, имплантацией, беременностью и развитием матки [39].

Была оценена взаимосвязь между TGF-β1 и его рецептором, растворимым эндоглином (sENG), в сыворотке женщин с СПКЯ во время контролируемой стимуляции яичников. Обнаружено, что исходный уровень, а также концентрация TGF-β1 в дни введения хорионического гонадотропина и забора ооцитов были больше по сравнению с контрольной группой женщин без патологии. Следует отметить, что одновременно в сыворотке было понижено количество sENG [40]. В недавнем исследовании Alvandian F.

et al. (2022) выявлено, что при СПКЯ изменяется синтез членов суперсемейства TGF-β, которое включает в себя костный морфогенетический белок 15 (bone morphogenetic protein 15, BMP15), антимюллеров гормон, фактор дифференцировки роста 9 (growth differentiation factor-9, GDF9) и соответствующие им рецепторы BMPR1A (bone morphogenetic protein receptor type 1A), BMPR1B и BMPR2. Профиль экспрессии мРНК этих факторов в гранулезных и кумулюсных клетках у пациенток после стимуляции яичников при проведении ЭКО/ИКСИ показал, что количество антимюллерова гормона и BMPR1A было значительно повышено относительно контрольной группы. Напротив, экспрессия GDF9, BMP15, BMPR1B и BMPR2 была снижена [41].

В исследовании Fang L. et al. (2020) была продемонстрирована взаимосвязь между экспрессией TGF-β1 и VEGF. В фолликулярной жидкости женщин с СГЯ уровни этих белков положительно коррелировали и были повышены относительно контрольной группы. Кроме того, TGF-β1 стимулирует экспрессию и секрецию VEGF в иммортализованных и первичных лютеинизированных клетках гранулезы фолликулов человека. Авторами было показано, что TGF-β1-индуцированная экспрессия и секреция VEGF обусловлены активацией транскрипционных факторов SMAD2/3, ERK1/2, а также сигнального пути p38 митоген-активируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase, MAPK) [42].

Увеличение активности TGF-β1 ассоциировано со снижением функционирования иммунных клеток в брюшине, с увеличением выживаемости, прикрепления, инвазии и пролиферации эктопических клеток эндометрия. Уровень этого белка существенно повышен в перитонеальной жидкости, сыворотке, эктопированном эндометрии и брюшине у пациентов с эндометриозом по сравнению с женщинами без патологии, а у мышей с отсутствием TGF-β1 наблюдается снижение роста очагов эндометриоза по сравнению с животными дикого типа [43].

Заключение

Таким образом, процессы фолликулогенеза, созревания ооцитов и овуляции контролируются рядом про- и противовоспалительных цитокинов, а также пролиферативными факторами, синтезируемыми эндотелиальными клетками. Нарушение гомеостаза вследствие эндотелиальной дисфункции и изменения количества и/или активности этих биологически активных веществ ассоциировано с патологиями репродуктивной системы: СПКЯ, СГЯ, эндометриозом, рецидивирующими неудачами имплантации. Следует отметить, что индуцированная стимуляция овуляции при лечении бесплодия методами ВРТ также может способствовать нарушению функционирования эндотелия из-за высокой гормональной нагрузки. Это может быть сопряжено с низкой эффективностью терапии.

Поэтому определение роли пролиферативных, про- и противовоспалительных эндотелиальных факторов актуально для практикующих врачей с целью повышения успешности и персонификации лечения женского бесплодия методами ВРТ.

Список литературы

  1. Савина А.А., Землянова Е.В., Фейгинова С.И. Потери потенциальных рождений в г. Москве за счет женского и мужского бесплодия. Здоровье мегаполиса. 2022; 3(3): 39-45.
  2. Коваленко Я.А., Чуприненко Л.М. Структурно-функциональная характеристика эндометрия у пациенток при проведении вспомогательных репродуктивных технологий. Сеченовский вестник. 2019; 10(1): 29-34.
  3. Волкова Л.В., Аляутдина О.С. Клинико-диагностическое значение сосудистоэндотелиального фактора роста при неудачных попытках ЭКО. Акушерство и гинекология. 2011; 4: 126-9.
  4. Paulino L.R.F.M., Cunha E.V., Silva A.W.B., Souza G.B., Lopes E.P.F., Donato M.A.M. et al. Effects of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1 on in vitro development of bovine secondary follicles. Reprod. Domest. Anim. 2018; 53(4): 997-1005. https://dx.doi.org/10.1111/rda.13199.
  5. Silva A.W.B., Ribeiro R.P., Menezes V.G., Barberino R.S., Passos J.R.S., Dau A.M.P. et al. Expression of TNF-α system members in bovine ovarian follicles and the effects of TNF-α or dexamethasone on preantral follicle survival, development and ultrastructure in vitro. Anim. Reprod. Sci. 2017; 182: 56-68. https://dx.doi.org/10.1016/j.anireprosci.2017.04.010.
  6. Chaubey G.K., Kumar S., Kumar M., Sarwalia P., Kumaresan A., De S. et al. Induced cumulus expansion of poor quality buffalo cumulus oocyte complexes by Interleukin-1beta improves their developmental ability. J. Cell. Biochem. 2018; 119(7): 5750-60. https://dx.doi.org/10.1002/jcb.26688.
  7. Martoriati A., Lalmanach A.-C., Goudet G., Gérard N. Expression of interleukin-1 (IL-1) system genes in equine cumulus-oocyte complexes and influence of IL-1β during in vitro maturation. Biol. Reprod. 2002; 67(2): 630-6.https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod67.2.630.
  8. Birt J.A., Nabli H., Stilley J.A., Windham E.A., Frazier S.R., Sharpe-Timms K.L. Elevated peritoneal fluid TNF-α incites ovarian early growth response factor 1 expression and downstream protease mediators: a correlation with ovulatory dysfunction in endometriosis. Reprod. Sci. 2013; 20(5): 514-23.https://dx.doi.org/10.1177/1933719113477479.
  9. Yuan S., Wen J., Cheng J., Shen W., Zhou S., Yan W. et al. Age-associated up-regulation of EGR1 promotes granulosa cell apoptosis during follicle atresia in mice through the NF-κB pathway. Cell Cycle. 2016; 15(21): 2895-905. https://dx.doi.org/10.1080/15384101.2016.1208873.
  10. Fonseca B.M., Pinto B., Costa L., Felgueira E., Rebelo I. Increased expression of NLRP3 inflammasome components in granulosa cells and follicular fluid interleukin(IL)-1beta and IL-18 levels in fresh IVF/ICSI cycles in women with endometriosis. J. Assist. Reprod. Genet. 2023; 40(1): 191-9.https://dx.doi.org/10.1007/s10815-022-02662-2.
  11. Lin X., Tong X., Zhang Y., Gu W., Huang Q., Zhang Y. et al. Decreased expression of EZH2 in granulosa cells contributes to endometriosis-associated infertility by targeting IL-1R2. Endocrinology. 2022; 164(2): bqac210.https://dx.doi.org/10.1210/endocr/bqac210.
  12. Zhai Y., Pang Y. Systemic and ovarian inflammation in women with polycystic ovary syndrome. J. Reprod. Immunol. 2022; 151: 103628.https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2022.103628.
  13. Motamedzadeh L., Mohammadi M.M., Hadinedoushan H., FarashahiYazd E., Fesahat F. Association of IL-17 and IL-23 follicular fluid concentrations and gene expression profile in cumulus cells from infertile women at risk for ovarian hyperstimulation syndrome. Hum. Fertil. (Camb). 2020; 23(4): 289-95.https://dx.doi.org/10.1080/14647273.2019.1566648.
  14. Shi S.L., Peng Z.F., Yao G.D., Jin H.X., Song W.Y., Yang H.Y. et al. Expression of CD11c+ HLA-DR+ dendritic cells and related cytokines in the follicular fluid might be related to pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8(11): 15133-7.
  15. Chistyakova G.N., Remizova I.I., Gazieva I.A., Qhermyaninova O.V. Immunological and hemostasiological disorders in women with ovarian hyperstimulation syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2014; 30(Suppl. 1): 39-42. https://dx.doi.org/10.3109/09513590.2014.945787.
  16. Alhilali M.J., Parham A., Attaranzadeh A., Amirian M., Azizzadeh M. Prognostic role of follicular fluid tumor necrosis factor alpha in the risk of early ovarian hyperstimulation syndrome. BMC Pregnancy Childbirth. 2020; 20(1): 691. https://dx.doi.org/10.1186/s12884-020-03379-9.
  17. Lamaita R.M., Pontes A., Belo A.V., Caetano J.P.J., Andrade S.P., Cãndido E.B. et al. Inflammatory response patterns in ICSI patients. Reprod. Sci. 2012; 19(7): 704-11. https://dx.doi.org/10.1177/1933719111428518.
  18. Korhonen K.V., Savolainen-Peltonen H.M., Mikkola T.S., Tiitinen A.E., Unkila-Kallio L.S. C-reactive protein response is higher in early than in late ovarian hyperstimulation syndrome. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016; 207: 162-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.10.051.
  19. Herzberger E.H., Miller N., Ghetler Y., Yaniv R.T., Keren K.A., Shulman A. et al. High C-reactive protein levels in women undergoing IVF are associated with low quality embryos. Fertil. Steril. 2016; 106: e262. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.07.756.
  20. Sylus A.M., Nandeesha H., Chitra T. Matrix metalloproteinase-9 increases and Interleukin-10 reduces with increase in body mass index in polycystic ovary syndrome: A cross-sectional study. Int. J. Reprod. Biomed. 2020; 18(8): 605-10. https://dx.doi.org/10.18502/ijrm.v13i8.7502.
  21. Borini A., Maccolini A., Tallarini A., Bonu M.A., Sciajno R.,Flamigni C. Perifollicular vascularity and its relationship with oocyte maturity and IVF outcome. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001; 943: 64-7.https://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.2001.tb03791.x.
  22. Guo X., Yi H., Li T.C., Wang Y., Wang H., Chen X. Role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in human embryo implantation: clinical implications. Biomolecules. 2021; 11(2): 253. https://dx.doi.org/10.3390/biom11020253.
  23. Trau H.A., Brännström M., Curry T.E. Jr, Duffy D.M. Prostaglandin E2 and vascular endothelial growth factor A mediate angiogenesis of human ovarian follicular endothelial cells. Hum. Reprod. 2016; 31(2): 436-44.https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dev320.
  24. Bansal R., Ford B., Bhaskaran S., Thum M., Bansal A. Elevated levels of serum vascular endothelial growth factor-A are not related to NK cell parameters in recurrent IVF failure. J. Reprod. Infertil. 2017; 18: 280-7.
  25. Chen X., Man G.C.W., Liu Y., Wu F., Huang J., Li T. C. et al. Physiological and pathological angiogenesis in endometrium at the time of embryo implantation. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 78(2). https://dx.doi.org/10.1111/aji.12693.
  26. Zhang L., Xiong W., Xiong Y., Liu H., Liu Y. 17 β-Estradiol promotes vascular endothelial growth factor expression via the Wnt/β-catenin pathway during the pathogenesis of endometriosis. Mol. Hum. Reprod. 2016; 22: 526-35.https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gaw025.
  27. Lupicka M., Zadroga A., Szczepańska A., Korzekwa A.J. Effect of ovarian steroids on vascular endothelial growth factor a expression in bovine uterine endothelial cells during adenomyosis. BMC Vet. Res. 2019; 15: 473. https://dx.doi.org/10.1186/s12917-019-2222-0.
  28. Almawi W.Y., Gammoh E., Malalla Z.H., Al-Madhi S.A. Analysis of VEGFA variants and changes in VEGF levels underscores the contribution of VEGF to polycystic ovary syndrome. PLoS One. 2016; 11(11): e0165636.https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0165636.
  29. Huang L., Wang L. Association between VEGF gene polymorphisms (11 sites) and polycystic ovary syndrome risk. Biosci. Rep. 2020; 40(3): BSR20191691. https://dx.doi.org/10.1042/BSR20191691.
  30. Oron G., Fisch B., Zhang X.Y., Gabbay-Benziv R., Kessler-Icekson G., Krissi H. et al. Fibroblast growth factor 10 in human ovaries. Reprod. Biomed. Online. 2012; 25(4): 396-401. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2012.07.002.
  31. Kanke T., Fujii W., Naito K., Sugiura K. Effect of fibroblast growth factor signaling on cumulus expansion in mice in vitro. Mol. Reprod. Dev. 2022; 89(7): 281-9. https://dx.doi.org/10.1002/mrd.23616.
  32. Sak M.E., Gul T., Evsen M.S., Soydinc H.E., Sak S., Ozler A. et al. Fibroblast growth factor-1 expression in the endometrium of patients with repeated implantation failure after in vitro fertilization. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013; 17(3): 398-402.
  33. Xu N., Qin Y., Reindollar R.H., Tho S.P., McDonough P.G., Layman L.C. A mutation in the fibroblast growth factor receptor 1 gene causes fully penetrant normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(3): 1155-8. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2006-1183.
  34. Hammadeh M.E., Fischer-Hammadeh C., Hoffmeister H., Huebner U., Georg T., Rosenbaum P. et al. Fibroblast growth factor (FGF), intracellular adhesion molecule (sICAM-1) level in serum and follicular fluid of infertile women with polycystic ovarian syndrome, endometriosis and tubal damage, and their effect on ICSI outcome. Am. J. Reprod. Immunol. 2003; 50(2): 124-30.https://dx.doi.org/10.1034/j.1600-0897.2003.00056.x.
  35. Artini P.G., Monti M., Matteucci C., Valentino V., Cristello F., Genazzani A.R. Vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in polycystic ovary syndrome during controlled ovarian hyperstimulation. Gynecol. Endocrinol. 2006; 22(8): 465-70. https://dx.doi.org/10.1080/09513590600906607.
  36. Yu X., Wang Y., Tan X., Li M. Upregulation of fibroblast growth factor 2 contributes to endometriosis through SPRYs/DUSP6/ERK signaling pathway. Acta Histochem. 2021; 123(5): 151749. https://dx.doi.org/10.1016/j.acthis.2021.151749.
  37. Santorelli S., Fischer D.P., Harte M.K., Laru J., Marshall K.M. In vivo effects of AZD4547, a novel fibroblast growth factor receptor inhibitor, in a mouse model of endometriosis. Pharmacol. Res. Perspect. 2021; 9(2): e00759.https://dx.doi.org/10.1002/prp2.759.
  38. Filant J., DeMayo F.J., Pru J.K., Lydon J.P., Spencer T.E. Fibroblast growth factor receptor two (FGFR2) regulates uterine epithelial integrity and fertility in mice. Biol. Reprod. 2014; 90(1): 7. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.113.114496.
  39. Li Q. Transforming growth factor β signaling in uterine development and function. J. Anim. Sci. Biotechnol. 2014; 5(1): 52. https://dx.doi.org/10.1186/2049-1891-5-52.
  40. Tal R., Seifer D.B., Shohat-Tal A., Grazi R.V., Malter H.E. Transforming growth factor-β1 and its receptor soluble endoglin are altered in polycystic ovary syndrome during controlled ovarian stimulation. Fertil. Steril. 2013; 100(2): 538-43. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.04.022.
  41. Alvandian F., Hosseini E., Hashemian Z., Khosravifar M., Movaghar B., Shahhosein M. et al. TGFß gene members and their regulatory factors in granulosa compared to cumulus cells in PCOS: a case-control study. Cell J. 2022; 24(7): 410-6. https://dx.doi.org/10.22074/cellj.2022.8051.
  42. Fang L., Li Y., Wang S., Li Y., Chang H.M., Yi Y. et al. TGF-β1 induces VEGF expression in human granulosa-lutein cells: a potential mechanism for the pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome. Exp. Mol. Med. 2020; 52(3): 450-60. https://dx.doi.org/10.1038/s12276-020-0396-y.
  43. Young V.J., Ahmad S.F., Duncan W.C., Horne A.W. The role of TGF-β in the pathophysiology of peritoneal endometriosis. Hum. Reprod. Update. 2017; 23(5): 548-59. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmx016.

Поступила 24.05.2023

Принята в печать 15.06.2023

Об авторах / Для корреспонденции

Перфилова Валентина Николаевна, д.б.н., профессор, профессор кафедры фармакологии и фармации ИНМФО, Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(905)3945451, vnperfilova@mail.ru, 400131, Россия, Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1,
https://orcid.org/0000-0002-2457-8486
Музыко Елена Андреевна, к.м.н., доцент кафедры патофизиологии, клинической патофизиологии, Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(927)5302241, muzyko.elena@mail.ru, 400131, Россия, Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1,
https://orcid.org/0000-0003-0535-9787
Кустова Маргарита Валерьевна, ассистент кафедры теоретической биохимии с курсом клинической биохимии Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(904)4007615, kustova13@mail.com, 400131, Россия, Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1,
https://orcid.org/0000-0002-6287-4120
Тихаева Ксения Юрьевна, к.м.н., врач акушер-гинеколог, специалист по репродукции человека ООО «Геном-Волга», +7(905)3328466, tikhaeva34@gmail.com,
400078, Россия, Волгоград, проспект Ленина, д. 102А, https://orcid.org/0000-0002-1956-6448
Автор, ответственный за переписку: Елена Андреевна Музыко, muzyko.elena@mail.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.