Основной целью данного обзора являются представление современных междисциплинарных взглядов специалистов на существующую связь между факторами риска развития рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей (РИМП), сексуальной практикой и составом микробиома влагалища, а также необходимость коррекции состава влагалищной флоры и проведения профилактических мероприятий и неантимикробного лечения.
Неосложненные инфекции мочевыводящих путей (НИМП) относятся к числу наиболее распространенных инфекций, с которыми сталкиваются женщины. НИМП характеризуются как инфекционно-воспалительный процесс в слизистой мочевого пузыря у небеременных и непостменопаузальных женщин при отсутствии анатомических и физиологических изменений мочеполового тракта, почечной дисфункции, сопутствующих заболеваний мочевого тракта и патологических выделений из половых путей. Приблизительно от 50 до 60% женщин заболевают ИМП в течение своей жизни [1], при этом одна треть испытывают хотя бы один эпизод до 24 лет [2]. РИМП определяется как два эпизода НИМП в течение 6 месяцев или более трех эпизодов в течение 12 месяцев, о чем свидетельствует посев мочи [3, 4]. У здоровых, сексуально активных женщин в пременопаузе эти инфекции возникают примерно 1 раз в 2 года. Сообщается, что почти у 20–30% женщин с эпизодом ИМП будет еще один эпизод, и примерно у 25% из них разовьется РИМП. Около 80% ИМП являются повторными. Однако эти цифры не являются абсолютно достоверными, они существенно занижены, поскольку примерно в 50% случаев ИМП пациентки не обращаются за медицинской помощью. Уропатогенная Escherichia coli (UPEC) – основной микроорганизм, ответственный за 70–95% как спорадических, так и рецидивирующих ИМП [4]. ИМП, вызванная UPEC, – это серьезное экономическое и социальное бремя, актуальная проблема общественного здравоохранения, напрямую связанная с проблемой роста антибиотикорезистентности в мире. Каждая женщина с рецидивирующей НИМП хотя бы раз в жизни самостоятельно принимала антибактериальный препарат без назначения врача.
Кишечная палочка имеет особые факторы вирулентности, вызывающие инфицирование и колонизацию мочевых путей путем адгезии к уротелиальным клеткам, – выраженную вирулентность фактора типа 1 (или пили типа 1) и P-пили (пиелонефрит-ассоциированные пили), запускающие воспалительную реакцию путем привлечения нейтрофилов в мочевой пузырь.
Несмотря на то что НИМП не считаются жизненно угрожающим заболеванием, они оказывают существенное влияние на качество жизни, инвалидизирующее воздействие на здоровье женщин, интимные и социальные отношения, самооценку и трудоспособность, а также приводят к появлению раздражительности, усталости и неспособности сконцентрироваться вплоть до развития депрессии [5, 6]. Одномоментное поперечное углубленное исследование (the VuNet – Vulvodynia Network project) женщин с хронической болью в области вульвы, проведенное в 21 медицинском центре Италии в 2016–2018 гг., показало, что среди 1183 пациенток основным поводом для врачебной консультации была поверхностная диспареуния в 64,2% случаев, а 43,4% пациенток отмечали сексуальные расстройства в течение 1–5 лет. Факторами, связанными с болью в области вульвы, были наличие сахарного диабета у родителей (у отца – 8,6%; у матери – 8,4%), рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (32%) и ИМП (37,4%: рецидивирующий цистит в 19,5% и посткоитальный цистит в 17,9% случаев) [7].
Подавляющее большинство НИМП у женщин проявляются циститом и уретритом, поражая в первую очередь нижние мочевыводящие пути [8]. Факторы риска неосложненного цистита у взрослых женщин включают факторы окружающей среды, такие как частая смена половых партнеров, применение спермицидов, постменопауза и ИМП в анамнезе, а также генетические факторы, например, отсутствие секреции антигенов группы крови AB0 и ИМП у матери [9]. К факторам риска ИМП относятся также нарушение иммунной системы и факторы вирулентности уропатогенов. Анатомические и физиологические особенности женской уретры – еще один источник риска. Например, расстояние от уретры женщины до заднего прохода обратно пропорционально риску развития ИМП. Наблюдалась значительная разница между пациентками и контрольной группой по среднему расстоянию от уретры до ануса (4,8 против 5 см, P=0,03) [10–13]. Международные клинические рекомендации рассматривают сексуальную активность молодых пациенток как очевидный и неизбежный фактор риска, так как половой акт способствует механическому перемещению кишечной и вагинальной микрофлоры в полость уретры, исходя из анатомических особенностей женского мочеиспускательного канала.
Основными механизмами развития РИМП являются реинфекция и бактериальная персистенция. Реинфицирование нижних мочевыводящих путей у женщин связано с постоянным восходящим поступлением микрофлоры из периуретральной области. Влагалище является ключевым анатомическим участком в патогенезе ИМП у женщин, служа потенциальным резервуаром для инфицирования бактерий и местом, где вмешательства могут снизить риск ИМП. Влагалищная микробиота является динамичным и часто критическим фактором в этом патогенном взаимодействии, поскольку изменения характеристик влагалищной микробиоты приводят к потере обычно защищающих Lactobacillus spp. и увеличивают риск ИМП. Эти изменения могут быть результатом дефицита эстрогена, противомикробной терапии, приема контрацептивов или других причин [14].
Кроме того, следует отметить общее онтогенетическое происхождение треугольника мочевого пузыря и влагалища, выстланных гормонозависимым типом эпителия. С периода половой зрелости плоский эпителий треугольника Льето, как и эпителий влагалища, подвержен циклическим изменениям в течение менструального цикла. В многослойном плоском эпителии этой зоны мочевого пузыря тоже происходит синтез гликогена – субстрата для молочной кислоты. Постоянная циклическая десквамация и цитолиз поверхностных клеток плоского эпителия, ферментативное расщепление гликогена до глюкозы и молочной кислоты (концентрация последней поддерживает кислотность мочи) представляют собой один из механизмов защиты слизистой оболочки мочевого пузыря и влагалища [1, 2, 15]. Любое нарушение в женской половой системе закономерно вызывает расстройство в мочевой. Таким образом, существуют гендерные предпосылки к возникновению и рецидивированию цистита.
Симбиоз условно-патогенной флоры влагалища и полезных лактобактерий в организме женщины обеспечивает первую линию защиты от миграции условно-патогенных микроорганизмов в мочевые пути. Этот здоровый баланс называется эубиозом. Однако перевес условно-патогенных микроорганизмов нарушает этот симбиотический баланс, называемый дисбактериозом, который в дальнейшем увеличивает вероятность развития воспалительных процессов.
У женщин репродуктивного возраста в микробиоте влагалища преобладают несколько видов Lactobacillus, в том числе L. сrispatus, L. gasseri, L. jensenii и L. iners. Считается, что эти лактобациллы, поддерживая характерный низкий pH влагалища путем производства молочной кислоты, перекиси водорода и других небольших молекул, создают во влагалище враждебную среду для потенциальных патогенов, включая уропатогены [16]. Хотя Lactobacillus-преобладающая микробиота влагалища считается «здоровым» или «нормальным» состоянием, большая часть женщин репродуктивного возраста (до одной трети в США) имеют более разнообразную микробиоту влагалища [17].
Бактериальный вагиноз (БВ) – это дисбактериоз-состояние микробиома влагалища, которое связано с множеством неблагоприятных последствий для здоровья. Состояние характеризуется низким уровнем «здоровых» лактобацилл и разрастанием разнообразных бактерий других таксономических групп, в том числе Gardnerella, Atopobium vaginae, Mobiluncus, Prevotella, Bacteroides, Anaerococcus, Peptostreptococcus, Sneathia, Leptotrichia, и представителей семейства клостридий [15, 18, 19]. БВ связан с более высоким риском инфекций, передаваемых половым путем [20], инфекций мочевыводящих путей [21, 22]. Основная причина(ы) БВ обсуждается в литературе уже более полувека. В 1955 г. впервые было сообщено, что бактерия, теперь известная как Gardnerella vaginalis, может быть причиной БВ, приводящего к более высокому уровню pH влагалища, жидким выделениям, рыбному запаху и присутствию эпителиальных клеток, покрытых бактериями.
Gardnerella vaginalis имеет долгую историю противоречий, связанных с ее таксономией и клиническим значением, некоторые из которых продолжаются и по сей день. БВ можно лечить антибиотиками и антисептиками [23, 24]. Однако, несмотря на первоначальную эффективность в ~80% случаев, частота рецидивов после лечения антибиотиками чрезвычайно высока; у >50% женщин будут повторяться эпизоды в течение 6–12 месяцев. Одним из предлагаемых объяснений такой высокой частоты рецидивов является наличие биопленок G. vaginalis [25]. Несмотря на ранние утверждения Гарднера и Дьюкса о том, что Gardnerella была единственным возбудителем БВ, эта гипотеза не является общепринятой. Другая гипотеза заключается в том, что для развития проявлений и осложнений, связанных с этим заболеванием, необходимы несколько видов бактерий [26]. Недавние сравнительные геномные исследования показывают, что G. vaginalis включает по крайней мере четыре различных филогенетических подтипа, было предложено несколько новых названий видов в пределах рода Gardnerella, геномное разнообразие изолятов Gardnerella является значительным [27]. Исследования последних 10 лет продемонстрировали, что некоторые штаммы Escherichia coli способны проникать в слизистую оболочку мочевого пузыря и образовывать покоящиеся внутриклеточные бактериальные резервуары (quiescent intracellular reservoir, QIR), которые затем могут действовать как источник устойчивости бактерий и, следовательно, рецидива ИМП [28]. Есть свидетельства того, что G. vaginalis не вызывает напрямую развитие клинических проявлений заболевания, а может влиять на численность или патогенез других организмов. В частности, за счет вызванного ею апоптоза и эксфолиации клеток уротелия мочевого пузыря может происходить активизация Escherichia coli, находящейся во внутриклеточных бактериальных резервуарах, и прогрессировать ИМП («скрытый патогенез») [29].
Существует связь между факторами РИМП, сексуальной практикой и составом микробиома влагалища женщин, пролеченных от БВ. Половые контакты с постоянным партнером после лечения БВ были связаны с сохранением микробиома, состоящего из БВ-ассоциированных бактерий. Подходы к лечению БВ, вероятно, должны включать лечение партнера с целью повышения эффективности и получения благоприятных результатов. Половые контакты приводят к возвращению «неоптимальной» микробиоты влагалища после приема антибиотиков при лечении БВ [30]. Влагалище может служить резервуаром для нескольких видов бактерий, которые, как известно, вызывают ИМП (E. coli, Staphylococcus), а также для недооцененных потенциальных уропатогенов (G. vaginalis, Aerococcus и др.), которые могут вызывать ИМП и связаны с урологическими заболеваниями, такими как недержание мочи и «стерильная» пиурия. Дисбактериоз влагалища отражает нарушение микробного сообщества влагалища и часто связан с несколькими гинекологическими заболеваниями и РИМП. Несмотря на то что в МКБ-10 БВ не кодируется как отдельное заболевание, на сегодняшний день он представляет собой нерешенную проблему в сфере репродуктивного здоровья женщины и остается одной из самых частых причин обращения к гинекологу и фактором риска развития РИМП.
Влагалищные бактерии могут проникать в мочевыводящие пути путем механического переноса из близлежащих участков, например, во время половой жизни. Так называемый посткоитальный цистит (рецидивирующая ИМП, ассоциированная с половым актом, «цистит медового месяца», дефлорационный цистит) имеет следующие характерные особенности: наличие временной связи с предшествующим половым актом, рецидивирующее течение, ассоциация первого эпизода с началом половой жизни. В случае посткоитального цистита транспорту инфекции в мочевой пузырь может способствовать сексуальная активность женщин с так называемой влагалищной эктопией наружного отверстия уретры или гипермобильностью дистального отдела уретры. При этом происходит смещение наружного отверстия уретры интравагинально за счет анатомических особенностей и развития уретро-гименальных спаек после дефлорации [31–34]. Посткоитальный цистит является социально значимой проблемой, поскольку может приводить к тревожно-фобическим расстройствам, касающимся качества половой жизни, или полному отказу от половых контактов, а впоследствии – и к проблемам в репродуктивной сфере жизни женщины.
Антибиотики являются наиболее распространенной схемой лечения ИМП, вместе с тем они становятся все более неэффективными из-за появления устойчивых к антибиотикам микроорганизмов. Антибиотикотерапия исторически была очень успешной в борьбе как с неосложненными, так и с осложненными ИМП, однако многие женщины страдают хроническим рецидивирующим циститом, требующим длительной антибиотикопрофилактики, увеличивающей резистентность уропатогенов и вызывающей ряд нежелательных явлений. Глобальное появление UPEC с множественной лекарственной устойчивостью за последние 10 лет подчеркивает необходимость в альтернативных терапевтических и профилактических стратегиях борьбы с ИМП.
Таким образом, формируется порочный круг: пациентка для лечения цистита принимает антибиотики часто или даже непрерывно, что ведет к развитию дисбиоза влагалища, БВ, кандидоза и появлению дискомфорта в области вульвы и уретры [35].
Варианты долгосрочного ведения у женщин с рецидивирующими ИМП являются мультимодальными и должны быть сосредоточены на предотвращении рецидивов. К поведенческим факторам относятся адекватная гидратация, соблюдение половой гигиены, снижение индекса массы тела (ИМТ) и регулярное опорожнение мочевого пузыря, в том числе после полового контакта. Есть несколько неантимикробных вариантов для профилактики и лечения РИМП. Принципы лечения ИМП заключаются в том, чтобы разорвать цикл и устранить любые обратимые причины. Благодаря нашим постоянно расширяющимся исследовательским знаниям в настоящее время существует множество полезных продуктов, которые можно использовать для успешного лечения РИМП. Следует рассмотреть план ведения, включающий комбинацию неантимикробного и селективного противомикробного режимов в течение как минимум 6 месяцев.
Среди мер неантимикробного лечения и профилактики ИМП следует отдать предпочтение комбинации веществ, обладающих антиадгезивным, иммунопротективным действиям и улучшающих трофику слизистой мочевого пузыря. Прием таких препаратов особенно необходим на первых этапах колонизации мочевого пузыря уропатогенами, например, после полового контакта, чтобы уменьшить вероятность репликации, адгезии и инвазии в уротелий этих микроорганизмов. Одна бактериальная клетка способна сформировать 10 000–100 000 дочерних клеток в течение первых 12–16 ч после колонизации мочевого пузыря [28].
Так, целый ряд экспериментальных и клинических исследований подтвердил обоснованность, эффективность и безопасность применения витамина D3, D-маннозы, проантоцианидинов в лечении, профилактике и реабилитации пациентов с ИМП, как неосложненными, так и рецидивирующими.
D-манноза представляет собой моносахарид – соединение, имитирующее уроэпителиальные рецепторы хозяина для уропатогенов, за счет чего может конкурентно связываться с бактериальными поверхностными лигандами (фимбриями типа I) и уменьшать количество бактерий, прикрепляющихся к слизистой оболочке, в достаточной степени, чтобы изменить тонкий баланс взаимодействия хозяин–бактерия в пользу хозяина. Кроме того, D-манноза выполняет важную функцию в метаболизме человека, поддерживая функции иммунной, сердечно-сосудистой, мочевой систем организма [36, 37].
В рандомизированном клиническом исследовании показано влияние регулярного приема порошка D-маннозы в дозировке 2000 мг на сокращение в 4 раза частоты рецидивов ИМП в сравнении со стандартной профилактикой нитрофурантоином [38]. Продолжительность безрецидивного периода в группах нитрофурантоина составила 24 дня, а в группе D-маннозы увеличилась до 43 дней. Доля женщин, перенесших РИМП в течение 6 месяцев, сократилась на 11% по сравнению с ежедневным применением антибиотиков. Этот вывод подтверждается другими недавними небольшими исследованиями [39, 40]. В настоящее время проводится новое крупное рандомизированное контролируемое исследование применения D-маннозы для профилактики РИМП. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное контролируемое исследование D-маннозы для профилактики РИМП [D-MannosE to prevent Recurrent urinary tract InfecTions (MERIT)] направлено на оценку эффективности D-маннозы у женщин, страдающих РИМП, и ее экономической эффективности. Участники будут рандомизированы для ежедневного приема порошка D-маннозы (2000 мг) или порошка плацебо в течение 6 месяцев. Ожидается, что публикация исследования MERIT состоится в 2021 г. [41].
Sobota A.E. в 1984 г. в рандомизированном клиническом исследовании продемонстрировал эффективность клюквы в лечении и профилактике ИМП [42]. Кохрейновские обзоры (2004) ярко демонстрируют роль проантоцианидинов в терапевтической дозировке – 36 мг – в лечении и профилактике рецидивирующих ИМП [43].
В систематическом обзоре и метаанализе Lenger S.M. et al., опубликованном в 2020 г. [44], продемонстрированы эффективность и безопасность применения D-маннозы. По мнению авторов, эффективность в предупреждении рецидивирующей ИМП (по сравнению с плацебо), возможно, сравнима с приемом антибиотиков. В целом D-манноза хорошо переносится с минимальными побочными эффектами – только небольшой процент пациенток испытывали диарею.
Исследования in vitro показали, что эпителий мочевого пузыря у женщин, проходивших лечение с использованием витамина D3, обладает способностью вырабатывать большее количество кателицидина и β-дефензинов, которые являются антимикробными пептидами и оказывают защитное иммунопротективное действие, предотвращая развитие ИМП [45].
Таким образом, более эффективные лечение, реабилитация и профилактика рецидивирующих ИМП возможны при сочетании нескольких компонентов, которые входят в состав биологически активной добавки «Уронекст» (ЭргоФарма Лтд., Словения, по заказу ООО «НПО Петровакс Фарм»): содержит D-маннозу 2000 мг, проантоцианидины 36 мг (или 500 мг брендированного концентрата экстракта клюквы Cran-Max – запатентованный экстракт североамериканской клюквы с повышенной биодоступностью и эффективностью, стандартизирован по проантоцианидинам), а также витамин D3 1 мкг.
Заключение
Проблема РИМП остается чрезвычайно актуальной в связи с большим количеством пациенток, необходимостью проводить повторные курсы лечения антибактериальными препаратами, нарушающими состояние кишечного и влагалищного микробиома, ростом на этом фоне резистентности возбудителей. Для повышения эффективности лечения женщин, страдающих РИМП, важно выявлять факторы риска, проводить профилактику и коррекцию нарушений влагалищного микробиома, включать в комплексную терапию комбинации неантибактериальных активных компонентов.
