Преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) определяется как разрыв плодных мембран с излитием околоплодных вод до начала регулярной родовой деятельности, который может возникать как при своевременных (≥37 недель), так и при преждевременных родах (ПР) (22–36 недель и 6 дней). Так называемый досрочный ПРПО (22–36 недель 6 дней беременности) повышает частоту ПР и неблагоприятных ближайших и отдаленных материнских и неонатальных исходов, тяжесть которых пропорциональна гестационному сроку. ПРПО наблюдается приблизительно в 30% всех спонтанных ПР [1–6]. Почти у 45% новорожденных, которые выживают до 25 недель после ПРПО, вследствие бронхолегочной дисплазии развиваются хронические респираторные и сердечно-сосудистые заболевания, отмечается высокий риск психоневрологических дефицитов [7, 8]. Недоношенные новорожденные получают лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных, многим требуются искусственная вентиляция легких (ИВЛ), респираторная поддержка, переливание крови, энтеральное и парентеральное питание, фармакотерапия и т.д., что требует больших финансовых затрат со стороны семьи и государства [9, 10].
В 80% случаев роды при недоношенном сроке беременности происходят в течение 9 дней с момента разрыва плодных оболочек. В течение этого времени полость матки, плацента и плод в результате восходящей инфекции подвержены высокому риску развития хориоамнионита, фунисита, внутриутробной инфекции у плода и новорожденного, с которыми связаны неблагоприятные материнские и неонатальные исходы [6–10].
Согласно многочисленным исследованиям, ПРПО и последующее развитие материнских и неонатальных заболеваний ассоциированы с вагинальной инфекцией [4, 5, 11, 12]. Изучение микробиоты влагалища у беременных и ее особенностей при ПРПО, сопоставление с клиническими данными для выявления факторов риска, их стратификации и коррекция выявленных отклонений явились целью данного обзора.
Микробиота влагалища у беременных
Микробиота влагалища претерпевает значительные изменения в течение всей жизни женщины: от рождения до полового созревания и менопаузы. Половые стероидные гормоны играют основную роль в формировании состава и стабильности микробиоты влагалища [13–15]. Известно, что менструация и сексуальная активность оказывают негативное влияние на стабильность микробиоты влагалища [16–18]. Секреторная фаза менструального цикла, характеризующаяся высокими концентрациями эстрогенов и прогестерона, обеспечивает большую стабильность состава микробиоты [19].
С момента открытия лактобацилл (Döderlein Bacillus) в 1892 г. Густавом Додерлейном принято считать, что их доминирование в составе вагинальной микробиоты ассоциируется с нормобиотой, сдерживающей колонизацию вагинального биотопа женщин репродуктивного возраста условно-патогенными микроорганизмами (УПМ). Лактобациллы (Lactobacillus spp.) обладают плейотропными иммунными эффектами: индуцируют экспрессию антимикробных факторов (дефензинов, лизоцима, гемоцидина), поддерживают активацию Toll-подобных рецепторов эпителиальных клеток, что приводит к повышению противовоспалительных и снижению провоспалительных цитокинов. Лактобациллы способствуют поддержанию низкого рН влагалища (<4,5) за счет выработки молочной кислоты.
Имеются сообщения о том, что состав влагалищной микрофлоры изменяется в зависимости от гестационного срока, а доминирующими в норме являются Lactobacillus четырех видов: L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri и L. iners [20]. Особое внимание заслуживает L. iners, который в ряде случаев может встречаться в качестве доминирующего вида при нормоценозе, а также при бактериальном вагинозе (БВ) у женщин с антенатальными потерями плода в анамнезе. По данным ряда авторов, доминирование L. iners чаще всего наблюдается при мезоценозе (промежуточное состояние между нормальным состоянием микробиоты влагалища и дисбиотическим) и может предрасполагать к пролиферации УПМ, что, в свою очередь, связано с различными осложнениями во время беременности [20–24].
Показано, что дисбаланс микробиоты влагалища может привести к инфекциям, передаваемым половым путем, БВ, с которыми связывают негативные репродуктивные исходы [11, 12, 25]. Дисбиоз влагалища оказывает существенное влияние на здоровье и микрофлору новорожденного, а также на течение послеродового периода у родильниц. Вместе с тем имеются данные о взаимосвязи колонизирующих влагалище видов Lactobacillus с различными дисбиотическими нарушениями вагинальной микробиоты и росте УПМ по мере прогрессирования беременности. Так, отечественными авторами показано, что УПМ к концу беременности встречается у 51,4% беременных [26, 27], а частота нарушений микробиоценоза родовых путей у женщин группы риска акушерской патологии во время беременности может достигать 65% [28–32].
Роль микробиоты влагалища в генезе преждевременного разрыва плодных оболочек
В последнее время появились исследования, посвященные изучению стабильности вагинальной микробиоты на протяжении всей беременности и выявлению взаимосвязи между составом микробиоты и неблагоприятными исходами беременности.
По мнению ряда авторов, дефицит лактобацилл во время беременности характеризует развитие вагинальных инфекций бактериальной, грибковой или смешанной этиологии и связан с ранней потерей беременности и увеличением числа спонтанных ПР [21, 33–41].
Несмотря на то что изучению факторов риска спонтанных ПР посвящены многочисленные исследования, лишь немногие клинические биомаркеры оказались значимыми [21]. Установлено, что беременные с БВ имеют высокий риск развития спонтанных ПР, особенно если БВ диагностируется на ранних сроках беременности. Высокий уровень обсемененности вагинального биотопа бактериями, ассоциированными с БВ, коррелирует с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов и хемокинов в нижнем отделе генитального тракта, с которыми связывают раннее начало родовой деятельности.
Общепризнанным является инфекционно-воспалительный генез ПРПО при недоношенном сроке беременности [36]. Donders G.G. и соавт. [21] классифицировали БВ как «абсолютный» и «частичный»: «абсолютный БВ» связан с ранними потерями беременности, тогда как «частичный БВ» является риском возникновения позднего выкидыша и ПР.
В своем обзоре Lamont R.F. [42] проанализировал роль инфекционного фактора в развитии ПР и определил, что выявление дисбиотических нарушений вагинальной микробиоты на ранних сроках беременности является предиктором неблагоприятных репродуктивных исходов [42, 43]. Ghartey J.P. и соавт. [44] выявили у женщин на сроках 18–32 недели беременности преобладание Escherichia coli в отделяемом влагалища, что является фактором риска неблагоприятных исходов беременности.
В исследовании, проведенном Дятловой Л.И. [45], показано, что у женщин, беременность которых осложнилась ПРПО в 22–34 недели, на фоне снижения содержания лактобацилл в вагинальном отделяемом преобладали факультативные анаэробы Staphylococcus spp., Corynebacterium spp., представители семейства Enterobacteriaceae, а также облигатный анаэроб – Mobiluncus spp. Brown R. и соавт. [46] выявлен дефицит L. crispatus с ранних сроков беременности, который авторы связывают с риском осложнения беременности ПРПО. Существует гипотеза о том, что часть случаев ПРПО вызвана колонизацией влагалища УПМ, которые активируют местный врожденный иммунитет и провоцируют воспалительные процессы, что приводит в конечном итоге к ПРПО [47–49].
Paramel Jayaprakash T. и соавт. [50] изучили 70 вагинальных образцов у 36 женщин с ПРПО и выявили, что состав микробиома весьма разнообразен, но Megasphaera type 1 и Prevotella spp. были обнаружены во всех влагалищных образцах. В 13 образцах доминировали виды Lactobacillus spp. Наличие Mollicutes во влагалищном микробиоме было связано с ПР.
Genovese C. и соавт. [51] при исследовании микробиоты влагалища у 8 беременных с ПРПО выделили ассоциации следующих микроорганизмов: Escherichia coli + Enterococcus spp. в 2 случаях, Escherichia coli + Peptococcus spp. в 1 случае, Escherichia coli + Enterobacter spp. в 1 случае, Gardnerella vaginalis + Peptococcus spp. в одном случае, в то время как Lactobacillus spp. в составе вагинальной микробиоты отсутствовали.
Brown R.G. и соавт. [52, 53] также обнаружили у беременных до разрыва плодных оболочек увеличение относительной численности УПМ, включая Prevotella, Peptoniphilus, Streptococcus и Dialister и снижение Lactobacillus spp. Применение антибактериальной терапии для профилактики неонатальных инфекций, вызванных УПМ вагинального происхождения, не всегда было эффективным. Авторы пришли к заключению, что дисбиотические нарушения вагинальной микробиоты до разрыва плодных оболочек являются дополнительным доказательством роли вагинальной инфекции в патофизиологии ПРПО при недоношенном сроке беременности.
Ходжаева З.С. и соавт. (2019) провели исследование по изучению состава и стабильности микробиоты влагалища у 26 первобеременных женщин в динамике, на протяжении беременности в I–III триместрах, у 6 из которых произошел ПРПО на сроках 27–35 недель. Для микрофлоры влагалища у этих женщин были характерны дисбиотические нарушения с доминированием УПМ. При посеве влагалищного отделяемого после излития околоплодных вод УПМ выделены у 5 женщин. В 4 случаях обнаружены ассоциации: 2 УПМ (Escherichia coli + Enterococcus faecalis и S. hominis + Candida albicans); 4 (Escherichia coli + S. lugdunensis + S. anginosus + Gardnerella vaginalis; S. epidermidis + S. agalactiae + Enterococcus faecalis + S. lugdunensis) и в одном случае выделен Enterococcus faecalis в монокультуре. У 1 пациентки УПМ не были обнаружены [54].
В обзоре Li-nan Zeng и соавт. [55], посвященном анализу высеваемости УПМ у женщин с ПРПО за 32-летний период в клиниках Китая, показан видовой спектр выделенных 1706 изолятов УПМ: Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Streptococcus spp., Escherichia coli, Enterobacter spp., Gardnerella vaginalis, строгие анаэробы, грибы рода Candida. Наиболее часто высевали Staphylococcus spp. и Escherichia coli.
Несмотря на возрастание числа работ по изучению микробиоты влагалища и ее влияния на неблагоприятные исходы для матери и ребенка, проблема сохраняется, и расширяются направления исследований, поскольку влагалищный микробиом ассоциирован с заболеваемостью не только дыхательной системы, но и с неврологическими дефицитами центральной нервной системы у недоношенных новорожденных [56].
Современные данные убедительно подчеркивают связь дисбиотических нарушений с развитием внутрибольничной инфекции, некротизирующего энтероколита, которые представляют собой не только огромное бремя заболеваемости для недоношенных детей, но и влекут за собой пожизненные последствия и высокую летальность.
При анализе материнских и неонатальных исходов при досрочном ПРПО в 14–23 недель и 6 дней беременности только 23% недоношенных родились живыми,в 69% случаях был диагностирован хориоамнионит, а в 12% – развилось послеродовое кровотечение [57–59].
Легочная гипоплазия является основной причиной смертности новорожденных вследствие развития досрочного ПРПО. Известно, что развитие легких характеризуется появлением респираторных и терминальных бронхиол, а также канальцев (прообразов альвеолярных мешочков) и подрастанием к ним капилляров, которое происходит в течение 16–25 недель беременности. Следовательно, олигогидрамнион в этот критический период может привести к легочной гипоплазии [60].
В ретроспективном исследовании Gezer и соавт. [59] выявили, что наиболее частыми заболеваниями у недоношенных, рожденных вследствие ПРПО, явились: респираторный дистресс-синдром, сепсис и внутрижелудочковые кровоизлияния. Способ родоразрешения не оказывал влияния на развитие перинатальной асфиксии, внутрижелудочковые кровоизлияния и длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Авторами отмечена повышенная частота неонатальной заболеваемости и смертности, связанная с пролонгированием латентного периода родов от начала ПРПО.
Тяжелая легочная гипоплазия является одной из основных проблем, связанных с ПРПО и ангидрамнионом во II триместре беременности [60].
Korzeniewski и соавт. [61] обнаружили высокую частоту развития вентрикуломегалии у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении. В недавно опубликованном отчете 53 отделений интенсивной терапии новорожденных в Испании выявили значительное повышение частоты респираторного дистресс-синдрома (69%), а также ранний сепсис у недоношенных (10,2%), некротизирующий энтероколит (11,2%), тяжелое внутрижелудочковое кровоизлияние (14,5%), перивентрикулярную лейкомаляцию (8,4%), ретинопатию недоношенных (5,3%) [62].
Имеются данные о том, что у недоношенных с ПРПО, рожденных до 24 недель беременности, в 97% случаев развивается респираторный дистресс- синдром, в 21% – имеет место персистирующая легочная гипертензия, в 24% – внутрижелудочковое кровоизлияние, а общая смертность составила 24% [63].
У недоношенных новорожденных от матерей с дисбиотическими нарушениями микробиоты частота поражений кожи и слизистых оболочек (омфалит, конъюнктивит, везикулез) достигает 70%; у них чаще встречаются внутриутробная пневмония, энтероколит, менингит, энцефалит, а также ранний неонатальный сепсис [64].
Заключение
В связи с вышеизложенным, необходимы дальнейшие исследования, связанные с поиском микробиологических предикторов ПРПО, а также эффективных мер профилактики и терапии угрожающих ПР, ассоциированных с ПРПО, с целью выявления беременных группы высокого риска развития ПРПО на ранних сроках беременности, улучшения качества прегравидарной подготовки, возможности прогнозирования и предотвращения развития инфекционных осложнений, устранения неблагоприятных материнских и неонатальных исходов.
