Вопросы безопасности менопаузальной гормональной терапии (МГТ) остаются предметом активного внимания врачей различных специальностей. В настоящее время накоплено достаточно данных в отношении профилактики хронических заболеваний, связанных со старением, в том числе снижения рисков сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин в переходном периоде и в постменопаузе [1]. Однако ошибочная интерпретация и некорректное обобщение данных, полученных до настоящего времени в различных популяциях женщин, продолжают формировать искаженное восприятие МГТ. Таким образом, фокус смещается в сторону повышенных рисков терапии, что может вызывать необоснованные страхи у врачей и пациенток.
В этой связи невозможно не упомянуть исследование «Инициатива по охране здоровья женщин» (Women’s Health Initiative – WHI), кардинально изменившее «правила игры» в медицине климактерия [2, 3]. До этого МГТ рассматривали как своеобразную панацею, помогающую эффективно лечить менопаузальные симптомы, сохранять молодость и красоту женщин, предупреждать развитие серьезных хронических болезней старения. Уроки WHI показали, что МГТ следует расценивать как любую другую лекарственную терапию, назначаемую после тщательной оценки баланса пользы и рисков. К сожалению, данные о повышении рисков применения МГТ у женщин старшего возраста (средний возраст 63,3 года, продолжительность менопаузы 12 лет) были неправомочно перенесены на типичную популяцию женщин, начинающих прием гормональной терапии в близкие к менопаузе сроки, что привело к значительному снижению частоты применения МГТ у женщин, нуждавшихся в лечении вазомоторных симптомов [4], и способствовало повышению распространенности различных менопаузальных нарушений, в том числе остеопоротических переломов [5] .
В настоящее время отечественные эксперты и ведущие международные общества по менопаузе рекомендуют придерживаться так называемой «временнóй» гипотезы: начинать МГТ у женщин в возрасте моложе 60 лет, при длительности постменопаузы менее 10 лет, когда соотношение «польза/риск» МГТ является наиболее благоприятным в отношении купирования вазомоторных симптомов и профилактики переломов, связанных с повышением риска развития постменопаузального остеопороза [6–9].
Венозная тромбоэмболия
Вопросы безопасности МГТ в отношении повышения риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) остаются предметом пристального внимания клиницистов. К венозным тромбоэмболическим осложнениям (ВТЭО) в первую очередь относят тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА).
Относительный риск (ОР) развития ВТЭО, по данным систематического обзора с метаанализом 2015 г., составляет 1,63; 95% ДИ 1,40–1,90; для ТГВ – ОР 2,09; 95% ДИ 1,35–3,23, для ТЭЛА – ОР 2,0; 95% ДИ 0,81–4,95 [10]. В последних рекомендациях Международного общества по менопаузе [8] и по данным Кохрейновского обзора 2017 г., абсолютный риск ВТЭО при использовании комбинированных или только эстрогенсодержащих препаратов у здоровых женщин в возрасте 50–59 лет расценивается как низкий и составляет 1/500 [11]. При этом год терапии комбинированными препаратами у здоровых женщин повышает риск ВТЭО с 2 до 4–11 событий на 1000 пациентов, а год терапии комбинированными препаратами у женщин с сердечно-сосудистой патологией повышает риск ВТЭО с 3 до 3–29 событий на 1000 пациентов. ВТЭО остаются практически единственным серьезным осложнением менопаузальной терапии у женщин, начавших МГТ в возрасте 60 лет, в течение первых 10 лет постменопаузы (ОР, 1,74; 95% ДИ 1,11–2,73) [12].
При наличии исходно повышенного риска ВТЭ следует делать выбор в пользу трансдермальных форм эстрогенов, поскольку во всех проведенных к настоящему времени наблюдательных исследованиях и в исследованиях случай-контроль не было выявлено корреляции между их использованием и повышением частоты тромботических расстройств, возможно, вследствие отсутствия первичного пассажа через печень [13–16].
В проведенном в Великобритании исследовании «случай–контроль» приведены новые доказательства преимуществ трансдермального пути введения эстрогенов в отношении риска ВТЭ [17]. Авторы осуществили ретроспективный анализ двух крупных баз данных QResearch и CPRD с 1998 по 2017 гг., включавших 80 396 женщин в возрасте от 40 до 79 лет с диагнозом первичной ВТЭ и около 400 000 женщин без ВТЭ со сходными демографическими признаками (контрольная группа). Целью исследования явилось сравнение влияния различных по составу и режиму приема препаратов МГТ на риск ВТЭ: двух пероральных эстрогенов (конъюгированного эквинного эстрогена (КЭЭ) и эстрадиола), пероральных и трансдермальных форм эстрогенов, монотерапии эстрогенами и комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов. Также было оценено возможное влияние возраста и индекса массы тела (ИМТ) на выявленные корреляции [17].
Всего 5795 (7,2%) пациенток с ВТЭ и 21 670 (5,5%) женщин контрольной группы получали МГТ в течение не менее чем за 90 дней до момента включения в исследование. Соответственно, в этих двух группах 4915 (85%) и 16 938 (78%) участниц исследования принимали пероральные препараты, что коррелировало со значимым повышением риска ВТЭ по сравнению с женщинами, не получавшими эту терапию (скорректированное отношение шансов (скорр. ОШ) 1,58, 95% ДИ 1,52–1,64), как при использовании только эстрогенов (скорр. ОШ 1,40; 95% ДИ 1,32–1,48), так и комбинированных препаратов (скорр. ОШ 1,73; 95% ДИ 1,65–1,81) [16]. Прием перорального эстрадиола характеризовался меньшим риском по сравнению с КЭЭ (скорр. ОШ 0,85; 95% ДИ 0,76–0,95) и комбинированными эстроген-гестагенными препаратами (скорр. ОШ 0,83; 95% ДИ 0,76–0,91). Таким образом, лечение трансдермальными формами эстрогенов не было связано с повышением риска ВТЭ, и эти данные были сходными для различных режимов с использованием этого пути введения в целом (скорр. ОШ 0,93; 95% ДИ 0,87–1,01). Важно отметить также, что женщины в возрасте моложе 60 лет, особенно 50–54 лет, когда обычно назначается МГТ, имели меньший риск ВТЭ по сравнению с женщинами более старшего возраста. Риск ВТЭ был ниже у участниц с ИМТ <25 кг/м2 по сравнению с женщинами с избыточной массой тела/ожирением [17].
В исследовании Vinogradova и соавт. [16] самый высокий риск ВТЭ отмечался при использовании комбинации КЭЭ с медроксипрогестерона ацетатом (МПА) (n=740) (скорр. ОШ 2,10; 95% ДИ 1,92–2,31), что согласуется с ранее полученными в исследовании WHI данными, где применялся этот комбинированный препарат. Этот результат представляется закономерным, поскольку сосудистые побочные эффекты некоторых прогестинов могут быть связаны с их андрогенным или глюкокортикоидным влиянием, например, МПА способен потенцировать прокоагулянтные эффекты тромбина за счет своего глюкокортикоидного эффекта [18]. Применение эстрадиола в комбинации с дидрогестероном (n=152) характеризовалось меньшим повышением риска ВТЭ по сравнению с препаратами, включающими МПА (скорр. ОШ 1,18; 95% ДИ 0,98–1,42) [17]. В ходе обсуждения полученных результатов Vinogradova и соавт. упоминают два французских исследования, в которых также изучались риски ВТЭ при использовании комбинированных препаратов с прогестинами различных фармакологических классов, где дидрогестерон и МПА были неправомочно объединены в группу прегнановых производных: исследование случай-контроль ESTHER Study [13] и проспективное когортное исследование E3N cohort study, продолжавшееся в течение почти 10 лет [19]. Применение комбинированных препаратов, включавших прегнановые производные, не сопровождалось повышением риска ВТЭ, однако авторы признают, что статистическая мощность этих исследований недостаточна, а ДИ – слишком широкие [17].
К существенным ограничениям исследования Vinogradova и соавт. [16] относится то, что при анализе риска ВТЭ на фоне комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов, включавших МПА, дидрогестерон, норэтистерона ацетат (НЭТА), норгестрел (НГ), левоноргестрел (ЛНГ) и дроспиренон (ДРСП), из-за низкого числа участниц, получавших препараты с НГ, ЛНГ и ДРСП (всего 42/3095 участниц), авторы неправомочно объединили их в одну группу прогестинов, структурно связанных с тестостероном. ДРСП является производным спиронолактона и, в отличие от обладающих андрогенной активностью ЛНГ и НГ, характеризуется антиандрогенной, а также антиминералокортикоидной активностью, что крайне важно для профилактики метаболических расстройств, потенцирующих тромботический риск [18].
В исследовании Vinogradova и соавт. [16] комбинацию эстрадиола с ДРСП женщины получали всего в 5 случаях из общего числа женщин с ВТЭО, получавших МГТ (n=5795), поэтому невозможно делать какие-либо выводы о тромбогенном потенциале этого прогестина. В данном исследовании не делаются выводы относительно тромбогенности дроспиренона, выводы сделаны относительно группы прогестагенов НГ, ЛНГ, ДРСП, которые были объединены в группу из-за малого числа наблюдений по каждому прогестину в отдельности. О долгосрочном профиле безопасности ДРСП-содержащих препаратов для МГТ в отношении ВТЭ можно судить на основе данных крупномасштабного когортного исследования EURAS-HRT (European active surveillance study of women taking HRT), которое является единственным исследованием, сопоставимым по статистической мощности с эстроген-прогестагенной «ветвью» WHI [20]. Средний возраст женщин в EURAS-HRT составил 53 года, что отражает реальную популяцию пациенток, принимающих МГТ («окно терапевтических возможностей»). Результаты этого исследования показали, что применение комбинации эстрадиола 1 мг/ДРСП 2 мг не было связано с более высоким риском ВТЭ по сравнению с другими комбинированными препаратами для МГТ для использования в непрерывном режиме [20].
Риск ВТЭО повышается с возрастом и при наличии других факторов риска (например, врожденных или приобретенных тромбофилий или ожирения), поэтому перед назначением МГТ следует тщательно оценить личный и семейный анамнез ВТЭО и клинические характеристики конкретной пациентки для правильного выбора режима терапии [21]. Определенное значение при оценке риска ВТЭО при применении МГТ имеет наличие мутаций гемостаза. В исследовании WHI было отмечено, что наличие полиморфизма V фактора (Лейден) дополнительно повышает риск ВТЭО при проведении МГТ комбинированными препаратами в сравнении с плацебо, ОР 6,7, 95% ДИ 3,1–14,5. Наличие других вариантов генетической тромбофилии не было ассоциировано с повышением риска тромботических событий.
В исследовании Straczek С. и соавт. [22] показана ассоциация повышения риска ВТЭО при наличии полиморфизмов V фактора (Лейден) (ОШ 3,4; 95% ДИ 2,0–5,8) и II фактора G20210A (ОШ 4,8; 95% ДИ 2,5–9,4 при проведении МГТ пероральными препаратами. Повышение риска ВТЭО на фоне генетической тромбофилии для пероральных средств в целом составило ОШ 4,3; (95% ДИ 2,6–7,2), тогда как для трансдермальных средств увеличение риска отмечено не было (ОШ 1,2; 95% ДИ 0,8–1,7). Наблюдательные исследования свидетельствуют о более низком риске ВТЭО при применении низкодозированной трансдермальной терапии эстрогенами в сочетании с прогестероном. Прогестаген должен быть не только максимально приближен к натуральному прогестерону, но и по возможности иметь дополнительные благоприятные эффекты, способствующие коррекции возрастных метаболических изменений, которые также связаны с повышением риска ВТЭО.
Варикозное расширение вен, тромбоз поверхностных вен и менопаузальная гормональная терапия
Наличие варикозного расширения вен не является противопоказанием к МГТ и не должно влиять на принятие каких-либо решений по назначению МГТ. На сегодняшний день нет данных, что МГТ увеличивает риск развития тромбоза варикозно измененных вен (варикотромбофлебита).
Однако наличие варикотромбофлебита в анамнезе является самостоятельным фактором риска развития ТГВ и ТЭЛА (ОР 5,5; 95% ДИ 4,4–6,8), при этом сочетание тромбоза поверхностных вен в анамнезе и проведение гормонотерапии повышает риск ВТЭО существенно сильнее (ОР 34,9; 95% ДИ 19,1–63,8) [22].
С учетом этих данных целесообразно любой эпизод венозного тромбоза в прошлом (в том числе варикотромбофлебит) расценивать как очень сильный дополнительный фактор риска развития ВТЭО при проведении МГТ.
Со времени публикации первоначальных результатов Инициативы по охране здоровья женщин в 2002 г. использование как эстрогенной, так и эстроген-гестагенной гормональной терапии сократилось, несмотря на ее явные преимущества. Это явление произошло в основном из-за смещения акцента с преимуществ гормональной терапии на риски, связанные с ней.
Риски при использовании трансдермальных и пероральных методов лечения сопоставимы с таковыми у женщин, не принимающих эстрогенотерапию, но имеющих тромбоэмболические заболевания, ожирение, независимые факторы риска тромбозов и тромбоэмболии в анамнезе [13].
Рак молочной железы
Среди женщин и медицинского сообщества достаточно распространено ложное представление, что одним из наиболее значимых рисков МГТ является повышенный риск развития рака молочной железы (РМЖ), во многом возникшее из-за ошибочной интерпретации данных исследования WHI [2]. Как уже отмечалось, главным недостатком этого исследования является экстраполяция данных, полученных у женщин старшего возраста, на «типичную» популяцию женщин, начинающих прием МГТ в близкие к менопаузе сроки. Только 10% участниц WHI, рандомизированно получавших комбинацию КЭЭ+МПА, а именно в этой когорте женщин обнаружено повышение риска РМЖ, начали МГТ в возрасте 50–54 лет. Еще один немаловажный факт: средняя величина ИМТ у участниц WHI составила 28,5 кг/м2 (избыточная масса тела), а 34,1% женщин отвечали критериям ожирения (ИМТ >30 кг/м2).
Таким образом, налицо наличие двух ключевых факторов риска РМЖ ─ старший возраст и метаболические нарушения у значительного числа участниц WHI [2].
Известные эксперты по вопросам менопаузы Hodis H.N. и Sarrel P.M. в своей недавней статье выделили несколько важных моментов, которым обычно не уделяется должного внимания при обсуждении влияния МГТ на риск РМЖ [23]. Они еще раз напомнили, что в группе участниц исследования WHI после гистерэктомии, получавших монотерапию КЭЭ в течение в среднем 7,2 лет, риск диагностирования РМЖ и смертности от него снижался [24]. В этой когорте женщин тенденция к снижению заболеваемости РМЖ (ОР 0,80; 95% ДИ 0,58–1,11) сохранялась в течение 13,2 года в среднем, включая период лечения [3], а после 18 лет наблюдения смертность от РМЖ снижалась на 45% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,33–0,92) по сравнению с женщинами, получавшими плацебо [3, 25]. По мнению авторов рассматриваемой статьи, эти данные представляются очень важными и недооцененными [23].
Что касается результатов влияния комбинации КЭЭ+МПА на риск РМЖ, тщательный анализ первоначальных результатов [2] и данных последующих публикаций показал, что фактическое повышение ОР этого заболевания на 26% (в абсолютных цифрах различие составляло 8 дополнительных случаев на 10 000 женщин в год) было ограничено женщинами, принимавшими МГТ до включения в исследование по сравнению с участницами, получавшими плацебо, что указывает на важность длительности терапии [26]. Тот факт, что новые пользователи комбинированной МГТ (74% всей когорты WHI) не демонстрировали повышения риска РМЖ (ОР 1,02; 95% ДИ 0,77–1,36), также не получил должного освещения в СМИ [23].
С учетом снижения показателей смертности от РМЖ в долговременной перспективе среди женщин, принимавших КЭЭ в ходе WHI, большой интерес для клинициста представляют репрезентативные данные Finnish Nationwide Comparative Study (n=489 105; 3,3 млн лет кумулятивного приема МГТ с 1994 по 2009 гг.), полученные в сравнении со стандартизированными по возрасту популяционными данными [27]. В этом исследовании было убедительно продемонстрировано снижение смертности от РМЖ как при использовании монотерапии эстрогенами, так и комбинированной МГТ, независимо от продолжительности лечения (до 5 лет, 5–10 лет или >10 лет), хотя снижение было особенно выраженным при приеме одних эстрогенов. По мнению финских ученых, такую важную информацию необходимо донести до каждой женщины, сомневающейся в выборе в пользу МГТ для лечения вазомоторных симптомов или уже получающей терапию и задумывающейся о ее продолжении [27]. Это важно в свете новых данных о том, что длительно сохраняющиеся вазомоторные симптомы сами по себе могут коррелировать с повышением риска РМЖ [28]. Объяснением может служить тот факт, что наличие вазомоторных и других менопаузальных симптомов коррелирует с сердечно-сосудистыми факторами риска, включающими инсулинорезистентность (ИР) и метаболический синдром (МС) [29], также способствующими повышению риска развития РМЖ. Кроме того, длительные приливы подразумевают более старший возраст женщин в постменопаузе, что также повышает риск заболевания. Важным вопросам общности некоторых факторов повышения риска ССЗ и РМЖ, таким как ожирение и курение, посвящен недавний специальный документ Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association (AHA)) [30].
Дополнительные факторы риска рака молочной железы: ожирение и инсулинорезистентность
Клиницисты хорошо знают, что распространенность РМЖ у женщин в постменопаузе с ожирением повышается, однако меньше известно об увеличении риска этого заболевания при перераспределении жировой массы у женщин с нормальным ИМТ. Iyengar и соавт. провели повторный анализ данных участниц клинической и наблюдательной частей WHI (n=3 460, средний возраст 63,6 года; продолжительность наблюдения в среднем 16,4 лет), у которых была проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА) исходно и затем через 1, 3, 6 и 9 лет для объективной оценки общего количества жировой массы и его процентного соотношения в отдельных областях тела. Авторы обнаружили стойкую взаимосвязь между более высоким содержанием жира в области туловища и повышением риска ЭР-позитивного РМЖ у женщин с нормальной величиной ИМТ в течение всего времени наблюдения. Эти результаты могут быть частично объяснены тем, что повышение содержания жира в области туловища может приводить к дизрегуляции метаболических процессов в организме и к пролиферативным изменениям в молочных железах, несмотря на нормальный ИМТ [31, 32] Известно также, что висцеральное ожирение способствует повышению процессов клеточной пролиферации и риска развития РМЖ вследствие дизрегуляции инсулиновых сигнальных систем [33].
Таким образом, нормальная величина ИМТ не является адекватным показателем для оценки степени риска РМЖ у женщин в постменопаузе. По мере старения женщины теряют более тяжелую по сравнению с жиром костную и мышечную массу, в результате чего женщины в постменопаузе с нормальным ИМТ могут относиться к лицам с избыточным весом или даже с ожирением [34]. В недавно опубликованной весьма неоднозначной статье «Тип и сроки менопаузальной гормональной терапии и риск рака молочной железы: метаанализ индивидуальных данных участников на основе эпидемиологических доказательств», вызвавшей аргументированные критические отклики в экспертном сообществе в связи с многочисленными методологическими погрешностями, ожирение также представлено в качестве важнейшего фактора риска для РМЖ [35].
Принимая во внимание распространенность избыточного веса/ожирения и прогрессирующий рост этих нарушений в последние годы среди женщин в возрасте 50 лет, приведенные выше данные крайне важны для профилактики РМЖ. Обсуждая с пациенткой риски МГТ для лечения вазомоторных симптомов, необходимо сообщить ей о важнейшей роли снижения веса, отказа от приема алкоголя и повышения физической активности для уменьшения риска РМЖ [35–37], не акцентируя все внимание на гормональном лечении.
Польза менопаузальной гормональной терапии: коррекция кардиометаболических рисков в постменопаузе
МГТ признана самым эффективным методом лечения менопаузальных расстройств, продолжительность которых может оказаться непредсказуемой: от нескольких лет до 7–10 лет [38]. В случае длительного сохранения менопаузальных симптомов преимущества МГТ обычно перевешивают риски, поэтому, согласно современным установкам, не следует накладывать произвольные ограничения на ее длительность, если пациентка осведомлена о возможных рисках лечения и находится под тщательным врачебным наблюдением [7–9, 39].
Доказано профилактическое влияние МГТ в отношении формирования центрального/висцерального ожирения, которое связано не только с увеличением риска ВТЭ и РМЖ, но и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [40, 41]. В крупном исследовании Osteo Laus study (n=1053) авторы показали, что применение МГТ приводит к статистически значимому снижению количества висцерального жира, ИМТ и центрального ожирения у женщин в постменопаузе по данным ДЭРА [42].
Одно из ключевых положений в рекомендациях Международного общества по менопаузе звучит следующим образом: «Накопление абдоминальной жировой массы в менопаузальном периоде ослабляется на фоне терапии эстрогенами, при этом уменьшается общая жировая масса, улучшается чувствительность к инсулину и снижается частота развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа). [Уровень доказательности A]» [8]. Конечно, нельзя рассматривать МГТ как панацею, так как ее благоприятное влияние на метаболические параметры сохраняется у текущих пользователей, но исчезает после отмены терапии [42], поэтому следует рекомендовать пациенткам уделить особое внимание калорийности принимаемой пищи и повышению физической активности в этот период.
Доказано, что пациентки с СД 2 типа имеют более высокий риск сердечно-сосудистых событий (скорр. ОР 1,20; 95% ДИ 1,12–1,28) по сравнению с женщинами без этого заболевания [43]. По сравнению с мужчинами с СД 2 типа женщины более вероятно страдают ожирением, имеют артериальную гипертензию и гиперхолестеринемию и реже получают адекватную терапию (статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и др.). В рекомендациях Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society (EMAS)) по ведению и лечению женщин в постменопаузе с диабетом отмечено [44]: во время менопаузального перехода нарушается секреция инсулина и чувствительность к инсулину, а также повышается риск СД 2 типа; MГT оказывает благоприятный эффект на метаболизм глюкозы как у женщин с СД 2 типа, так и у женщин без СД 2 типа, что может отсрочить время возникновения заболевания; MГT назначается женщинам с СД 2 типа с учетом имеющихся у них рисков ССЗ. У женщин с СД 2 типа и низким риском CСЗ предпочтительны пероральные препараты, в то время как трансдермальный 17β-эстрадиол лучше назначать женщинам с СД 2 типа и уже имеющимися факторами риска CСЗ, такими как ожирение.
Эксперты EMAS рекомендуют использовать прогестагены с нейтральным воздействием на метаболизм глюкозы, такие как прогестерон и дидрогестерон [44]. Прогестин ДРСП также относится к метаболически нейтральным прогестагенам, но к тому же обладает некоторыми преимуществами по влиянию на глюкозо-инсулиновый обмен благодаря сочетанию антиандрогенного и антиминералокортикоидного эффектов [45, 46]. Это тем более важно, что усиление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), характерное для женщин в период постменопаузы, во многом способствует накоплению висцерального жира путем активации минералокортикоидных рецепторов (МР), а также развитию ИР и СД 2 типа [46].
Таким образом, в настоящее время накоплено достаточно данных в отношении профилактики и снижения рисков ССЗ у женщин в переходном периоде и ранней постменопаузе при использовании МГТ [1, 8].
Персонификация выбора менопаузальной гормональной терапии
В свете обсуждения потенциальных рисков и пользы МГТ все большее значение приобретает индивидуальный выбор состава, доз, режима и пути введения гормональных компонентов.
Прогестин четвертого поколения ДРСП является производным 17a-спиронолактона, максимально близок по своим характеристикам к натуральному прогестерону, при этом мощность ряда благоприятных эффектов превосходит таковые прогестерона [45, 46]. Хотя сродство ДРСП к прогестероновым рецепторам соответствует таковому прогестерона; но к МР оно примерно в 5 раз выше, чем у самого альдостерона и в 2–4 раза выше, чем у прогестерона); антиандрогенная активность ДРСП составляет примерно 30% от таковой ципротерона ацетата – прогестина с самой мощной антиандрогенной активностью [46, 47].
Благодаря уникальному сочетанию антиандрогенного и антиминералокортикоидного эффектов прогестина комбинация Е2 1 мг/ДРСП 2 мг может благоприятно влиять на уровень АД, липидный профиль, углеводный/инсулиновый обмен и композиционный состав тела (профилактика развития висцерального ожирения), в том числе у женщин с метаболическим синдромом (МС) [48–50]. Последний эффект связан с противодействием ДРСП активации РААС за счет конкурентного связывания с МР в различных органах и тканях, включая жировую ткань [51].
В контексте важной роли характеристик прогестина в составе МГТ для профилактики метаболических нарушений можно привести результаты исследования, в котором сравнивали эффекты использования двух комбинаций: E2 1 мг/2 мг ДРСП и E2 1 мг/дидрогестерон (ДГ) 5 мг в течение 6 месяцев у женщин в постменопаузе с МС (n=160) [52]. Спустя 6 месяцев лечения в обеих группах женщин отмечено снижение уровня глюкозы натощак (p<0,05), однако только на фоне комбинации E2 1 мг/2 мг ДРСП было выявлено статистически значимое уменьшение окружности талии (важнейшего маркера висцерального ожирения), концентрации триглицеридов, показателя MAGE (mean amplitude of glycemic excursions), индекса HOMА-IR и содержания в плазме маркера воспаления ИЛ-6 (p<0,05). Эти результаты очень важны в контексте роли МС и ИР как факторов риска РМЖ [53, 54] и ССЗ [55, 56]. Надо отметить, что до последнего времени повышение кардиометаболических рисков в постменопаузе в основном связывали со снижением уровня эстрогенов, не придавая должного значения уровню тестостерона (относительная гиперандрогения). Вопросы относительно повышенного содержания андрогенов приобретают все большее значение для оценки состояния здоровья женщин в пери- и постменопаузе [56–59].
Большой интерес для клинициста представляют данные крупномасштабного когортного исследования EURAS-HRT, о котором упоминалось выше в контексте рисков ВТЭ [20]. На фоне комбинации Е21 мг/ДРСП 2 мг выявлено статистически значимое снижение скорректированного относительного риска (скорр. ОР), сходное для артериальной тромбоэмболии в целом – 0,5 (95% ДИ 0,3–0,8) и для острого инфаркта миокарда – 0,5 (95% ДИ 0,2–1,2) соответственно по сравнению с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима МГТ. Показано также снижение необходимости приема антигипертензивного лечения у женщин с ранними стадиями артериальной гипертензии при применении этого препарата [20].
Продолжительность менопаузальной гормональной терапии
Каждый гинеколог знает о необходимости соблюдения «окна терапевтических возможностей» МГТ, или так называемой «временной гипотезы», а именно о том, что начинать терапию рекомендуется до возраста 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы [6–9], но вопрос, как правильно прекратить прием МГТ, продолжает обсуждаться, так как резкая депривация эстрогенного влияния может привести к потере его благоприятных эффектов на сердечно-сосудистую систему, костную ткань, когнитивную функцию [59–62].
В рекомендациях Эндокринологического общества по лечению менопаузальных симптомов говорится: «Как показывает опыт, некоторые женщины находят, что очень низкая доза гормонального препарата способна поддерживать адекватное купирование симптомов и общее благополучие, и предпочитают получать такое лечение прежде, чем полностью его завершить» [63, 64]. В этом отношении неоспоримым удобством для врача является возможность переключения пациентки с низкодозированных на микродозированные препараты МГТ, что позволяет избежать рисков резкого прекращения лечения.
Заключение
Таким образом, ключевые потенциальные риски МГТ, а именно ВТЭ и РМЖ, – это лишь два отдельных компонента обсуждения баланса пользы/риска MГT. Полноценный анализ соотношения пользы и риска терапии, используемой конкретной женщиной, должен включать оценку тяжести вазомоторных симптомов и нарушения качества жизни, потенциальное благоприятное воздействие на здоровье сердечно-сосудистой системы в целом и костной ткани/профилактику остеопоротических переломов, когнитивных нарушений и др. Клиницист должен поделиться этой полезной информацией со своими пациентками, а не «пугать» их возможными рисками МГТ. Ключ к преодолению страхов врачей и пациенток в отношении МГТ кроется в повышении осведомленности и углублении их знаний по этому вопросу.
