Хорошо известно, что магний является одним из ключевых макроэлементов, находящихся в одном ряду с натрием, калием и кальцием по степени важности для организма человека. Магний принимает участие в стабилизации ДНК в процессах митоза и мейоза, через модуляцию ряда биохимических реакций определяет ряд звеньев патогенеза различных заболеваний и состояний. Магний важен для функционирования многих органов, но в большей степени – именно для плаценты. Хорошо известно, что плацента синтезирует более 150 белков и гормонов, и 70% из них являются магнийзависимыми. Это одна из основных причин повышенной потребности в магнии у беременных женщин [1].
В акушерстве дефицит магния может привести к нарушению имплантации эмбриона и тем самым увеличить риск самопроизвольного аборта [2]. Для благополучного течения и исхода беременности важно адекватное функционирование системы адаптации, при дефиците магния реакции адаптации могут быть нарушены. Проявлениями дефицита магния у беременных, кроме судорожных подергиваний в икроножных мышцах, симптомов со стороны нервной системы, могут быть и более серьезные состояния, такие как: кальциноз плаценты (как следствие нарушения обмена кальция в условиях дефицита магния); длительная угроза прерывания беременности; преждевременные роды; нарушение (слабость) родовой деятельности; нарушение раскрытия шейки матки в родах; нарушение периода изгнания в родах; боли в спине, пояснице и тазовом отделе; симфизиопатия и симфизит; преэклампсия и эклампсия [1, 3].
Дефицит магния часто ассоциирован с дефицитом пиридоксина (витамина B6), который является его синергистом и способствует более полноценному его усвоению мгния из пищи и фармацевтических препаратов [1, 4]. Доказано, что восполнение дефицита магния цитратом магния в сочетании с пиридоксином в составе комплексной терапии беременных с угрозой тромботических осложнений способствует снижению риска развития тромбоза [5].
Согласно представлениям последних лет, магний имеет высокую значимость и для нейрохимических процессов. Доказана его роль в синтезе и метаболизме катехоламинов (норадреналин), ацетилхолина и других нейромедиаторов, а также большинства нейропептидов в ткани головного мозга. Магний принимает участие в формировании пространственной конфигурации и внутримолекулярной стабилизации эндорфинов и рилизинг-факторов в гипоталамусе, участвует в процессе трансляции сигналов от катехоламиновых рецепторов через цАМФ-зависимый сигнальный каскад, включающий гормонспецифические рецепторы, G-белки и магнийзависимые аденилатциклазы [6, 7]. Подтверждена роль магния в реализации пластических процессов в нервной ткани, он участвует в рибосомальном синтезе ряда нейроспецифических белков и миелиновых липопротеидных комплексов [6, 8, 9]. В последние годы активно изучается роль магния в экспрессии нейроспецифических белков (НСБ). Доказано, что магний входит в состав либо является кофактором большинства НСБ, таких как глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), S-100, нейрон-специфическая енолаза (NSE), являющихся маркерами повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера и широко использующихся в качестве маркеров «прорыва гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в диагностике акушерской и неонатальной патологии. Магний в составе NSE необходим для катализа и для стабилизации димера [10, 11]. Показано, что магний связывается со всеми формами белка S100, хотя сродство S100 к кальцию в присутствии магния и калия становится ниже [12]. Таким образом, магний играет важную роль в регуляции проницаемости ГЭБ и может выступать в качестве нейропротектора. Между тем до этого оценка корреляции уровня магния и концентрации НСБ в сыворотке крови не проводилась. Поэтому возможность ее проведения на основании данных, полученных в реальной клинической практике, представляет большой научный и практический интерес с точки зрения как фундаментальных исследований, так и клинической практики.
Возможность применения неорганических солей магния в акушерстве хорошо изучена, в том числе в рандомизированных контролируемых исследованиях [13–16]. Вместе с тем анализ материнских исходов показывает, что при использовании неорганических солей магния у женщин часто развиваются побочные эффекты: приливы жара, тошнота, головная боль, урежение сердцебиения. Серьезные побочные эффекты при использовании неорганических солей магния в акушерской практике главным образом связаны с ошибками в выборе дозировки [1, 13]. Поэтому с целью восполнения дефицита магния оправданно применять его органические соли, не обладающие недостатками сульфата магния, что позволяет предупредить необходимость ургентной терапии сульфатом магния.
До недавнего времени в России не предпринималось системного изучения распространенности дефицита магния у населения, в частности, магниевого дефицита у беременных. В 2012 г. под эгидой российского общества акушеров-гинекологов было проведено первое многоцентровое исследование по оценке распространенности дефицита магния у беременных женщин. Тогда исследование было проведено в 10 крупных городах России, преимущественно с населением порядка одного миллиона человек, в него были включены 1130 пациенток [17]. С целью проверки данных положений в качестве «второй волны» было предпринято более масштабное исследование DIREGL06468 (MAGIC 2) с включением других городов и отдаленных регионов Севера, Сибири, Дальнего Востока.
Таким образом, первичной целью исследования была оценка распространенности дефицита магния в популяции беременных женщин, наблюдающихся в амбулаторных условиях в женских консультациях России. Вторичными целями была оценка в реальной медицинской практике особенности ведения врачами беременных пациенток с дефицитом магния и оценка выраженности симптомов как с использованием стандартизованного опросника по оценке дефицита магния, так и на основании исследования концентрации уровня магния в сыворотке крови.
Материал и методы исследования
С целью обеспечения равномерности выборки исследование проводили в 12 городах Российской Федерации (Барнаул, Владивосток, Казань, Кемерово, Москва, Омск, Пермь, Санкт-Петербург, Томск, Улан-Удэ, Хабаровск, Чита). В исследовании принимали участие 200 акушеров-гинекологов, наблюдающих беременных женщин в амбулаторных условиях в женских консультациях. Набор пациентов в исследование проводился с августа по декабрь 2012 г. Всего в исследование были включены 2117 пациенток, по 169–182 женщины в каждом из городов.
Данное исследование проводилось в соответствии с принципами, установленными на 18-й Всемирной медицинской ассамблее (Хельсинки, 1964), включая все последующие изменения, а также с надлежащей эпидемиологической практикой и в соответствии с законами и правилами, установленными на территории РФ. Исследование было начато после получения положительного решения Независимого междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований [18].
Критериями включения в исследование были возраст 18 лет и старше; наличие беременности в любом триместре; наличие таких клинических проявлений дефицита магния, как повышенный тонус матки, судороги икроножных мышц, симптомы гестоза и/или токсикоза, симптомы неврастении, вегето-сосудистые нарушения и др. у пациенток, не принимавших препараты магния в течение месяца перед включением в исследование. В исследование включались только женщины, подписавшие форму информированного согласия.
Критериями исключения были связь дефицита магния с другой причиной, кроме беременности, а также участие в другом клиническом исследовании, идущем в настоящее время.
Исследование проводилось в условиях реальной рутинной врачебной практики акушерами-гинекологами женских консультаций. Сбор данных осуществлялся с помощью стандартизированного опросника, который предлагалось заполнить каждой женщине, включенной в исследование. Широко применяющийся в международной клинической практике стандартизированный опросник по выявлению дефицита магния был ранее адаптирован и валидирован в ходе нашего предыдущего исследования [17]. По решению врача на основании установленного дефицита магния для его коррекции применялись любые используемые в рутинной клинической практике магнийсодержащие препараты, включая магне В6 форте.
Диагноз дефицита магния был подтвержден показаниями уровня сывороточного магния менее 0,7 ммоль/л и/или общим баллом опросника по выявлению дефицита магния ≥30. Было принято во внимание, что нормальная магниемия не исключает дефицит магния в связи с тем, что магний высвобождается из депо для поддержания постоянной магниемии в организме. В таких случаях симптомы и суммарный балл по специализированному опроснику являются основой для диагностики дефицита магния, несмотря на нормальный уровень содержания магния в крови. В то же время существуют условия с латентной гипомагниемией, когда только анализ крови может показать низкий уровень магния. Оба варианта рассматриваются для контроля магниемии. Чтобы получить реальные данные о распространенности дефицита магния, необходимо основываться на результатах комплексной оценки двух тестов (крови и опросника).
Любая информация о нежелательных реакциях собиралась путем заполнения формы сообщения о подозреваемой нежелательной реакции/нежелательном явлении, возникшем в процессе применения изделий медицинского назначения.
Объем выборки 2026 женщин позволяет с уровнем статистической мощности 90% оценить ожидаемую долю пациенток, имеющих клинико-лабораторные признаки дефицита магния, в диапазоне 80±3% при двухстороннем уровне достоверности 0,05. Расчет был основан на данных П.В. Буданова, скорректированным в соответствии с результатами, полученными в ходе проведения программы MAGIC 1 [17,19]. Основываясь на допущении, что коэффициент отсеивания (выбывания) пациенток из исследования, возможно, составит около 5%, мы посчитали необходимым дополнительно включить в исследование 101 пациентку. Таким образом, общее количество пациенток (2127) с 5% выбывания позволяет оценивать 95% доверительный интервал для первичной оценки эффективности с точностью не менее 5%. Для описания количественных переменных использовались следующие статистические характеристики: количество пациенток, среднее значение, стандартное отклонение, медиана, экстремальные значения. Для описания качественных переменных использовались частоты и проценты. Перед началом исследования выбран уровень статистической значимости исследования (5%, или 0,05). Статистический анализ проводился в системе статистического анализа SPSS (программный пакет IBM SPSS Analytics software, США, версия 20.0 для Windows XP).
Результаты
В исследовании принимали участие 2117 беременных женщин, они составили популяцию для оценки распространенности дефицита магния среди беременных женщин, проживающих на территории Российской Федерации.
Досрочно завершили участие в исследовании 10 женщин (0,48%). Большинство из них выбыло в связи с преждевременными родами (8 женщин, 0,38%). В связи со сменой жительства выбыла одна женщина (0,05%). Еще одна женщина выбыла из-за развития нежелательных реакций (0,05%). Аллергическая реакция (крапивница) была зарегистрирована всего у 2 из 2097 принимавших участие в исследовании женщин (0,095%), прием магнийсодержащего препарата (цитрат магния в сочетании с пиридоксином) был прекращен, терапия не проводилась, результатом стал статус «выздоровление» либо «в процессе выздоровления».
Оценка дефицита магния по стандартизированному опроснику. На первом визите оценка дефицита магния пациенткам, включенным в программу, давалась по результатам применения стандартизированного балльного опросника, валидированного в ходе предыдущего исследования [17]. Среднее число баллов по опроснику для диагностики дефицита магния на основании ответов пациенток составило 38,7±14,4 балла. По критерию наличия вероятности (риска) дефицита магния различной степени выраженности (или его отсутствия) были сформированы следующие группы: ≥51 балл – высокий дефицит магния; 30–50 баллов – дефицит магния средней степени; 0–29 баллов – дефицит магния отсутствует.
Отсутствие дефицита магния по результатам тестирования было выявлено у 21,6% пациенток, средний риск дефицита магния – у 57,8%, высокий риск дефицита магния – у 20,6%. Общая распространенность дефицита магния у беременных по результатам тестирования составила 78,4% (табл. 1).
Оценка дефицита магния по уровню магния в сыворотке крови. Анализ содержания магния в сыворотке крови на первом визите был предписан врачом 747 женщинам из 2117. Среднее значение концентрации магния составило 0,71±0,12 ммоль/л в интервале от 0,12 до 1,92 ммоль/л. Медиана распределения показателя составила 0,7 ммоль/л. По результатам определения уровня магния в плазме крови (концентрацию магния в плазме крови менее 0,7 ммоль/л расценивали как дефицит магния) распространенность дефицита магния составила 58,4%.
Взаимосвязь уровня магния в крови и результатов анкетирования. Учитывая современное отношение к диагностике дефицита магния, критерии диагностики должны быть комплексные: либо клинические симптомы, либо низкий уровень магния в крови. Нормальный уровень магния не исключает диагноз дефицита магния, потому что в течение длительного времени он может высвобождаться из депо. В то же время отсутствие симптомов не означает отсутствие дефицита магния, он может протекать бессимптомно. Поэтому ранее было доказано, что только комплексный подход может выявить реальную ситуацию со статусом содержания магния в сыворотке крови [3, 4, 17].
В данном исследовании по результатам комплексной оценки обоих тестов дефицит магния среди исследуемой популяции выявлен у 1713 женщин из 2117 и составил 80,9%. При этом согласно данным стандартизированного опросника дефицит магния был выявлен у 1660 пациенток (78,4%), по уровню в плазме крови (<0,7 ммоль/л) частота дефицита магния составила 58,4% (табл. 2). Была установлена высокая обратная корреляция между тяжестью симптомов по опроснику (балльная оценка) и уровнем магния в крови (коэффициент корреляции Спирмена равен -0,274, р<0,001) и высокая чувствительность опросника – 87,8%.
Назначаемая терапия. При наличии дефицита магния беременным назначались препараты его органических солей. Выявлено, что в рутинной практике врачи чаще назначают препараты магния, опираясь на наличие симптомов его дефицита: судороги, головные боли, запоры, бессонница, боли в поясничной области, нервозность, повышенная раздражительность, учащенное сердцебиение, сонливость, учащенное мочеиспускание, одышка, спазмы.
В группе с дефицитом магния пациентки достоверно чаще предъявляли следующие жалобы: судороги и подергивание мышц (тетанию) (32,9 против 21,8%, р<0,001), боли в области широких связок матки или симфиза (31,4 против 16,6%, р<0,001), отеки (22,0 против 8,9%, р<0,001), боли и тяжесть внизу живота (72,9 против 56,7%, р<0,001) и кровянистые выделения (6,8 против 3,2%, р=0,003). Кроме того, в группах высокого риска – преэклампсии, невынашивания беременности, риска преждевременных родов, гипотрофии плода.
Терапия препаратами магния была назначена 2102 из 2117 пациенток. При этом в основном назначались его органические соли – комбинация цитрата магния с пиридоксином (1894 женщин) или лактата магния с пиридоксином (206 женщин). В большинстве случаев (1829 женщин – 87,2%) кроме магнезиальной терапии назначались также иные рецептурные, безрецептурные лекарственные средства и биологически активные добавки. Чаще всего назначались йодомарин (26,3%), курантил (11,7%), фолиевая кислота (11,7%), элевит пренатал (9,7%), витрум (8,9%), канефрон (8,4%), дюфастон (7,1%), утрожестан (5,6%), сорбифер (5,3%) и витамин Е (5,3%).
Динамика уровня магния в сыворотке крови. Концентрация магния в сыворотке крови на обоих визитах в рамках исследования была определена у 664 женщин, принимавших препараты магния. За период наблюдения концентрация магния в сыворотке крови статистически достоверно увеличилась с 0,70±0,11 до 0,94±0,32 ммоль/л (p<0,05).
Из 664 пациенток, которым были назначены препараты магния и биохимический анализ сыворотки крови в начале и в конце исследования, у 411 (61,9%) на 1-м визите дефицит магния был подтвержден сниженным его содержанием в сыворотке крови. На 2-м визите сниженный уровень магния в плазме крови определялся уже только у 43 (6,5%) беременных женщин (р<0,001). Нормальный уровень магния, зафиксированный на 1-м визите, снизился до значений менее 0,7 ммоль/л ко 2-му визиту только у 9 (1,4%) пациенток. Исходя из этого можно утверждать о нормализации уровня магния в сыворотке крови у 368 из 664 (55,4%) беременных, принявших участие в исследовании (табл. 3).
Динамика дефицита магния по результатам анкетирования. Оценку дефицита магния в баллах рассчитали по результатам применения стандартизированного опросника в начале и в конце исследования у 2087 беременных женщин. За период наблюдения пациенток, которые принимали магнийсодержащие препараты, средняя балльная оценка по результатам применения опросника статистически значимо снизилась с 38,8±14,3 балла на первом визите до 22,2±11,2 балла на втором визите. При этом только 6 женщин (0,3%), не имеющих риска дефицита магния согласно анкетированию в ходе первого визита, на втором визите попали в группу риска. Ни у одной женщины при этом не было при этом высокой вероятности дефицита магния (табл. 4).
Эффективность и переносимость препаратов магния. Эффективность применяемой магнийсодержащей терапии у беременных женщин в большинстве случаев была очень хорошей (57,6% пациентов). Эффективность расценивалась как хорошая у 36,6% женщин, умеренная у 5,0% и плохая – у 0,1%. В 0,8% случаев эффективность было невозможно оценить.
Переносимость характеризовали как очень хорошую и хорошую в 40,6 и 56,5% соответственно, как умеренную – в 1,6%.
Обсуждение
Данные о распространенности дефицита магния, полученные в результате проведенного исследования, в целом сопоставимы с данными других российских и зарубежных исследований. В частности, исследование в Германии, в котором участвовали 16 000 человек, показало субоптимальный уровень потребления магния более чем у трети населения [20]. В Российской Федерации эти показатели выше, поскольку пищевой рацион более расбалансирован, в том числе и по составу микроэлементов [17]. В отечественном крупномасштабном скрининге магниевого статуса у пациентов многопрофильных стационаров в низкий уровень концентрации магния в сыворотке крови был установлен у 47,8% включенных в исследование [21].
Роль дефицита магния в развитии акушерско-гинекологической патологии в настоящее время признана и четко определена как российскими, так и зарубежными экспертами.
Необходимость восполнения дефицита магния препаратами его органических солей (цитрат магния в комбинации с пиридоксином) в схемах лечения акушерско-гинекологической патологии признана в Клинических рекомендациях Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ) 2014 г. [22].
Препаратам магния уделено место в схемах комплексной терапии для контроля и предупреждения самопроизвольного аборта, привычного выкидыша, преждевременных родов, плацентарной недостаточности и синдрома задержки плода, тромбофилий, преэклампсии, эклампсии, дисплазии соединительной ткани, а также в послеродовом периоде. В коррекции гинекологических расстройств у женщин фертильного возраста и в менопаузе место цитрата магния с пиридоксином обозначено в схемах терапии предменструального синдрома, гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза, климактерического синдрома, остеопороза, а также с целью восполнения дефицита магния, усугубляющегося на фоне применения эстрогенов (гормональная контрацепция, ЗГТ). В Порядке оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г.) магнезиальная терапия введена в объем лечебных мероприятий на амбулаторном этапе при наличии отеков, протеинурии и гипертензивных расстройств во время беременности и послеродовом периоде; женщинам с привычным невынашиванием беременности; привычным выкидышем; угрозой преждевременных родов [23].
Заключение
Таким образом, в ходе данного исследования отсутствие дефицита магния по результатам теста (0–29 баллов) было выявлено у 21,6% пациенток, средний риск дефицита магния (30–50 баллов) – у 57,8%, высокая вероятность дефицита магния (51 и более баллов) – у 20,6%. Распространенность дефицита магния у беременных по результатам анкетирования составила 78,4%. По результатам определения уровня магния в сыворотке крови распространенность дефицита магния составила 58,4%. По результатам комплексной оценки обоих тестов распространенность дефицита магния в популяции беременных женщин РФ с наличием клинических его проявлений достигла 80,9%.
Терапию препаратами магния назначали в 99,3% случаев. Было выявлено, что в России в большинстве случаев для лечения дефицита магния используют препараты, содержащие цитрат или лактат магния в сочетании с пиридоксином.
