Преэклампсия (ПЭ) – осложнение беременности, характеризующееся наличием артериальной гипертензии и почечной дисфункции, которое может манифестировать гетерогенными расстройствами, а также оказывать неблагоприятное влияние на состояние матери и/или организм плода [1].
В настоящее время гипертензивные расстройства во время беременности подразделяются на хроническую артериальную гипертензию, гестационную артериальную гипертензию, преэклампсию, возникшую de novo после 20 недель беременности или наслоившуюся на предшествующую гипертензию. Кроме того, активно обсуждается целесообразность выделения гипертензии «белого халата» как отдельного состояния [2].
ПЭ возникает в 2–8% беременностей и является ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [3, 4]. Материнская смертность в 12 раз выше при развитии ПЭ до 28 недель беременности. В настоящее время разработана классификация гестационной гипертензии и ПЭ в зависимости от срока беременности на момент постановки диагноза или, в некоторых случаях, на момент родов (ранняя и поздняя ПЭ). При этом срок 34 недели наиболее часто рассматривается в качестве референсного [5], поскольку коррелирует с нарушением плацентации в ранние сроки. Ранняя ПЭ ассоциируется с более высокой частотой неонатальной заболеваемости и смертности; ПЭ с поздним началом составляет 75–80% всех случаев ПЭ и вносит основной вклад в частоту поздних преждевременных родов, а также материнской смертности и тяжелой заболеваемости.
Несмотря на то что многие исследователи детально изучили различные аспекты, патогенез ПЭ остается не вполне ясным, ожидаемых успехов в прогнозировании, профилактике и лечении ПЭ не достигнуто [6]. Вероятно, это связано с тем, что ПЭ является конечным клиническим проявлением различных по своему происхождению расстройств. Представляется, что природа заболевания различна в случае, если оно развилось до 34 недель или же при почти доношенном сроке беременности. Однако многие исследователи, как правило, не разделяют эти два состояния, которые ведут к принципиально разным исходам. Вместе с тем «объединение» ранней и поздней ПЭ при проведении исследований и разработке клинических стратегий может затруднить дальнейшее изучение патофизиологии данного синдрома и достижение значимых клинических результатов.
В данном обзоре анализируются изменения, которые претерпели современные концепции патофизиологии ПЭ за последние два десятилетия, приводятся доказательства в поддержку гипотезы о существовании двух фенотипов – ранней и поздней ПЭ, а также рассматриваются существующие возможности и перспективные направления исследований по прогнозированию, профилактике и лечению ПЭ.
В настоящее время очевидно, что ПЭ наряду с преждевременными родами, задержкой роста плода (ЗРП), антенатальной гибелью плода и другими состояниями периода беременности, ответственными за материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность, является не одним заболеванием, а мультифакторным синдромом. Все перечисленные выше состояния были обозначены термином «большие акушерские синдромы» [7], которые ассоциируются с недостаточно глубокой плацентацией, что может быть связано с различной степенью снижения ремоделирования и обструктивными повреждениями спиральных артерий в зоне соединения или в миометрии (табл. 1) [8]. Введение термина «большие акушерские синдромы» было призвано объяснить неудачи работ по прогнозированию и профилактике акушерских заболеваний, обратив внимание исследователей и клиницистов на этиологическую гетерогенность состояний, которые имеют общие патогенетические пути [9].
Фундаментальные исследования показали, что ПЭ ассоциируется с системным воспалительным ответом, эндотелиальной дисфункцией, дисбалансом ангиогенных и антиангиогенных факторов и метаболическими нарушениями [10–12]. Пусковым моментом этих патологических процессов считается неполноценная инвазия трофобласта [8].
Двухстадийная модель развития ПЭ предполагает, что в результате сниженной перфузии (1-я стадия) плацента продуцирует субстанции, которые, взаимодействуя с предрасполагающими материнскими факторами (генетическими, конституциональными, факторами окружающей среды и др.) ведут к клиническим проявлениям ПЭ (2-я стадия) [13]. Однако до сих пор обсуждаются вопросы относительно связующих звеньев между этими двумя стадиями, финальным проявлением которых является клиническая манифестация ПЭ. Согласно двухстадийной модели развития, клинические проявления ПЭ являются конечной стадией ранних нарушений плацентации и адаптации спиральных артерий. Впоследствии была предложена трехстадийная модель, в которой первой стадией является недостаточная иммунная адаптация материнского организма к плоду. Иммунная восприимчивость к плоду возникает непосредственно после имплантации. NK клетки децидуа аккумулируются во время лютеиновой фазы цикла зачатия, и в это время Т-клетки уже способны проявлять свою активность. Вероятно, иммунорегуляция активируется на самых ранних сроках беременности. Так, уже в процессе коитуса воздействие отцовской семенной жидкости и спермы способствует выработке толерантности к отцовским антигенам, которые могут экспрессироваться у плода. В этой связи представляется вполне логичным расширение модели развития ПЭ до четырех стадий [14] за счет включения в нее преконцепционной стадии. Однако не во всех случаях можно проследить описываемые стадии [13]. Например, у некоторых женщин с чрезмерной восприимчивостью, обусловленной наличием фонового сосудистого воспаления, ПЭ может развиться непосредственно в последней стадии («материнская» ПЭ). Общеизвестно также, что нарушение плацентации может быть причиной ЗРП без проявлений ПЭ. Таким образом, более ранние стадии не всегда неизбежно ведут к конечной стадии (развитию ПЭ). Преконцепционная стадия будет иметь место только в том случае, когда существует короткий интервал между коитусом и зачатием с одним и тем же партнером [14].
Клиническая гетерогенность преэклампсии:
- концепция фенотипов
- с ранним и поздним началом
За последнее время представления о гетерогенной природе ПЭ значительно расширились. Активно обсуждаются раннее и позднее начало ПЭ (табл 2), рецидивирующая и не рецидивирующая формы, формы с тяжелым и умеренным течением, с ЗРП и без ЗРП, с протеинурией и без протеинурии, с крайне высоким АД [6]. Появились доказательства, подтверждающие точку зрения о наличии двух различных фенотипических проявлений ПЭ: ранней, или плацентарной, и поздней, или материнского происхождения, что представляется крайне важным с точки зрения разработки клинических стратегий и планирования научных исследований (табл. 3).
Частота ранней ПЭ варьирует от 5 до 20% всех случаев ПЭ. Последствия для плода и матери обусловлены повреждением плаценты. Это наиболее тяжелые клинические варианты течения заболевания, развитие которого связано с дезадаптацией иммунной системы, нарушением плацентации и характеризуется такими проявлениями, как ранняя активация симпатоадреналовой системы, повышение уровня маркеров эндотелиальной дисфункции, недостаточная инвазия трофобласта и незавершенная трансформация спиральных маточных артерий. Данный фенотип ассоциируется с ЗРП, выявляемой при ультразвуковой биометрии, недостаточной перфузией плаценты, регистрируемой с помощью допплерометрии кровотока в маточных артериях, где отмечается аномальная форма кривой с наличием дикротической выемки и повышенным пульсационным индексом [16], патологическим кровотоком в артериях пуповины, степень нарушения которого коррелирует с тяжестью поражения плаценты [17], а также малым размером плаценты на момент родов с характерными гистопатологическими нарушениями [18]. Течение беременности осложняется тяжелой гипертензией и протеинурией, ЗРП и завершается индуцированными преждевременными родами. Фактически, на ранних сроках беременности любое гипертензивное расстройство, связанное с ЗРП, отвечает критериям ПЭ. Включение ЗРП в концепцию ранней ПЭ может в дальнейшем развиться в построение новой концепции ЗРП как с гипертензией, так и без нее, в качестве заболевания с ранним нарушением плацентации.
Поздняя ПЭ встречается наиболее часто (более 80% всех случаев ПЭ) и обычно связана с «материнским вкладом»: метаболическим синдромом (нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, ожирение), хронической гипертензией или болезнью почек и редко сопровождается ЗРП. Масса и площадь поверхности плаценты при развитии поздней ПЭ увеличены. При допплерометрическом исследовании маточных артерий особых изменений зачастую не отмечается [19].
При эпидемиологическом исследовании 503 179 первобеременных женщин соотношение ранней и поздней ПЭ составило 15:1, а поздняя ПЭ (18 594 случая) коррелировала с повышенным индексом массы тела (ИМТ) матери, в то время как подобная связь для ранней ПЭ (1215 случаев) не была отмечена [19]. Аналогичная закономерность прослежена и в другом исследовании. Так, у 38 052 пациенток с ПЭ и ожирением соотношение ранней и поздней ПЭ оказалось равным 11:1, и частота поздней ПЭ повышалась с величиной прибавки массы тела при исходно высоком ИМТ, в то время как частота ранней ПЭ оставалась постоянной и не зависела от величины ИМТ [20].
Помимо изложенных фактов доказательствами наличия двух фенотипов ПЭ являются исследования, показавшие, что висцеральное ожирение определяет провоспалительное состояние с эндотелиальной дисфункцией, которое усиливает провоспалительные стимулы из плаценты в поздние сроки беременности. Использование допплерометрии маточных артерий в совокупности с оценкой sFlt/PlGF в 24 недели показало высокую чувствительность по прогнозированию ПЭ с плацентарными нарушениями и ЗРП, но не способно было предсказать ПЭ с нормальной плацентарной функцией при отсутствии ЗРП. И, наконец, сравнение морфологических характеристик показали различия между плацентами, полученными от женщин с ПЭ и ЗРП в сравнении с ПЭ без ЗРП (табл. 3) [18].
Биохимические и плацентарные факторы
Анализ биохимических и плацентарных детерминант выявил их различия при ранней и поздней ПЭ. Так, установлено, что для «ранней» ПЭ характерны следующие изменения: 1) повышение соотношения ингибитора плазминогена первого типа ко второму (PAI-1/PAI-2) – маркер дисфункции трофобласта [26]; 2) более высокая концентрация в плаценте 8-изо-простагландина F2α – маркера оксидативного стресса [26]; 3) более высокая концентрация эластазы – растворимого маркера активации нейтрофилов [27]; 4) повышенная концентрация в крови ретинол-связывающего протеина-4 – адипокина, вовлеченного в патогенез инсулиновой резистентности и воспаления [28].
В то же время повышение в крови адипонектина – адипокина c противовоспалительным действием выявлено лишь у пациенток с поздней ПЭ [29].
Аналогичная закономерность наблюдается в концентрации ангиогенных и антиангиогенных факторов и маркеров функционирования плаценты. Так, ранняя ПЭ характеризуется: 1) более высокой концентрацией в крови растворимой формы рецептора VEGF первого типа (sVEGFR-1, sFlt-1) [29]; 2) сниженной концентрацией в крови ангиогенных факторов, плацентарного фактора роста (PlGF) или низким соотношением PlGF и растворимого эндоглина (sEng) во втором триместре беременности [30]; 3) повышением соотношения sFlt-1/PlGF [29], повышением концентрации в крови PP13 – белка, продуцируемого в основном синцитиотрофобластом [31].
Для ранней ПЭ более характерно повреждение плаценты, связанное с недостаточной материнской перфузией и маточно-плацентарной сосудистой патологией, а также хроническое воспаление. Кроме того, отмечается значительное снижение объема плаценты и площади поверхности терминальных ворсин, а также чаще имеют место инфаркты плаценты, артериопатия децидуальной оболочки и преждевременное созревание ворсин. При изучении плацент пациенток с поздней ПЭ не было выявлено значимых изменений [32].
Гемодинамические различия между ранней и поздней ПЭ
В последнее время был предпринят поиск зависимости начала клинической манифестации ПЭ от гемодинамического профиля матери. Было обнаружено, что гемодинамические особенности матери при ранней ПЭ характеризуются повышенным периферическим сопротивлением сосудов и малым сердечным выбросом, а поздней ПЭ – низким периферическим сопротивлением и увеличенным сердечным выбросом. Эти клинические аспекты могут оказать существенное влияние на дифференцированные подходы в диагностике и лечении, а также на стратификацию сердечно-сосудистого риска у этих женщин после родов [33]. Авторами показано, что за несколько недель до начала клинических проявлений ПЭ у нормо- и гипертензивных женщин с выявленными нарушениями при допплерометрии маточных артерий можно наблюдать высокое сосудистое сопротивление в сочетании с малым сердечным выбросом. Очевидно, эти данные противоречат результатам предыдущих исследований, в которых не анализировалась зависимость гемодинамических характеристик пациенток от сроков клинических проявлений ПЭ. Авторами также было отмечено, что при ранней и поздней ПЭ гемодинамические различия также связаны с различиями в геометрии и функции левого желудочка. Вместе с тем проведение рандомизированных исследований по эффективности различных видов лечения, направленного на снижение периферического сопротивления и улучшения гемодинамического профиля, в сравнении с воздействием только на артериальное давление, возможно, будет способствовать дифференцированному подбору, определению сроков и длительности терапии.
Преэклампсия и эклампсия – последовательные стадии единого процесса?
Традиционно принято считать, что эклампсия разворачивается в линейной последовательности от умеренной и тяжелой ПЭ до судорог, является последней кульминационной фазой, самой тяжелой формой ПЭ, возникающей при отсутствии своевременной профилактики судорог [34]. В то же время появляются работы, в которых ставится под сомнение традиционная парадигма об эклампсии как о прогнозируемом и потенциально предотвратимом состоянии. В отличие от головной боли, возникающей в кратчайшие сроки до судорог, менее половины пациенток имеют признаки или симптомы ПЭ до судорог. Возникновение эклампсии не всегда четко коррелирует со степенью протеинурии или величиной артериальной гипертензии. В 60% судороги были первым симптомом ПЭ. Почти все пациентки имели гипертензию после судорог, но не все – до судорог. При эклампсии возникают цереброваскулярные повреждения, судороги носят особый «нетрадиционный» характер. Этим, по-видимому, объясняется малая эффективность традиционных противосудорожных препаратов, воздействующих, как правило, на функцию нейронов, в сравнении с сульфатом магния, влияющим на сосудистый тонус. Однако остается неясной категория пациенток с ПЭ, у которых может произойти повреждение церебральных сосудов, ведущее к развитию эклампсии.
Преэклампсия – патология не только периода беременности
С развитием медико-биологических исследований представления о ПЭ трансформировались от заболевания периода беременности, характеризующегося сочетанием гипертензии и почечной дисфункции, до гетерогенного мультисистемного расстройства, оказывающего влияние на состояние здоровья матери и ребенка в течение последующей жизни, что подтверждает «гипотезу Баркера» о возможности перинатального программирования заболеваний взрослого периода [35]. Женщины с ПЭ в анамнезе имеют более высокий риск преждевременной смерти от ишемической болезни сердца, других сосудистых заболеваний, включая гипертоническую болезнь, инсульт, венозные тромбоэмболии, почечную недостаточность, сахарный диабет II типа, гипотиреоз, поведенческие расстройства. Дети, рожденные у матерей с ПЭ, более предрасположены к гипертензии, инсулинорезистентности и сахарному диабету, неврологическим проблемам, инсульту и психическим расстройствам на протяжении жизни [36].
Клинические аспекты ПЭ в контексте развития молекулярной медицины: прогнозирование, профилактика, диагностика, лечение
В последние годы активно разрабатывается концепция так называемой персонифицированной медицины, которая рассматривается в качестве важного направления развития клинической медицины [37, 38]. Постгеномные исследования, направленные на разработку биологических маркеров (на уровне генома, транскриптома, протеома и метаболома), являются мощным импульсом для развития диагностики, позволяющей стратифицировать пациенток, прогнозировать риски развития и клинические варианты течения ПЭ, а также разработки схем направленного (таргетного) лечения.
Прогнозирование ПЭ улучшилось, главным образом, за счет определения ангиогенных/антиангиогенных факторов, хотя чувствительность и специфичность подобных тестов все еще не оптимальны, а гетерогенность сопутствующих клинических рисков затрудняет распространение одного теста в ранние сроки беременности на всю популяцию женщин. Так называемая методология «омик» обладает потенциалом для открытия новых биомаркеров, а протеомные, метаболомные и транскриптомные подходы начали выявлять множество новых кандидатов для оценки их значимости. В то же время при наступлении беременности возможности для модификации развившихся патологических процессов, выявляемые главным образом точными биомаркерами, остаются спорной и, возможно, недостижимой задачей. Потенциал для более точного преконцепционого выявления риска и последующей его модификации представляют в высшей степени привлекательную альтернативу предотвращения ПЭ. Определение концентрации PlGF у женщин с подозрением на ПЭ, вероятно, станет интегральным компонентом клинической помощи, улучшающей выявление и ведение ПЭ.
Вклад генетических факторов в развитие ПЭ подтверждается данными о семейном анамнезе, хотя сопровождающие его механизмы остаются до конца не изученными. Материнские конституциональные факторы и факторы окружающей среды могут оказывать влияние посредством эпигенетического программирования гамет, плаценты и плода. Нарушение геномного импринтинга в ткани плаценты, приводящее к перераспределению экспрессии отцовских генов по отношению к материнским, также рассматривается в качестве предрасполагающего фактора к развитию ПЭ.
В настоящее время высокоприоритетным направлением становится изучение взаимосвязей ген-ген, ген-окружающая среда и лежащих в основе этого эпигенетических механизмов [38], связанных с программированием клеток трофобласта, а также того, каким образом это соотносится с плацентарными нарушениями и системными проявлениями различных фенотипов ПЭ. К подобным фенотипам относится HELLP-синдром и другие плацентарные осложнения, такие как изолированная ЗРП. Знания об этом могли бы направить будущие специфические мероприятия в периконцепционном периоде и в ранние сроки беременности на моделирование благоприятного влияния в ходе формирования плаценты у женщин высокого риска, например снижение чрезмерного воспаления и оксидативного стресса (применение статинов или метформина), улучшение состояния эндотелия [5].
Исследованиями показана возможность снижения частоты гипертензивных расстройств при беременности после периконцепционного назначения аспирина в низких дозах [39]. Терапия гепарином, подавляющая чрезмерное развитие трофобласта, может рассматриваться в качестве благоприятного превентивного вмешательства у некоторых групп пациентов [40]. Для решения вопроса о возможности терапевтического обеспечения процесса оптимального ремоделирования спиральных артерий требуется проведение крупных сравнительных исследований, касающихся изучения плацентарного ложа. Кроме того, представляются многообещающими фармакологические подходы по коррекции анти-ангиогенных состояний при поздней ПЭ. Эпигенетическая модификация сосудистых тканей плода во время беременности, осложненной ПЭ, также может быть связана с будущим репродуктивным статусом и кардиоваскулярным здоровьем [41]. Мужчины и женщины, подвергшиеся воздействию ПЭ во внутриутробном периоде, а также женщины, родившиеся с низким для данного срока беременности весом, имеют повышенный риск развития ПЭ во время беременности [42], более высокий риск артериальной гипертензии, признаков метаболического синдрома и кардиоваскулярных заболеваний в относительно раннем возрасте [43].
Кишечная микробиота, которая представляет эндогенную кишечную микрофлору человека, является важным «органом», обеспечивающим питание, регулирование развития эпителия и дающим сигналы для врожденного иммунитета [44]. Имеются интересные биологические исследования, показывающие, что пробиотики могут соответствующим образом модулировать гастро-интестинальную систему и оказывать влияние на системное воспаление низкой интенсивности [45]. Дополнительным путем, посредством которого пробиотики могут модулировать риск ПЭ, является их роль в снижении гомоцистеинемии, которая ассоциируется с неблагоприятными исходами беременности [46]. Растет число исследований, в которых проводятся параллели органных повреждений при метаболическом синдроме с инфламмасомами и микробиомом [47].
На преконцепционном этапе наблюдения важна разработка доступных методов прогнозирования рецидивов ранних гипертензивных осложнений беременности [48]. Протеомная идентификация клинически значимых прогностических биомаркеров во время беременности становится вполне реальной [49]. Более того, необходима разработка критериев тяжести ПЭ, которые бы объективно выявляли женщин с дифференцированным риском неблагоприятных исходов. Крайне важно проведение рандомизированных контролируемых исследований для установления рекомендаций по ведению тяжелой ПЭ с ранним началом клинической манифестации.
Необходимо проведение исследований по созданию протеомных и матаболомных панелей, которые в комбинации с клиническими параметрами, оценивали бы клиническую приемлемость прогностических тестов на ПЭ в ранние сроки беременности. При выявлении пациенток группы «высокого риска» появляется возможность стратифицировать наблюдение при беременности, используя персонализированный подход для матери и плода, раннюю диагностику, своевременные вмешательства, экономя при этом значительные финансовые средства. Исходя из анализа эпидемиологических данных об отдаленных исходах ПЭ и лежащих в основе этого механизмов, а также понимания этиологии процесса, можно разрабатывать стратегии профилактики и наблюдения за женщинами с ПЭ в анамнезе.
Заключение
ПЭ является конечным клиническим проявлением различных по своему происхождению расстройств беременности. Данные биологических, клинических и эпидемиологических исследований подтверждают точку зрения о наличии двух различных фенотипических проявлений ПЭ: ранней, или плацентарной, и поздней, или материнского происхождения, что необходимо учитывать как клиницистам, так и ученым. Молекулярная медицина в скором времени способна предоставить весомые доказательства существования биомаркеров ПЭ. Признание вклада эпигенетики в экспрессию плацентарных генов будет являться первым ключевым шагом в идентификации генов, связанных с ПЭ. В рамках концепции персонифицированной медицины будущие направления исследований по прогнозированию и профилактике ПЭ должны основываться на выявлении и уточнении подтипов ПЭ с учетом влияния материнских конституционных факторов для стратификации пациентов на основе специфических биомаркеров. В этом отношении весьма обнадеживающим представляется проведение постгеномных исследований, в частности метаболомных, которые позволят идентифицировать происхождение ПЭ и, таким образом, будут способствовать выделению таргетных групп для лечебно-профилактических мероприятий.
