Проблема ранних репродуктивных потерь является одной из актуальных медико-социальных проблем в акушерстве и гинекологии. 75–80% всех самопроизвольных выкидышей приходится на I триместр. Причем в первые недели прерыванию беременности, как правило, происходит гибель эмбриона [1].
В структуре невынашивания около 25% составляет привычный выкидыш, при котором также большинство прерываний происходит в I триместре по типу неразвивающейся беременности.
Исследования последних лет свидетельствуют о многофакторности патогенеза неразвивающейся беременности. Одним из ведущих причинных факторов данной патологии рассматривается персистирующая урогенитальная инфекция, обусловливающая развитие инфекционно-воспалительного процесса в полости матки, нарушение гомеостаза в гравидарном эндометрии и микроокружении эмбриона [2–4].
Частота морфологически верифицированного, бессимптомно протекающего хронического эндометрита в анамнезе у пациенток с привычным невынашиванием, по данным различных авторов, составляет более 64% вне зависимости от клинической картины прерывания беременности [3, 5]. Персистенция инфекционных агентов в эндометрии объясняется особенностью иммунной системы этой категории пациенток.
Все вышесказанное, а также отсутствие четких рекомендаций по ведению послеабортного периода и прегравидарной подготовки у пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность, указывает на необходимость разработки алгоритма ведения данной категории больных.
Цель работы – повышение эффективности профилактики привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита на основе использования фермен- тных препаратов.
Материали методы исследования
Проведено комплексное клинико-морфологическое исследование 110 пациенток в возрасте от 18 до 38 лет, госпитализированных с диагнозом угрожающего, начавшего или неполного аборта в сроке беременности 5–12 недель. Всем женщинам при проведении УЗИ диагностировали отсутствие сердцебиения эмбриона, по параметрам плодного яйца и предполагаемым срокам беременности установили предположительно время гибели эмбриона с последующей постановкой диагноза «неразвивающаяся беременность».
Объектом морфологического исследования были удаленные из полости матки ткани плодного яйца и соскобы эндометрия. В качестве контроля при проведении иммуноморфологических исследований использовали 40 образцов абортного материала, полученного при проведении артифициальных абортов на сроке 5–12 недель у женщин, сопоставимых по возрасту и данным анамнеза (контрольная группа).
Иммуноморфологическое исследование включало определение экспрессии сосудисто-эпителиального фактора роста (СЭФР) и трансформирующего фактора роста (ТФР-β1-фактор склероза). Состояние микробиоценоза оценивали при комплексном микробиологическом обследовании, включавшем микроскопию мазков, окрашенных по Граму, бактериологические посевы из цервикального канала и эндометрия, а также молекулярно-биологические исследования ДНК гени- тальных инфекций методом ПЦР.
Всем пациенткам наряду со стандартным обследованием до и после лечения проводился анализ иммунологического статуса (определение содержания основных субпопуляций лимфоцитов, антител IgG и IgM к вирусу папилломы человека и цитомегаловирусу, фагоцитарной активности нейтрофилов). Клеточное звено иммунитета оценивалось по относительному и абсолютному содержанию лейкоцитов, лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов (СД3+,СД4+), количеству естественных киллеров (СД16+ или NK-клеток), иммунорегуляторному индексу (соотношение СД4+/ СД8+), количеству В-лимфоцитов (СД20+).
Результаты исследования
Из 110 пациенток у 66 (60% наблюдений) выявлены гистологические признаки, свойственные хроническому эндометриту в стадии обострения (диффузная, преимущественно периваскулярная лимфомакрофагальная инфильтрация с примесью плазмоцитов, формирование лимфоидных фолликулов, перигландулярный и периваскулярный склероз).
При иммуноморфологическом исследовании у больных с хроническим эндометритом по сравнению с пациентками контрольной группой отмечалось снижение экспрессии СЭФР и значительное повышение экспрессии ТФР-β1 (фактора склероза), указывающие на наличие ранее существовавшего хронического эндометрита (табл. 1).
Таблица 1. Морфометрическая оценка продукции в тканях ТФР-β1 у пациенток основной (n=66) и контрольной групп (n=40), ед.
Анамнестические данные пациенток с морфоло гически верифицированным хроническим эндометритом свидетельствовали о высокой частоте встречаемости урогенитальных воспалительных заболеваний (неспецифический вульвовагинит – 68,1%, сальпингоофорит – 31,8%, цистит – 15,2%). Внутриматочные вмешательства имели место у 56% пациенток с хроническим эндометритом. Повторная неразвивающаяся беременность диагностирована у 17 (25,8%) пациенток, привычное невынашивание – у 22 (33,3%).
При микробиологическом исследовании содержимого полости матки выявлено преобладание смешанной бактериальной флоры, представленной ассоциациями облигатно-анаэробных микроорганизмов. У 36,3% пациенток выявлена Prevotella mela- ninogenica, у 30,3% – Peptostreptococcus sp., у 21,2% – Clamydia trachomatis. Ureaplasma urealyticum опреде- лялась у 18,2% больных, Mycoplasma genitalium – у 24,2%. При неразвивающейся беременности выявлена персистенция вируса простого герпеса у 19,7% пациенток, цитомегаловирус – у 12,1%.
Показатели клеточного звена иммунитета у всех пациенток обследованной группы достоверно отличались от нормативных значений (р<0,05) и указывали на наличие выраженного дисбаланса иммунокомпетентных субпопуляций лимфоцитов с развитием вторичной иммунологической недостаточности Т-клеточного звена иммунитета.
Фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови исходно была снижена у 78% пациенток. При этом отмечалось снижение показателей активности нейтрофилов и гиперактивация биоцидного потенциала фагоцитов, о чем свидетельствовало повышение НСТ-теста (рис. 1).
Рисунок 1. Показатели соотношений субпопуляций лимфоцитов и фагоцитарной активности у пациенток с неразвивающейся беременностью.
На основании оценки клинико-морфологических данных, состояния иммунного статуса был разработан комплекс лечебных мероприятий, включающий:
Этиотропную противовоспалительную терапию – антибиотики широкого спектра действия (фторхинолонов, цефалоспоринов III поколения, макролидов) в сочетании с нитромидазолами; про- тивовирусные и антимикотические препараты;
Физиотерапевтическое лечение с одновременным назначением гормональной терапии на 3 месяца (низкодозированные дросперинонсо- держащие оральные контрацептивы) – для восстановления полноценности функциональных изменений эндометрия;
Препарат с пролонгированной ферментативной активностью лонгидаза – для предотвращения развития продуктивной фазы воспаления и устра- нения сформировавшихся склеротических и фиб- розных процессов в эндометрии.
В ходе исследования было проведено лечение двух репрезентативных групп пациенток (по 33 в каждой), подобранных методом пар по следующим параметрам: возраст, срок неразвивающейся беременности, данные микробиологического и морфологического исследований, однотипные изменения иммунного статуса.
Группу сравнения (I группа) составили пациен- тки, получавшие в послеоперационном периоде терапию согласно принятым стандартам.
Больные II группы помимо базисной терапии получали препарат лнгидаза 3000 МЕ в/м курсом 10 инъекций с интервалом между введениями 3 дня. Лонгидаза представляет собой конъюгат протеолитического фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем из группы про- изводных N-1,4-этиленпиперазина.
Оценка эффективности комплексов лекарственных средств проводилась через 3 недели, а также через 6 месяцев после завершения лечения.
Пациентки находятся под наблюдением в течение 18 месяцев.
Результаты проведенного исследования показали эффективность включения препарата лонгидаза в комплекс реабилитационных мероприятий у больных с неразвивающейся беременностью в I триместре на фоне хронического эндометрита.
При проведении контрольной биопсии эндометрия у больных II группы гистологические при- знаки, свойственные хроническому эндометриту, были выявлены у 1 пациентки (3,0%).
При проведении терапии ферментным препаратом с пролонгированной протеолитической активностью в послеоперационном периоде отмечены достоверно значимые (р<0,05) положительные изменения иммунного статуса (рис. 2).
Рисунок 2. Показатели соотношений субпопуляций лимфоцитов и фагоцитарной активности у обследованных больных в зависимости от объема реабилитационных мероприятий.
На фоне комплексной терапии, включающей препарат лонгидаза, активность NК-клеток, моноцитов и гранулоцитов снизилась на 17,5%, при этом у 87,2% больных отмечалась нормализация данного показателя.
В I группе снижение СD16+ составило 13,3%, а в 25% наблюдений сохранялось гиперактивность данного звена.
В I группе пациенток значительное улучшение всех параметров отмечено у 24 женщин из 33, что составляет 73%. Во II группе (лечение на фоне препарата лонгидаза) терапия была эффективной у 30 пациенток из 33 (91% наблюдений).
Отмечено, что при включении препарата лонгидаза в комплексную терапию у 73% пациенток наступила маточная беременность, которая у 19 (58%) в настоящее время прогрессирует, а у 5 (16%) завершилась своевременными родами. В то же время в группе сравнения беременность наступила только у 18 женщин из 33 (55%), из которых 1 была неразвивающейся.
Заключение
В большинстве случаев (60%) неразвивающаяся беременность возникает на фоне хронического эндометрита и сопровождается как морфологическими изменениями эндометрия, так и нарушениями иммунного статуса.
Включение препарата лонгидаза в комплекс реабилитационной программы у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность I триместра на фоне морфологически верифицированного хронического эндометрита и персистентной вирусной и бактериальной инфекции, повышает эффективность подготовки женщин к последующей беременности и снижает риск привычного невынашивания.
