Известно, что тромбоэмболические осложнения занимают первое место в структуре материнской смертности в высокоразвитых странах, являются наиболее частой причиной смерти у онкологических больных, одним из серьезных осложнений при применении менопаузальной гормонотерапии (МГТ) и комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Актуальность проблемы генетических тромбофилий и антифосфолипидного синдрома (АФС) связана еще и с их большой распространенностью, которая, согласно популяционным исследованиям, составляет 20% и более [1, 2].
Существенным открытием последней декады ХХ в. стало признание роли наследственных тромбофилий и АФС в развитии осложнений беременности: привычного невынашивания, преэклампсии, антенатальной гибели плода, синдрома задержки внутриутробного роста плода (СЗРП), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП). Беременность является состоянием, в 5–6 раз увеличивающим риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Это обусловлено физиологической гиперкоагуляцией вследствие увеличения концентрации прокоагулянтных факторов (I, II, VIII, IХ, Х) в сочетании со снижением фибринолитической и естественной антикоагулянтной активности. На сегодня известно, что причиной акушерской патологии в 75–80% случаев являются наследственные и приобретенные аномалии гемостаза. При этом наиболее неблагоприятным является наличие мультифакториальных или комбинированных (генетические формы + АФС) форм тромбофилий [3, 4]. Согласно исследованиям Макацария А.Д. и соавт. [5, 6], изолированные генетические дефекты системы гемостаза выявляются у 59% женщин с преэклампсией; сочетание АФС и генетически обусловленной тромбофилии – у 10%, а комбинированные генетические дефекты – у 15%. Частота АФС в популяции составляет 5%. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности она достигает 27–42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона/плода происходит у 85–90% женщин, имеющих антифосфолипидные антитела [5, 7].
В настоящее время проведено масштабное число исследований, обобщенное в клинических систематизированных обзорах с достаточной доказательной базой и представленное в клинических рекомендациях и протоколах, в которых убедительно доказана необходимость проведения противотромботической терапии с помощью низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при тромбофилии для профилактики гестационных осложнений [8–13]. Однако выбор того или иного препарата с учетом клинического варианта тромбофилии, сроки его назначения, продолжительность курсов, комбинация НМГ с другими антиагрегантами, принципы междисциплинарного взаимодействия носят дискуссионный характер. Это связано и с тем, что нет общепризнанной во всем мире классификации тромбофилий. Чаще всего используется классификация тромбофилий З.С. Баркагана и J. Heit. В большинстве случаев выделяются различной степени выраженности тромбогенные факторы (наследственные и приобретенные), которые имеют значение для определения тактики ведения беременной женщины.
Цель исследования – определить роль генетических гематогенных, приобретенных и комбинированных тромбофилий в генезе гестационных осложнений, эффективность профилактики с применением надропарина кальция.
Материалы и методы
Исследование проведено в Клиниках СамГМУ, где в 2007 г. на базе кафедры и клиники госпитальной терапии создан НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии. Помимо основных глобальных научных проблем, связанных с лечением гемофилии, онкогематологии, трансплантации органов и тканей и т.д., в рамках ОМС в Клинике осуществляется консультативный прием женщин репродуктивного возраста с отягощенным акушерским анамнезом (ОАА), с подозрением на тромбофилию для обследования, уточнения диагноза и назначения патогенетической терапии.
Для решения поставленной задачи мы проанализировали 100 протоколов осмотра, выполненных с июня 2019 по март 2020 гг. квалифицированными гематологами – сотрудниками кафедры и НИИ. Критериями включения были женщины репродуктивного возраста с указанием на ОАА, семейными и личными тромбозами различной локализации, направленные акушерами-гинекологами женских консультаций в связи с планированием беременности или при наличии беременности на момент осмотра (рисунок).
При постановке окончательного диагноза на базе Клиник СамГМУ, кроме осмотра и сбора анамнеза, выполнялись общие анализы крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, скорость оседания эритроцитов (СОЭ)) с обязательным выполнением обследования системы гемостаза (протромбиновый индекс (ПТИ), время свертывания крови, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, D-димер, тест тромбодинамики, плазминоген, антитромбин III (АТ III)). Для верификации диагноза АФС, помимо клинических проявлений, двукратно, согласно клиническим рекомендациям (2014), с интервалом в 12 недель исследовались антикардиолипиновые антитела (АКА), волчаночный антикоагулянт (ВА) и антитела к β2-гликопротеину (учитывались средние и высокие титры). Диагноз генетических гематогенных форм тромбофилии ставился пациенткам на основании классификации J. Heit (2013) при наличии стойкого дефицита АТ III, наличии мутаций протромбина FII G20210A и мутации FV Leiden, стойкого дефицита протеина С и S (выявленных до беременности), гипергомоцистеинемии в сочетании с мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и избытка факторов свертывания (VIII фактора, IX фактора, фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1 типа). Отдельные полиморфизмы фолатного комплекса без гипергомоцистеинемии нами не учитывались. Полученные данные конкретной пациентки сравнивались с соответствующими показателями у здоровых женщин репродуктивного возраста и при физиологической беременности по триместрам. При анализе полученных данных руководствовались ГОСТ Р 53079.4 и 5333.1-4 (2008) «Технологии лабораторные, медицинские. Контроль качества» [14–16]. Все вышеизложенное было выполнено при проведении обследования в Клиниках СамГМУ и в женских консультациях по месту жительства в соответствии с Приказом МЗ РФ № 572н от 01.11.2012 г. После уточнения диагноза и анализа анамнестических данных уточнялась клиническая форма тромбофилии и намечался план дальнейшего ведения. Полученные данные обработаны на персональном компьютере с использованием стандартных электронных таблиц Microsoft Exсel. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ статистической обработки данных STATISTICA for Windows 7.0. Определение значимости различий между качественными показателями было выполнено с использованием t-критерияСтьюдента (p<0,05).
Результаты и обсуждение
Все обследованные женщины были в возрасте от 25 до 45 лет, из них 22/100 (22%) – в возрасте от 20 до 30 лет; 61/100 (61%) – в возрасте от 30 до 40 лет и 17/100 (17%) – в возрасте от 40 до 45 лет. Женщины не имели клинических проявлений каких-либо инфекционных заболеваний и состояли на диспансерном учете в женской консультации в связи с ОАА. 87% женщин были соматически здоровыми. Артериальная гипертензия выявлена у 3 женщин, метаболический синдром – у 4, системная красная волчанка – у 5, ВИЧ-инфицирование – в одном наблюдении. Отягощенный семейный тромботический анамнез был констатирован у 10% женщин (тромбозы, инфаркты миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) у родителей). Особый интерес представляет указание в анамнезе у 32% обследованных женщин на ВТЭО различной локализации как вне, так и во время беременности. Так, ТЭЛА (тромбоэмболия легочной артерии) имела место у 4/100 (4%) женщин, тромбоз периферических вен – у 21/100 (21%), геморроидальных вен – у 1/100 (1%), ОНМК – у 6/100 (6%), причем в одном наблюдении тромбоз возник во время беременности, в одном – в послеродовом периоде, в одном – на фоне приема КОК (ТЭЛА).
Обобщив данные анамнеза, клинических и лабораторных показателей, мы выделили у 41/100 (41%) обследованных генетическую гематогенную форму тромбофилии. У 25/100 женщин диагностирован приобретенный первичный АФС (25%), подтвержденный высоким титром антифосфолипидных антител и соответствующими клиническими симптомами. У 18/100 женщин (18%) нами установлено сочетание генетической гематогенной тромбофилии и АФС, что дало нам возможность выделить отдельно комбинированную форму тромбофилии. У 16/100 (16%) обследованных лабораторные тесты не выявили клинических вариантов тромбофилии, что явилось показанием к дополнительному обследованию в генетической консультации, иммунологическом центре и консультации смежных специалистов. Эта группа женщин была исключена из нашего исследования, так как не нуждается в наблюдении гематологов. Возможно, отягощенный акушерский анамнез у данной категории женщин обусловлен инфекцией или воздействием неблагоприятных факторов внешней среды, назначением эмбрио- и фетотоксичных лекарственных препаратов, вредными привычками и т.д.
ОАА отметили у 69/84 (82,1%) обследованных, из них: в 19/84 (22,6%) случаев – неразвивающуюся беременность, в 15/84 (17,8%) – самопроизвольное прерывание беременности в ранние сроки, в 24/84 (28,6%) – привычную потерю беременности, в 3/84 (3,57%) – неудачи ЭКО. Антенатальная гибель плода наблюдалась в 2/84 (2,38%), преждевременные роды – в 2/84 (2,4%), внематочная беременность, преэклампсия, ПОНРП и СЗРП – в 4/84 (4,8%).
Мы считаем необходимым проанализировать, какие конкретные гестационные осложнения зафиксированы в каждой клинической форме тромбофилии (табл. 1).
Таким образом, представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что наиболее частыми осложнениями беременности у больных с наследственными и приобретенными тромбофилиями являются самопроизвольные аборты в ранние сроки, неразвивающаяся беременность и привычные потери беременности. В каждой группе обследованных были указания на потерю 3–6 беременностей у одной женщины. Наши данные совпадают с данными отечественных [4, 5, 8, 12] и зарубежных авторов [7, 9, 11]. Патогенетические аспекты развития данных осложнений до сих пор не изучены до конца. Доказаны повышение образования тромбина, тромботическое повреждение плаценты, неблагоприятные эффекты активации коагуляции на трофобласт во время имплантации, нарушение гемостатического баланса в организме между факторами свертывания, фибринолитической системой и эндотелием с развитием эндотелиоза, развитие оксидантного стресса, гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции, вазоконстрикции и т.д. [5, 6]. Мы связываем редкое выявление отдельных осложнений гестации в наших исследованиях с тем, что врачи первичного звена не направляют на консультацию к гематологам женщин с указанием на все перечисленные выше осложнения гестации, связанные с тромбофилиями. Интересно отметить, что до открытия гематологического консультативного центра при СамГМУ при недооценке высокого риска ВТЭО, отсутствии консультации гематологов НМГ не были назначены с профилактической целью согласно протоколу [15], что привело к развитию послеродового метротромбофлебита в 6 наблюдениях.
На протяжении многих лет исследователи разрабатывали методы профилактики и терапии осложнений гестации с помощью назначения антикоагулянтной терапии (антиагреганты, ацетилсалициловая кислота, гепаринотерапия, назначение низкомолекулярных гепаринов и т.д.). В систематическом обзоре безопасности применения [7, 9, 17] НМГ во время беременности частота успеха вынашивания беременности в группе риска достигает 85%. НМГ не обладают тератогенным действием, свойствами трансплацентарного перехода, не вызывают акушерских кровотечений, поэтому их можно назначать с ранних сроков беременности. Таким образом, НМГ являются антикоагулянтами выбора при беременности.
Согласно данным литературы [17–22], надропарин кальция имеет длительную историю применения в акушерстве, обеспечивает быстрый и предсказуемый эффект. Он обладает высокой биодоступностью, что позволяет применять меньшую суточную дозировку в сравнении с другими НМГ. Надропарин кальция отличается высокой антикоагуляционной активностью без увеличения риска кровотечения благодаря низкой молекулярной массе (4300 дальтон) и оптимальному соотношению активности в отношении фактора Хa и фактора IIа. Кроме того, надропарин не противопоказан при грудном вскармливании. Все вышеизложенное дало нам основание для назначения надропарина кальция 67 пациенткам из 84 обследованных, планирующих беременность, в дозе 0,3 мл подкожно 1 раз в сутки. При проведении консилиума гематологов, ревматологов, сосудистых хирургов, акушеров-гинекологов и репродуктологов 7 пациенткам при подготовке к программе ЭКО и 21 пациентке в качестве прегравидарной подготовки был назначен надропарин кальция при планировании беременности с получением информированного согласия пациенток в связи с очень высоким риском рецидивов, неудачами процедуры ЭКО в анамнезе и привычным невынашиванием. 39 пациенткам при наличии наследственной тромбофилии высокого риска, многократных ВТЭО в анамнезе и клинических проявлениях АФС до беременности, высоком и очень высоком риске ВТЭО с учетом других факторов (более 3–7 баллов по шкале) НМГ по протоколу [14–16] назначался при подтверждении факта наступления беременности, на протяжении всей беременности и в течение 6 недель после родов. В двух наблюдениях доза надропарина кальция была увеличена до 86 МЕ/кг через 12 ч подкожно в связи с развитием тромбоза подкожных вен голеней в послеродовом периоде. Эффективность терапии надропарином кальция подтверждается проведенными нами исследованиями системы гемостаза до и после назначения препарата (табл. 2). По нашим данным, наибольшей специфичностью обладают такие показатели, как фактор Виллебранда, D-димер и фактор VIII. Считаем целесообразным при профилактическом назначении надропарина кальция ориентироваться на динамику данных показателей, так как они наиболее информативны. Вопрос о перерыве в лечении и его длительности решался индивидуально при повторных консультациях гематолога с учетом ежемесячного лабораторного исследования системы гемостаза, отсутствии клинических проявлений ВТЭО и осложнений гестации.
Подводя итоги проведенному исследованию, констатируем, что своевременная диагностика тромбофилии, проведение профилактики развития гестационных осложнений и тромбозов надропарином кальция до и во время беременности под контролем гематологов, способствовали зачатию и физиологическому течению беременности с благополучным родоразрешением в 52 наблюдениях; 15 пациенток находятся в III триместре беременности, которая протекает без патологии.
Немаловажную роль в снижении осложнений гестации и повышении репродуктивного потенциала в регионе, с нашей точки зрения, играет холистическая модель междисциплинарного взаимодействия. Пациентки с тромбофилией требуют совместного ведения с гематологами, терапевтами, ревматологами, репродуктологами и сосудистыми хирургами как на этапе обследования и уточнений диагноза при планировании беременности, так и во время беременности и в послеродовом периоде. В случае возникновения тромбоза мозговых сосудов (инсульта), печеночной недостаточности (синдром Бадда–Киари), тромбоза мезентериальных сосудов, нефротического синдрома, тромбоза на глазном дне и т.д. требуется консультация соответствующих специалистов (гепатологов, ревматологов, невропатологов, нефрологов, хирургов, окулистов и т.д.).
Заключение
Таким образом, наши исследования подтверждают существенную роль генетически детерминированных и приобретенных тромбофилий в развитии целого ряда гестационных осложнений. У женщин высокого риска ВТЭО необходимо выявлять причину их развития в прегравидарном периоде, направляя в специализированные центры и клиники с последующим выполнением рекомендаций гематологов с проведением обязательной профилактики препаратами НМГ как до зачатия в отдельных случаях очень высокого риска, так и в течение всей беременности и послеродового периода с коррекцией дозы и выбора препарата антикоагуляционной терапии. Наши данные подтверждают приоритетность и эффективность применения НМГ с профилактической целью без развития побочных эффектов у женщин высокого риска развития тромбофилических и связанных с ними гестационных осложнений.
